Введение
Новообразования верхних дыхательных путей и уха соствляют 7—9% в структуре онкологической заболеваемости [1]. Опухоль-индуцированная остеомаляция, также известная как онкогенная гипофосфатемическая остеомаляция, является редким приобретенным заболеванием, проявляющимся болью в костях, деформациями скелета, множественными переломами и мышечной слабостью. Данное состояние обычно возникает вследствие доброкачественной опухоли, имеющей мезенхимальное происхождение и секретирующей фактор роста фибробластов 23 (ФРФ23). Основные эффекты ФРФ23 направлены на выведение фосфора из организма путем воздействия на натрий-фосфатный котранспортер в почечных канальцах. Избыточные концентрации ФРФ23 приводят к утечке фосфатов из почек, гипофосфатемии, снижению минерализации костей [2]. Впервые заболевание описано в конце XX в. Активная диагностика началась в 2008 г., что связано с прогрессом инструментальных методов исследования. В мире известно около 1725 клинических случаев [3, 4]. Распространенность и эпидемиология изучены недостаточно.
Данные опухоли характеризуются медленным ростом и могут располагаться практически в любом месте тела от черепа до стоп, в мягких тканях или костях. Из-за малого размера, разнообразной локализации и редкого выявления опухоли заболевание длительно остается нераспознанным, что приводит к инвалидизации пациента [4, 5]. Хирургическое лечение является «золотым стандартом» и в случае выполнения радикальной резекции приводит к излечению. Тем не менее определение локализации этих образований, часто крошечных, является сложной задачей, поскольку лучевые отличительные признаки не описаны и опухоли не всегда удается выявить при выполнении магнитно-резонансной томографии (МРТ) и мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ). Для диагностики ФРФ23-опухоли требуется поэтапный подход [4—8].
В 2022 г. опубликованы международные рекомендации по диагностике и лечению опухоль-индуцированной остеомаляции. На начало 2023 г. данные российских наблюдений составляют 40 случаев ФРФ23-образований [5]. После сбора анамнеза и физикального обследования приступают к лабораторному подтверждению. Согласно данным литературы, главным лабораторным признаком является снижение уровня фосфора в крови, а также наблюдаются низкий индекс тубулярной реабсорбции фосфатов, высокий уровень щелочной фосфатазы и сниженная или нормальная концентрация 25-гидроксивитамина D. После лабораторного подтверждения фосфопенической остеомаляции рекомендуется исключить генетические причины заболевания. Далее приступают к визуализации, которая строится поэтапно: вначале проводится функциональная визуализация, затем анатомическая [6]. В 2018 г. в России начали использовать методы функциональной визуализации, основанные на сродстве диагностических радиофармпрепаратов (РФП) к опухолевым рецепторам (рецепторам к соматостатину типа 2А — SSTR2A). Применяется сцинтиграфия с РФП (99mTc-тектротид, 111In-октреотид) либо позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ, ПЭТ/КТ) с РФП (соли галлия Ga DOTA-TATE) [4]. После того как при функциональной визуализации локализовано место новообразования, приступают к топическому поиску (с контрастированием МСКТ и/или МРТ). Необходимо отметить, что 21% опухолей на своей поверхности не имеют рецепторов SSTR2A, следовательно, их обнаружение часто затруднено. В мире описано применение селективного забора крови из вен с определением ФРФ23 в сомнительных (с точки зрения локализации опухоли) случаях [9, 10].
Как только новообразование обнаружено, наиболее подходящим методом лечения будет тотальное удаление новообразования с капсулой, а при прорастании в окружающие ткани — в пределах здоровых тканей. Патоморфологическое исследование проводят только после хирургического иссечения для подтверждения мезенхимального происхождения и оценки границ опухоли. Предоперационная биопсия опухоли не рекомендуется, так как при нарушении целостности образования возможно метастазирование [4, 8].
В качестве примера остеомаляции, индуцируемой опухолью, секретирующей ФРФ23, с локализацией в височной кости приводим собственное клиническое наблюдение.
Клиническое наблюдение
Пациентка З., 42 года, направлена врачом-эндокринологом в Клинический центр челюстно-лицевой, пластической хирургии и стоматологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России.
При сборе анамнеза пациентка сообщила, что снижение слуха на левое ухо беспокоит с 2013 г. Обращалась к оториноларингологам, назначена консервативная терапия (название препаратов не помнит, эпикризы не сохранились).
Пациентка находилась в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России с диагнозом «фосфопеническая форма остеомаляции опухолевого генеза, тяжелая форма, с гиперваскулярным очаговым изменением в пирамиде височной кости, подозрительным в отношении источника продукции ФРФ23», с осложнениями основного заболевания в виде множественных низкотравматичных частично консолидированных переломов лопаток, ребер, поперечных отростков поясничных позвонков, подвздошных костей, проксимальных отделов обеих бедренных костей), компрессионных переломов тел TI—TX (II степени), TII—TXII и LI—LV (I степени), проксимальной миопатии, двустороннего коксартроза I—II степени, вторичного гиперпаратиреоза на фоне нарушений обмена фосфора.
Данный диагноз пациентке установлен на основании комплексного обследования. В биохимическом анализе крови до операции уровень фосфора был 0,38 ммоль/л (референсные значения 0,74—1,52 ммоль/л), отмечено снижение индекса тубулярной реабсорбции фосфатов: 58,06% (референсные значения 90—95%), повышение уровня щелочной фосфатазы: 195 Ед/л (референсные значения до 150 Ед/л). С целью подтверждения диагноза выполнен анализ крови на ФРФ23, выявлено значительное повышение уровня ФРФ23 — до 224 пг/мл (референсные значения до 30 пг/мл), что свидетельствует в пользу опухолевого генеза.
Проведена ПЭТ, визуализирован подозрительный участок локализации новообразования, продуцирующего ФРФ23 (рис. 1).
Рис. 1. Результаты позитронно-эмиссионной томографии. Визуализирован подозрительный участок локализации новообразования, продуцирующего ФРФ23.
С целью уточнения локализации новообразования, определения его границ и планирования уровня резекции выполнена МСКТ височных костей. В результате выявлено гомогенное заполнение всех отделов височной кости экссудативным содержимым, отсутствие костно-деструктивных изменений. Однако на основании анамнеза, особенностей основного эндокринологического процесса, данных ПЭТ, а главное, отоскопической картины сделан вывод о наличии мягкотканного образования, заполняющего все отделы височной кости (рис. 2).
Рис. 2. Результаты мультиспиральной компьютерной томографии.
а — аксиальная плоскость, проекция максимальной интенсивности; б — фронтальная плоскость; в — косая сагиттальная плоскость. Тотальное заполнение левой барабанной полости мягкотканным компонентом с пролабированием в наружный слуховой проход, цепь слуховых косточек не нарушена. Тотальное затемнение левого сосцевидного отростка без костно-деструктивных изменений.
При отоскопии слева выявлено следующее: наружный слуховой проход широкий, чистый, барабанная перепонка бордового цвета, без перфорации, пролабирование новообразования в задненижнем квадранте в наружный слуховой проход (рис. 3). При сборе слухового паспорта у пациентки отмечалась кондуктивная тугоухость (рис. 4).
Рис. 3. Результаты эндоскопии левой барабанной перепонки.
Рис. 4. Слуховой паспорт.
Другой оториноларингологической патологии не было.
Эндокринологом поставлена задача тотального удаления новообразования, что имело определенные сложности, связанные с локализацией процесса в левой височной кости и близким расположением жизненно важных структур.
В условиях комбинированного эндотрахеального наркоза заушным подходом с помощью бора открыты все отделы височной кости: клетки сосцевидного отростка заполнены серозным содержимым. Новообразование ярко-розового цвета, дольчатого строения, мягкоэластической консистенции, резко кровоточащее при касании, заполняло вход в антрум, все отделы барабанной полости с распространением в верхушку пирамиды височной кости. Новообразование с капсулой отсепаровано микрораспатором от костных стенок, цепь слуховых косточек полностью окутана новообразованием, молоточек и наковальня удалены, стремя сохранено. Новообразование удалено единым блоком. Канал лицевого нерва на всем протяжении без патологических деструктивных изменений. Обращало на себя внимание то, что в пределах распространения опухоли костные стенки в области крыши барабанной полости и промонториума рыхлые, легко поддавались кюретажу микроложкой.
При патогистологическом исследовании определяется фрагмент опухоли с обилием сосудов с гиалинизированными утолщенными стенками, среди которых определяются плотно располагающиеся опухолевые гемангиоперицитоподобные клетки с овальными, веретеновидными гиперхромными ядрами без митотической активности. В нескольких микрофокусах среди опухолевых клеток отмечается формирование «грязного» базофильного матрикса (рис. 5 на цв. вклейке).
Рис. 5. Гистологическая картина соответствует фосфатурической мезенхимальной опухоли.
Послеоперационный период протекал без особенностей. Вестибулярных, нейропатических изменений не было, болевой синдром отсутствовал. Пациентка выписана на 3-и сутки после операции в удовлетворительном состоянии для амбулаторного долечивания. Однако на 6-е сутки после операции возникли явления нейропатии лицевого нерва слева (на стороне оперированного уха) по периферическому типу и выраженная разлитая боль в левой половине головы. При этом status localis без отрицательной динамики, появились признаки эпителизации послеоперационной полости (рис. 6). Назначена стандартная сосудисто-метаболическая терапия, проведен полный курс. Через месяц от начала лечения появилась выраженная положительная динамика в виде регресса пареза мимической мускулатуры, купирован болевой синдром.
Рис. 6. Результаты эндоскопии послеоперационной полости: полость эпидермизирована, содержит налет от ушных капель.
На наш взгляд, фосфопеническая остеомаляция могла вызвать дегисценции по ходу канала лицевого нерва, что привело к транзиторным неврологическим изменениям в отдаленном периоде.
Учитывая уровень фосфора в крови до операции 0,38 ммоль/л, на 14-е сутки 0,77 ммоль/л (референсные значения 0,646—1,292 ммоль/л), можно заключить, что выявленное новообразование было причиной нарушения фосфорного обмена, и отметить радикальность его удаления.
На контрольной МСКТ головного мозга выявлены послеоперационные рубцовые изменения в области левого сосцевидного отростка (рис. 7).
Рис. 7. Результаты мультиспиральной компьютерной томографии через 3 мес после операции.
а — аксиальная плоскость; б — фронтальная плоскость; в — сагиттальная плоскость.
Заключение
Во избежание поздней диагностики данного заболевания врачи-эндокринологи рекомендуют определять уровень фосфора в крови всем пациентам с остеопорозом, патологическими переломами и миопатией. Безусловно, основными специалистами, которые занимаются лечением пациента с фосфопенической остеомаляцией опухолевого генеза, являются эндокринологи, травматологи, ревматологи и неврологи. Однако опухоль может локализовываться в органах, которые входят в зону интересов врача-оториноларинголога. Голова является второй по частоте локализацией ФРФ23-опухолей после конечностей [5]. Важно знать особенности хирургического лечения данной опухоли. Не рекомендуется проводить биопсию новообразования на дооперационном этапе, так как при нарушении целостности опухоли возможно метастазирование. Необходимо полное удаление новообразования единым блоком с широкими краями. В случае частичного удаления остатки опухоли будут продолжать секретировать ФРФ23, а также возможно метастазирование. Наиболее удобным и показательным критерием эффективности проведенной операции является определение уровня фосфора в крови, который должен восстановиться на 10—15-е сутки после операции в случае радикального удаления опухоли. При невозможности радикального удаления опухоли, секретирующей ФРФ23, пациенту назначается консервативная терапия, направленная на улучшение состояния костной и мышечной массы путем возмещения дефицита фосфора и витамина D. В последние годы все активнее исследуются и совершенствуются малоинвазивные методы лечения, в том числе радиочастотная абляция. Если результаты испытаний подтвердят эффективность данного метода лечения, его можно будет использовать при ведении пациентов с данной патологией [10].
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Хон Е.М., Бакотина А.В., Гронская С.А.
Сбор и обработка материала — Бакотина А.В., Гронская С.А., Белая Ж.Е.
Редактирование — Овчинников А.Ю., Хон Е.М., Мирошниченко Н.А.
Написание текста — Хон Е.М., Бакотина А.В., Гронская С.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.