Сочетание рецидивирующего среднего отита и аденотомии в раннем детском возрасте как диагностический маркер мукополисахаридоза II типа (синдрома Хантера)

Читать метаданные

Мукополисахаридозы — группа редких лизосомных болезней накопления, вызванных дефицитом лизосомального фермента и накоплением мукополисахаридов в различных органах и тканях. У детей с мукополисахаридозом II типа (синдромом Хантера) развивается мультисистемная дисфункция, включающая тяжелую обструкцию дыхательных путей. При этом 34% пациентов уже в раннем возрасте (2—3 года) переносят оперативные манипуляции, связанные с лор-органам (тонзиллэктомию, аденотомию). В статье приведено описание клинического случая диагностики мукополисахаридоза II типа детским оториноларингологом. Детально обсуждаются основные проявления заболевания, в том числе наличие показаний к аденотомии в возрасте до 2 лет, эпизоды отитов, послужившие диагностическими маркерами для подозрения на орфанное заболевание мукополисахаридоз II типа. Обоснована ведущая роль детского оториноларинголога в ранней диагностике редкого заболевания мукополисахаридоза II типа.

Ключевые слова:

мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера)

оториноларинголог

заболевания уха

горла

носа

ранний возраст

аденотомия

Авторы:

Кузнецова Н.Е.

ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России;
ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница №2»

Кузнецова Т.Б.

ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России

Дата поступления:

09.12.2021

Дата принятия в печать:

11.02.2022

Список литературы:

Muenzer J. Overview of the mucopolysaccharidoses. Rheumatology. 2011;50(Suppl 5):4-12. https://doi.org/10.1093/rheumatology/ker394
Baehner F, Schmiedeskamp C, Krummenauer F, Miebach E, Bajbouj M, Whybra C, Kohlschütter A, Kampmann C, Beck M. Cumulative incidence rates of the mucopolysaccharidoses in Germany. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2005;28(6):1011-1017. https://doi.org/10.1007/s10545-005-0112-z
Patel P, Suzuki Y, Maeda M, Yasuda E, Shimada T, Orii KE, Orii T, Tomatsu S. Growth charts for patients with Hunter syndrome. Molecular Genetics and Metabolism Reports. 2014;1:5-18. https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2013.10.001
Wraith JE, Scarpa M, Beck M, Bodamer OA, de Meirleir L, Guffon N, Meldgaard Lund A, Malm G, van der Ploeg AT, Zeman J. Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): A clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy. European Journal of Pediatrics. 2008;167(3):267-277. https://doi.org/10.1007/s00431-007-0635-4
Mendelsohn NJ, Harmatz P, Bodamer O, Burton BK, Giugliani R, Jones SA, Lampe C, Malm G, Steiner RD, Parini R; Hunter Outcome Survey Investigators. Importance of surgical history in diagnosing mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): data from the Hunter Outcome Survey. Genetics in Medicine. 2010;12(12):816-822. https://doi.org/10.1097/gim.0b013e3181f6e74d
Gönüldaş B, Yılmaz T, Sivri HS, Güçer KŞ, Kılınç K, Genç GA, Kılıç M, Coşkun T. Mucopolysaccharidosis: Otolaryngologic findings, obstructive sleep apnea and accumulation of glucosaminoglycans in lymphatic tissue of the upper airway. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. 2014;78(6):944-949. https://doi.org/10.1016/j.ijporl.2014.03.021
Wraith JE, Scarpa M, Beck M, Bodamer OA, de Meirleir L, Guffon N, Meldgaard Lund A, Malm G, van der Ploeg AT, Zeman J. Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): A clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy. European Journal of Pediatrics. 2008;167(3):267-277. https://doi.org/10.1007/s00431-007-0635-4
Grupo de Trabajo de Enfermedades poco frecuentes [Guideline for diagnosis, follow-up and treatment of mucopolysaccharidoses type II or Hunter disease]. Archivos Argentinos de Pediatria. 2011;109(2):175-181. (In Spanish).
Morimoto N, Kitamura M, Kosuga M, Okuyama T. CT and endoscopic evaluation of larynx and trachea in mucopolysaccharidoses. Molecular Genetics and Metabolism. 2014;112(2):154-159. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2014.03.013
Scarpa M, Almássy Z, Beck M, Bodamer O, Bruce IA, de Meirleir L, Guffon N, Guillén-Navarro E, Hensman P, Jones S, Kamin W, Kampmann C, Lampe C, Lavery CA, Teles EL, Link B, Lund AM, Malm G, Pitz S, Rothera M, Stewart C, Tylki-Szymańska A, van der Ploeg A, Walker R, Zeman J, Wraith JE; Hunter Syndrome Europena Expert Council. Mucopolysaccharidosis type II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2011;6:72. https://doi.org/10.1186/1750-1172-6-72
Valayannopoulos V, Wijburg FA. Therapy for the mucopolysaccharidoses. Rheumatology. 2011;50(Suppl 5):49-59. https://doi.org/10.1093/rheumatology/ker396
Torres DA, Barth AL, Valente MPM, Mello PP, Horovitz DDG. Otolaryngologists and the Early Diagnosis of Mucopolysaccharidoses: A Cross-Sectional Study. Diagnostics. 2019;9(4):187. https://doi.org/10.3390/diagnostics9040187
Lin HY, Chuang CK, Lee KS, Lin SP. Awareness of Mucopolysaccharidosis in an Otorhinolaryngologic Clinic. Pediatrics and Neonatology. 2017;58(2):198-199. https://doi.org/10.1016/j.pedneo.2016.12.004

Закрыть метаданные

Введение

Мукополисахаридозы (МПС) — группа редких лизосомных болезней накопления, вызванных дефицитом или отсутствием лизосомального фермента, ведущим к неполному разрушению и накоплению мукополисахаридов (гликозаминогликанов — ГАГ) в различных органах и тканях [1]. Распространенность МПС в Европе составляет 1,3 случая на 100 тыс. живорождений мужского пола [2]. У детей с МПС II типа (синдромом Хантера) развивается мультисистемная дисфункция с разнообразными клиническими проявлениями, включая тяжелую обструкцию дыхательных путей, деформацию скелета, кардиомиопатию, неврологические отклонения [3, 4]. Большинство (83,7%) пациентов с диагнозом МПС подвергаются хирургическому вмешательству уже в возрасте в среднем 2,6 года, при этом у 34% пациентов это оперативные манипуляции, связанные с патологией уха, горла и носа, с преобладанием тонзиллэктомии и аденотомии для коррекции дисфункции евстахиевой трубы и уменьшения обструкции дыхательных путей [5, 6]. Рецидивирующий экссудативный средний отит с выраженными изменениями в барабанной перепонке обнаруживается у 85% пациентов с МПС, в том числе у 89% пациентов с МПС II типа [6]. Частые инфекции уха, постоянная ринорея являются показаниями к установке вентиляционных трубок [7, 8]. Особое внимание обращает на себя сочетание показаний к аденотомии и тимпаностомии почти у 50% пациентов с МПС [6]. Патологические изменения в верхних дыхательных путях во многом вызваны накоплением неразрушенных ГАГ. Обнаружено статистически значимое превышение концентрации ГАГ в тканях аденоидов и экссудате среднего уха у пациентов с МПС по сравнению с лицами без данного заболевания. Кумуляция ГАГ вызывает необратимые патологические процессы, в том числе деформацию трахеи [9]. Все перечисленные изменения в дополнение к специфическому фенотипу в виде короткой, неподвижной шеи и гипоплазированной челюсти, что наблюдается у пациентов с синдромом Хантера, делают общую анестезию процедурой высокого риска [10].

До установления диагноза пациенты с МПС обычно многократно посещают медицинские учреждения для консультации у разных специалистов, в том числе у оториноларингологов. К сожалению, задержка в диагностике может иметь крайне негативное влияние на исход лечения, так как, несмотря на имеющиеся современные возможности лечения, ферментозаместительная терапия наиболее эффективна при условии как можно более раннего начала [11].

Высокая частота симптомов со стороны уха, горла и носа у пациентов с МПС II типа, большое количество консультаций у оториноларинголога до установления диагноза указывают на актуальность повышения осведомленности врачей-оториноларингологов о диагностических признаках МПС [12, 13].

Цель работы — описать клинический случай ранней диагностики синдрома Хантера врачом-оториноларингологом.

Клинический случай

В ноябре 2018 г. мальчик в возрасте 1 года 7 мес поступил в экстренном порядке в детское оториноларингологическое отделение ГБУЗ ТО «ОКБ №2».

Жалобы мамы при поступлении на выраженное беспокойство, подъем температуры до 38°C, насморк, боль в ушах.

Anamnesis morbi. Заболел остро. В течение 3 дней на фоне острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) появились резкое беспокойство, боль в ушах. Обратились в приемное отделение ГБУЗ ТО «ОКБ №2», где выполнен осмотр носоглотки с помощью видеофиброриноскопа.

Status localis. Носовое дыхание резко затруднено, выражен отек слизистой оболочки носовых раковин; орофарингоскопия — слизистая оболочка глотки гиперемирована, гипертрофия глоточной и небных миндалин II—III степени; при отоскопии выражена инфильтрация барабанных перепонок с двух сторон. В приемном отделении при поступлении установлен диагноз: «Острый двусторонний неперфоративный средний отит. ОРВИ. Гипертрофия глоточных, небных миндалин II—III степени». Выполнен парацентез с двух сторон, получено обильное слизисто-гнойное отделяемое, ребенок госпитализирован для стационарного лечения.

Anamnesis vitae. Ребенок от 2-й беременности, протекавшей на фоне артериальной гипертонии, гестоза, сахарного диабета. Роды вторые, в сроке 39 нед, самостоятельные (с помощью стимуляции), масса тела ребенка при рождении 3870 г. Оценка по шкале Апгар 8 баллов. На 3-и сутки мама с новорожденным выписана из роддома. Раннее моторное развитие ребенка с задержкой: голову удерживает с 6 мес, сидит с 8 мес, ползает с 9 мес, ходит с 1 года 2 мес. В первые 2 года жизни — частые ОРВИ, длительный насморк, два эпизода отита, затрудненное носовое дыхание, храп во сне. Психоречевое развитие с грубой задержкой.

Совместный осмотр с заведующей отделением через 30 мин после поступления в детское оториноларингологическое отделение: внешний вид — голубоглазый, светловолосый, курносый, с утолщенной кожей ноздрей и губ, короткой шеей, уплощенной переносицей. Ребенок похож на маму, мама ребенка тоже светловолосая, с голубыми глазами, гиперстенического типа телосложения. На осмотр ребенок реагировал выраженным беспокойством. Со слов мамы, это стандартное поведение ребенка, даже в здоровом состоянии.

Подозрение на синдром Хантера возникло после упоминания мамой о предстоящей через 2 нед плановой аденотомии с учетом раннего возраста (1 год 7 мес) и фенотипа ребенка. Пациенту проведена энзимодиагностика методом «сухой капли крови» на определение уровня фермента идуронат-2-сульфатазы. Полученный результат, говорящий о низкой активности фермента идуронат-2-сульфатазы (0,1 мкмоль/ч), и результаты последующего определения концентрации ГАГ (повышение уровня ГАГ до 104 мг/ммоль креатина) и молекулярно-генетической диагностики (выявлена делеция g148577979_148577980dup в гемизиготном состоянии в гене IDS) позволили подтвердить предполагаемый диагноз МПС II типа.

Через 2 нед, в декабре 2018 г., ребенок был госпитализирован для выполнения плановой аденотомии. Status localis. Наружный нос: утолщение кожи ноздрей, слизистая оболочка розовая, чистая. Носовая перегородка в срединном положении, носовые ходы свободные, отделяемого нет. Носовое дыхание затруднено за счет гипертрофии аденоидных вегетаций и небных миндалин III степени. Гортань — голос чистый, без особенностей. Аденотомия с использованием видеоэндоскопической технологии выполнена на фоне эндотрахеального анестизиологического пособия без интраоперационных и послеоперационных осложнений, с трудностями интубации. Послеоперационный период без особенностей. Выписан на 4-й день с признаками слабого отека слизистой оболочки носа (без отделяемого).

Для назначения патогенетической заместительной ферментной терапии все пациенты с диагнозом МПС II типа проходят комплексное обследование. С этой целью пациент был госпитализирован в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России (Москва). Дополнительные исследования (магнитно-резонансная томография) у данного пациента позволили установить картину минимального сужения позвоночного канала на уровнях C_II—C_IV без признаков миелопатии. Костно-деструктивные изменения шейного отдела позвоночника не выявлены.

Сон дифференцирован на стадии. Физиологические паттерны сна представлены удовлетворительно. На электроэнцефалограмме сна зарегистрированы периодические медленноволновые акцентуации в виде изолированных, реже сгруппированных дельта-волн в правой центрально-теменно-височной области. За время исследования эпилептиформная активность, эпилептические приступы и их электроэнцефалографические паттерны не зарегистрированы.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: выявлены признаки гепатоспленомегалии, диффузные паренхиматозные изменения печени. Эхокардиография: обнаружено уплотнение и утолщение створок аортального клапана, митрального клапана с минимальной регургитацией. Ультразвуковое исследование почек и мочевого пузыря: признаки нефромегалии.

Пациент выписан из ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России со следующим диагнозом: «Нейродегенеративное заболевание. Задержка психоречевого развития. Мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера). Кардиопатия вторичная, уплотнение створок митрального и аортального клапанов».

Таким образом, диагноз МПС II типа установлен пациенту в возрасте 2 лет на основании первичной энзимодиагностики и подтверждения сниженной активности фермента идуронат-2-сульфатазы, последующего секвенирования и установления мутации, характерной для данного заболевания. Дополнительные изменения со стороны паренхиматозных органов (гепатоспленомегалия), кардиологические нарушения и задержка психомоторного развития также являются проявлениями МПС II типа.

Ребенку назначена патогенетическая терапия ферментозаместительным препаратом идурсульфаза, являющимся рекомбинантным ферментом, позволяющим метаболизировать недоразрушенные ГАГ. Введение еженедельное, в виде внутривенных инфузий, из расчета 0,5 мг на 1 кг массы тела ребенка.

Через 2 года, в июле 2020 г., ребенок вновь был госпитализирован в оториноларингологическое отделение по направлению сурдолога с жалобами на снижение слуха и отсутствие выраженного эффекта от консервативного лечения, ребенку рекомендовано проведение тимпаностомии.

При осмотре носовые ходы свободные, носовое дыхание не затруднено. Ротоглотка, гортань — без выраженных изменений. Уши: форма и размеры ушных раковин, околоушных и сосцевидных областей с обеих сторон не изменены. Наружные слуховые проходы слева и справа — не изменены, отделяемого нет. Барабанная перепонка: справа — серо-мутная, втянутая, контуры слаборазличимые; слева — серо-мутная, втянутая, контуры слаборазличимые. Шепотная речь — ребенок не контактен. Тимпанограмма типа В/В. Из анамнеза известно, что скрининг по слуху (первый и второй этапы) ребенку был проведен в роддоме (+) и амбулаторных условиях (+).

По сравнению с предыдущим визитом спустя 2 года на фоне ферментозаместительной терапии наблюдается стабильное сохранение носового дыхания, отсутствие признаков разрастания аденоидных вегетаций. Однако определяется выраженное снижение слуха.

Пациенту проведено билатеральное эндоскопическое шунтирование барабанной перепонки металлическими шунтами KURZ, получено мукозное отделяемое. Ребенок выписан на 3-й день. Состояние при выписке удовлетворительное.

Ребенок состоит на диспансерном учете у невролога, психиатра по поводу задержки речевого развития, у сурдолога с диагнозом глухоты IV степени.

Обсуждение

В данном клиническом случае показания к аденотомии у ребенка в возрасте менее 2 лет, рецидивирующие отиты, внешний вид ребенка с характерными для данного заболевания грубыми чертами лица, выступающими надбровными дугами, широким носом с утолщенной кожей ноздрей, открытым ртом с большими губами, а также особенности поведения, проявляющиеся беспокойством, позволили заподозрить, а в последствии и подтвердить диагноз синдрома Хантера.

Заключение

Врачу-оториноларингологу, ведущему прием детей, следует обратить особое внимание на пациентов с показаниями к аденотомии в раннем возрасте, особенно в сочетании с необходимостью парацентеза. Зачастую именно хирургические вмешательства одновременно с ранним возрастом ребенка и специфическим фенотипом являются поводом для проявления настороженности в отношении редкого заболевания мукополисахаридоза II типа. Ранняя диагностика мукополисахаридоза II типа (синдрома Хантера) во многом зависит от осведомленности врачей-оториноларингологов об орфанных заболеваниях.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.