Введение
Остеоартрит (ОА), также известный как остеоартроз, является одной из важнейших и наиболее распространенных патологий среди хронических ревматических заболеваний [1]. У пожилых людей (в популяции старше 65 лет) ОА развивается с частотой 88—240 случаев на 100 тыс. населения [2, 3]. В период с 2011 по 2016 г. в России отмечен существенный рост общей заболеваемости (болезненности) ОА с 32,2 до 35,7 на 1 тыс. населения [4]. Социальное значение ОА для общества велико, что обусловлено в первую очередь развитием хронической боли у пожилых пациентов [5], медикаментозная терапия которой связана с серьезными проблемами вследствие наличия коморбидной патологии и лекарственных взаимодействий, а также высоким риском нежелательных реакций (НР) [6]. ОА резко снижает качество жизни больных [3]. Пониженная мобильность пациентов в связи с болевым синдромом и нарушением функции суставов может осложнять течение коморбидных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет [6, 7].
В настоящее время ОА рассматривается как заболевание, возникающее вследствие сложного взаимодействия локальных и системных факторов [2]. Развитие ОА ассоциируется с активацией механизмов врожденного иммунитета, включая связанные с повреждением молекулярные структуры и так называемые рецепторы распознавания образов, которые активируются фрагментами деградировавших внеклеточных структур хряща, возникающими при повреждении (низкомолекулярные гиалуронаны, фибронектин, бигликан, аггрекан, кристаллы гидроксиапатитов), что играет роль триггерного фактора, запускающего воспалительную реакцию в суставе [8]. В процессе формирования воспалительной реакции при ОА активируется система провоспалительных цитокинов — интерлейкина 1-β (ИЛ-1β), фактора некроза опухоли α (ФНО-α), которые в свою очередь повышают синтез клетками протеаз, особенно металлопротеаз, снижают синтез протеогликанов, активность тканевого ингибитора металлопротеаз, стимулируют выработку свободных радикалов оксида азота, что приводит к развитию хронического синовита, усилению катаболических процессов в хряще [9, 10], костной ремодуляции [11]. Таким образом, современный термин «остеоартрит» подчеркивает роль иммуновоспалительных механизмов при этом заболевании [12].
Сложность и многогранность патогенеза ОА приводит к значительной гетерогенности этого заболевания по локализации и клиническим проявлениям [13]. Вариабельность клинической картины, отражающая индивидуальные особенности механизмов развития болезни, требует различных подходов, включая как медикаментозные, так и немедикаментозные методы [14]. Например, при лечении скелетно-мышечной боли при «механическом» ее фенотипе, характерном для ОА, кроме использования анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), показана активная коррекция биомеханических нарушений с помощью ортезирования и других методов реабилитации [15].
Комплексное воздействие на патогенез ОА лекарственными препаратами и физическими факторами при правильном подходе обеспечивает дополнительный клинический эффект [14]. Наиболее обосновано с позиций доказательной медицины применение физических упражнений, что отражено в российских и зарубежных клинических рекомендациях по ведению больных ОА [1, 16—20], хотя наибольшая эффективность показана для групповых занятий, доступность которых в настоящее время ограничена в связи с пандемией COVID-19. С практической точки зрения, другим оптимальным методом немедикаментозной терапии ОА является аппаратная физиотерапия, поскольку она доступна в индивидуальном режиме, достаточно проста и имеет меньшую стоимость по сравнению с другими методами физического лечения, например бальнеотерапией [14].
В этой связи обоснованным представляется использование переменных импульсных магнитных полей (ИМП), поскольку чувствительность к ним биологических тканей наиболее высока [21]. Аппараты для лечения ИМП широко применяются в России, включая портативный аппарат «АЛМАГ+». Лечебное воздействие ИМП связано с такими их биофизическими эффектами, как изменение проницаемости клеточных мембран, изменение динамики ионов Са2+, метаболизма клеток, регуляция свободнорадикальных реакций, магнитодинамический эффект [14, 20].
Во многих клинических испытаниях при разных видах костно-мышечной патологии, в том числе при ОА, был продемонстрирован достаточно отчетливый клинический эффект переменных ИМП [22—24]. Тем не менее, как и для других методов физиотерапии, доказательная база, основанная на рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), нуждается в расширении, в связи с чем в большинстве клинических рекомендаций [16—20] ИМП и аппаратная физиотерапия не включены в перечень безусловно рекомендуемых при ОА методик.
В этой публикации представлены предварительные данные проходящего в настоящее время длительного исследования аппарата магнитотерапевтического «АЛМАГ+» при ОА коленных суставов (ОАКС).
Цель исследования — изучение эффективности и безопасности применения ИМП (аппарат «АЛМАГ+») в лечении ОАКС и определение целесообразности их применения в клинической практике.
Материал и методы
Двойное слепое плацебо-контролируемое испытание «Оценка эффективности и безопасности аппарата магнитотерапевтического «АЛМАГ+» при лечении остеоартрита коленных суставов» является продолжающимся на данный момент исследованием.
Набор пациентов в исследование был начат в 2019 г., последние визиты пациентов в рамках исследования запланированы на II квартал 2021 г. Настоящая публикация основана на данных, полученных к ноябрю 2020 г.
Исследование проводится в соответствии с требованиями ГОСТ Р ИСО 14155-2-2014 и иных международных и российских регламентирующих документов, действующих в сфере здравоохранения. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского».
Критерии включения в исследование: возраст от 18 до 75 лет включительно; диагноз первичного и вторичного ОАКС в соответствии с общепринятыми критериями [25] I—III стадии (по Kellgren и Lawrence [26]) с проявлениями синовита или без них; включение больных вторичным ОАКС на фоне иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ИВРЗ) допускалось при условии достижения состояния ремиссии или низкой активности заболевания на фоне стабильной медикаментозной терапии основного заболевания; подписание информированного согласия на участие в исследование.
Критериями невключения и исключения являлись: некомпенсированная артериальная гипертензия 3-й степени, кризовое течение артериальной гипертензии любой степени; артериальная гипотония (САД <100 мм рт.ст., ДАД <65 мм рт.ст.); нарушения сердечного ритма по типу фибрилляции предсердий, трепетания предсердий, пароксизмальной наджелудочковой и желудочковой тахикардии, желудочковой экстрасистолии 4—5 градаций по Лауну-Вольфу-Райяну; нарушения внутрисердечной проводимости по типу синдрома слабости синусового узла и A-V блокады 3-й степени; аневризма аорты; хроническая сердечная недостаточность III—IV ФК по NYHA; стенокардия напряжения III—IV ФК; острая и подострая стадии инфаркта миокарда; любые заболевания и патологические состояния, сопровождающиеся нарушением гемостаза по типу гипокоагуляции; прием антикоагулянтов (кроме гепарина и его производных в среднетерапевтических дозах); ревматоидный артрит 3-й степени активности и прочие системные ревматические заболевания высокой степени активности; острая подагрическая атака; гнойно-воспалительные процессы любой локализации; гипертермия свыше 37,2 °C любой этиологии; возраст моложе 18 лет и старше 74 лет; беременность; наличие имплантированного электрокардиостимулятора, а также любых имплантатов и несъемных металлоконструкций, выполненных из металлов с высокой магнитной проницаемостью; остеоартрит IV рентгенологической стадии по Kellgren и Lawrence; внутрисуставное введение глюкокортикостероидов, протезов синовиальной жидкости и PRP не более чем за 3 мес до момента включения в исследование, а также в течение всего времени участия в исследовании; проведение физиотерапевтических процедур на область коленных суставов (электротерапия, ударно-волновая терапия, теплолечение, водолечение, пелоидотерапия) не более чем за 3 мес до момента включения в исследование, а также в течение всего времени участия в исследовании.
В рамках исследования допускалась следующая сопутствующая терапия:
— прием препаратов системного действия для лечения основного заболевания (НПВП, глюкокортикостероиды, анальгетики разных групп, препараты группы DMARDs (болезнь-модифицирующие противоревматические препараты), препараты группы SYSADOA (симптоматические медленнодействующие лекарственные средства против ОА), генно-инженерные биологические препараты из группы моноклональных антител и др., таргетные синтетические препараты из группы ингибиторов янус-киназ и др., ингибиторы ксантиноксидазы, урикозуретики, антибактериальные препараты);
— местные формы (мази, гели) НПВП;
— активная и пассивная кинезитерапия (лечебная гимнастика, механотерапия, тракционная терапия, мануальная терапия, массаж, тейпирование);
— прием препаратов для лечения сопутствующих заболеваний;
— использование ортезов и вспомогательных средств опоры и передвижения, уменьшающих нагрузку на сустав.
Согласно утвержденному протоколу было запланировано включить суммарно 70 пациентов. Все субъекты настоящего исследования рандомизированно были разделены на две группы с равным количеством участников: 1-я группа (основная), в которой предполагалось воздействие ИМП от функционирующего аппарата «АЛМАГ+»; 2-я группа (контрольная), в которой предполагалось воздействие ИМП-плацебо от аппарата, внешне идентичного аппарату «АЛМАГ+», но не генерирующего магнитного поля во включенном состоянии. Рандомизация проводилась централизованно спонсором, врачи-исследователи и пациенты не имели информации о том, активный аппарат или плацебо применялся в каждом конкретном случае. Маскирование плацебо-аппаратов обеспечивалось недоступностью информации о технических параметрах аппарата и их принадлежности к плацебо-группе или к основной группе для исследователей и субъектов исследования при визуальной идентичности аппаратов.
Аппарат «АЛМАГ+» относится к изделиям медицинской техники и включен в номенклатуру разрешенных для применения в медицинской практике физиотерапевтических аппаратов (регистрационное удостоверение №РЗН 2017/6194 от 08.09.17). Номер версии программного обеспечения ГИКС.21-0101. Регистрационный номер декларации о соответствии: ЕАЭС №RU Д-RU.МО10.В.01328. Производитель аппарата — АО «Елатомский приборный завод». Аппарат предназначен для физиотерапевтического лечения и проведения восстановительно-реабилитационных мероприятий низкочастотным низкоинтенсивным бегущим и неподвижным импульсным магнитным полем в условиях лечебных, лечебно-профилактических учреждений, а также в домашних условиях по рекомендации врача.
Аппарат соответствует требованиям ГОСТ Р 50444, настоящих технических условий и комплекту конструкторской документации ГИКС.941519.114. Он состоит из блока управления (генератора импульсов тока) и излучателя, представляющего собой четыре связанных между собой катушки-индуктора, используемых для воздействия на отдельные части тела. Аппарат обеспечивает возможность формирования импульсных магнитных полей в трех режимах воздействия.
В настоящем исследовании проводилось применение аппарата «АЛМАГ+» для проведения трех курсов лечения пациентов с ОАКС с интервалом в 3 мес в амбулаторных условиях. Каждый курс лечения составлял 20 календарных дней. Процедуры проводились в соответствии с методиками воздействия, требованиями безопасности и электромагнитной совместимости, указанными в руководстве по эксплуатации аппарата. Поскольку аппарат «АЛМАГ+» не относится к классу высокотехнологичных медицинских изделий и проведение процедур с его использованием не требует специальных навыков и подготовки, аппарат выдавался на руки пациенту после обучения его применению медицинским персоналом, принимающим участие в исследовании.
В ходе настоящего исследования пациентам проводилось 3 курса воздействия ИМП от аппарата «АЛМАГ+» или ИМП-плацебо от соответствующего аппарата:
— 18 процедур со 2-й по 4-ю неделю исследования;
— 18 процедур с 18-й по 20-ю неделю исследования;
— 18 процедур с 34-й по 36-ю неделю исследования.
Процедуры в течение курса осуществлялись 1 раз в день, с перерывом в 1 день после 6-й и 12-й процедур в соответствии с инструкцией по применению. Схема проведения процедур представлена в табл. 1.
Таблица 1. Схема проведения физиотерапевтических процедур в рамках исследования
| Порядковый номер процедуры The number of procedure | Режим воздействия Exposure mode | Время воздействия, мин Duration of exposure, min |
| 1 | 3 | 10 |
| 2 | 3 | 10 |
| 3 | 3 | 7 |
| 4 | 3 | 7 |
| 5 | 3 | 10 |
| 6 | 3 | 10 |
| Перерыв/Break | ||
| 7 | 1 | 12 |
| 8 | 1 | 12 |
| 9 | 1 | 12 |
| 10 | 1 | 15 |
| 11 | 1 | 15 |
| 12 | 1 | 15 |
| Перерыв/Break | ||
| 13 | 1 | 15 |
| 14 | 1 | 15 |
| 15 | 1 | 15 |
| 16 | 1 | 20 |
| 17 | 1 | 20 |
| 18 | 1 | 20 |
К ноябрю 2020 г. в исследование были включены все 70 пациентов (25 мужчин, 45 женщин). Распределение по диагнозам было следующим:
1) первичный ОАКС — 34 (48,6%) пациентов;
2) вторичный ОАКС — 36 (51,4%), в том числе:
— при спондилоартритах (анкилозирующий спондилит, псориатический артрит) — 17 (24,3%);
— ревматоидном артрите — 16 (22,9%);
— других ИВРЗ (системная красная волчанка, системная склеродермия, болезнь Шегрена) — 3 (4,3%).
Пациенты были рандомизированы следующим образом:
— основная группа (активные аппараты) — 34 (48,6%) пациента;
— контрольная группа (плацебо-аппараты) — 36 (51,4%) пациентов.
Сравнительная характеристика больных основной и контрольной групп представлена в табл. 2. Пациенты были сопоставимы по всем основным параметрам.
Таблица 2. Сравнительная характеристика исходных показателей в основной (активное лечение) и контрольной (плацебо-процедуры) группах
| Показатель Parameter | Группа Group | M | SD | 95% ДИ для среднего значения 95% CI for mean | p | |
| нижняя граница bottom border | верхняя граница upper border | |||||
| Возраст, годы Age, years | Контрольная группа/Control group | 54,917 | 12,9711 | 50,528 | 59,305 | |
| Основная группа/Main group | 49,412 | 12,1409 | 45,176 | 53,648 | >0,05 | |
| СОЭ, мм/ч ESR, mm/h | Контрольная группа/Control group | 16,22 | 12,234 | 12,08 | 20,36 | |
| Основная группа/Main group | 13,53 | 9,229 | 10,31 | 16,75 | >0,05 | |
| СРБ, мг/л CRP, mg/l | Контрольная группа/Control group | 7,0455 | 4,68511 | 4,9682 | 9,1227 | |
| Основная группа/Main group | 6,1923 | 4,98814 | 4,1776 | 8,2071 | >0,05 | |
| ВАШ боли при движении, мм VAS pain at movement, mm | Контрольная группа/Control group | 42,83 | 21,419 | 35,59 | 50,08 | |
| Основная группа/Main group | 44,44 | 20,099 | 37,43 | 51,45 | >0,05 | |
| ВАШ боли при в покое, мм VAS pain at rest, mm | Контрольная группа/Control group | 33,11 | 26,850 | 24,03 | 42,20 | |
| Основная группа/Main group | 36,71 | 26,703 | 27,39 | 46,02 | >0,05 | |
| WOMAC, суммарный индекс WOMAC total index | Контрольная группа/Control group | 24,11 | 20,639 | 17,13 | 31,09 | |
| Основная группа/Main group | 19,85 | 13,672 | 15,08 | 24,62 | >0,05 | |
| Индекс Лекена Lequin index | Контрольная группа/Control group | 12,03 | 5,443 | 10,19 | 13,87 | |
| Основная группа/Main group | 10,41 | 3,016 | 9,36 | 11,46 | >0,05 | |
Основная (первичная) конечная точка исследования: достоверное снижение в основной группе по сравнению с контрольной группой выраженности боли в коленных суставах по итоговой оценке, проведенной пациентом по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ) на этапе завершения наблюдения.
Дополнительные (вторичные) конечные точки: достоверное снижение к последнему визиту в рамках исследования суммарного индекса WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index) [27, 28], индекса Лекена [29], объема пассивных движений в коленных суставах, сокращение частоты обострений ОАКС; улучшение качества жизни пациентов, уменьшение признаков прогрессирования патологических структурных изменений хряща и кости коленного сустава в течение года по данным инструментальных методов исследования (рентгенография коленных суставов в 2 проекциях, УЗИ коленных суставов, МРТ коленных суставов), снижение частоты серьезных НР в результате воздействия ИМП от аппарата «Алмаг+».
Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета статистических программ IBM SPSS for Windows 22.0 с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Для показателей с нормальным распределением результаты представлены в виде M±SD (среднее и стандартное отклонение). Для параметров, распределение которых отличалось от нормального, результаты представлены в виде медианы (Me) 25-го и 75-го перцентилей. Достоверность различий оценивали по критериям χ2, Стъюдента, Манна-Уитни, при анализе четырехпольных таблиц применялся точный критерий Фишера. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
На ноябрь 2020 г. 49 (70%) пациентов завершили исследование (получили 3 курса терапии с применением ИМП от аппарата «АЛМАГ+» или ИМП-плацебо от соответствующего аппарата); 9 (13%) пациентов прошли 2 курса терапии; 12 (17%) пациентов — 1 курс терапии. В предварительный анализ включены данные 58 больных, прошедших как минимум 2 курса терапии (28 больных из основной группы и 30 — из контрольной).
Динамика показателей болевого синдрома представлена на рис. 1 и 2. После 1-го курса терапии боль по ВАШ при движении снизилась в основной группе на 3,69±2,17 мм, в контрольной — на 3,38±2,45 мм (p=0,925), после 2-го курса — на 4,35±2,57 и 4,38±2,36 мм соответственно (p=0,992). Боль в покое снизилась в основной группе на 4,0±2,9 мм, в контрольной — на 1,07±2,21 мм (p=0,420), после 2-го курса — на 5,13±3,4 и 1,81±2,19 мм соответственно (p=0,406). Несмотря на отсутствие статистической значимости, тенденция к снижению интенсивности боли в покое очевидна. Выявлена тенденция к более высокой эффективности в отношении боли в покое при первичном ОАКС (снижение после 2 процедур у 84,6% больных) по сравнению с вторичным ОАКС (снижение лишь у 15,4% больных; p=0,053).
Рис. 1. Динамика боли при движении на фоне лечения с применением аппарата «АЛМАГ+» или плацебо-аппарата.
Рис. 2. Динамика боли в покое на фоне лечения с применением аппарата «АЛМАГ+» или плацебо-аппарата.
Динамика общего индекса WOMAC показана на рис. 3. В основной группе этот индекс, используемый для комплексной оценки тяжести состояния больных ОА, значимо снизился после 1-го курса физиотерапии (с 24,0±14,9 до 20,25±14,31 мм; p=0,038), после 2-го курса несколько повысился (до 22,96±14,8 мм; p=0,314 по сравнению с исходным значением). В контрольной группе индекс WOMAC статистически значимо не изменялся: снизился после 1-го курса с 26,3±21,9 до 24,6±20,83 мм (p=0,112), после 2-го курса повысился до 27,04±21,9 мм (p=0,088 по сравнению с исходным значением).
Рис. 3. Динамика индекса WOMAC на фоне лечения с применением аппарата «АЛМАГ+» или плацебо-аппарата.
Динамика индекса Лекена (Lequesne), в большей степени отражающего функциональные изменения при ОА, не была существенной как в основной, так и в контрольной группе.
Нежелательных явлений, в том числе серьезных НР, связанных с применением «АЛМАГ+» или плацебо-аппарата, не зарегистрировано.
Обсуждение
Предварительные результаты РКИ применения ИМП от аппарата «АЛМАГ+» при ОАКС подтверждают их эффективность в комплексе терапии при этом заболевании.
Метод лечения с помощью переменных ИМП продемонстрировал эффективность при ряде заболеваний опорно-двигательного аппарата, в том числе с применением метода рандомизации. У 50 больных с неспецифической болью в нижней части спины [22] применялось ИМП в сравнении с применением плацебо-процедуры; включение ИМП в протокол физиотерапии в основной группе дало достоверный эффект снижения выраженности боли, восстановления функциональной способности, более выраженный, чем в контрольной группе. В другом РКИ, изучавшем применение аппаратной магнитотерапии при ОАКС, участвовали 66 пациентов [23]. Через 1 мес использование ИМП привело к значительному уменьшению боли по ВАШ, а также индекса WOMAC, по сравнению с плацебо; 26% пациентов в группе ИМП прекратили прием НПВП/анальгетиков. Побочных явлений обнаружено не было.
Метаанализ исследований, посвященных изучению эффективности ИМП при ОАКС и ОА кисти [24], продемонстрировал, что этот метод приводит к более значительному уменьшению боли, чем плацебо-процедуры, при ОА обеих локализаций (p=0,03 и p<0,00001 соответственно). Также по сравнению с плацебо-процедурой значительное улучшение функции наблюдалось в группе активного ИМП у пациентов с ОА коленного сустава и кисти (p=0,0006 и p<0,00001 соответственно). Объединенные результаты показали, что между группой ИМП и группой плацебо-процедуры не было значительных различий по безопасности.
Результаты крупного исследования КОСМО [30], оценивающего применение ИМП при ОА, были опубликованы в 2020 г. В исследование был включен 231 больной ОАКС (77,9% — женщины; средний возраст пациентов 61,9±12,2 года, индекс массы тела 30,6±5,8 кг/м2, медиана длительности заболевания 5,0 [2,0; 10,0] года). Больные были методом рандомизации распределены на 2 группы: в 1-й группе пациентам в течение 14 сут проводилась ИМП с помощью прибора «АЛМАГ+», во 2-й группе пациенты получали плацебо-процедуры. В группе активного лечения отмечались статистически значимое уменьшение боли и скованности, улучшение функции: медиана индекса WOMAC боль в 1-й группе снизилась с 231 [180; 290] до 110 [60; 166,3] (p<0,001); во 2-й группе — с 212,4 [145; 260] до 143 [76,5; 200] (p<0,001), выраженность боли в покое (по ВАШ) уменьшилась в 1-й группе с 47 [27,8; 60] до 20 [10; 30] мм (p<0,001); во 2-й группе — с 40 [20; 57,5] до 20 [7,5; 40] мм (p<0,001). На фоне активной терапии также снизилась потребность в приеме НПВП (p=0,006); результат лечения как «хороший» и «отличный» оценили 58,5% пациентов в 1-й группе и 39,8% во 2-й группе (p<0,001). Серьезных НР на фоне истинной и ложной терапии ИМП не наблюдалось.
Предварительные результаты настоящего продолжающегося исследования, которые были доложены на конгрессе Европейской ассоциации ревматологов EULAR в 2020 г. [31], отличаются от ранее опубликованных исследований в первую очередь существенно большей длительностью наблюдения. Настоящее РКИ рассчитано на проведение 3 курсов терапии ИМП от аппарата «АЛМАГ+» в течение 1 года наблюдения, в представленном сообщении использованы данные 58 пациентов, прошедших 2 курса, т.е. с периодом наблюдения более 6 мес. Такой подход может дать ценную информацию в отношении безопасности пролонгированного применения переменных ИМП. Второй особенностью настоящего исследования является включение пациентов с вторичным по отношению к различным ИРВЗ ОА. Эта категория пациентов с вторичным ОАКС относительно мало изучена, хотя составляет значительный контингент среди больных ревматоидным артритом и другими ИРВЗ, что в значительной степени обусловливает сохранение потребности в НПВП или анальгетиках, несмотря на формальное достижение низкой активности или ремиссии. Наше исследование показало определенные перспективы применения «АЛМАГ+» у пациентов с вторичным ОА, хотя влияние на боль в покое было более выраженным у больных первичным ОАКС. Несомненно, следует подчеркнуть, что представленное сообщение является предварительным, а тенденции, которые наметились при настоящем этапном анализе результатов, могут стать вполне определенными после завершения исследования.
Заключение
Применение ИМП от аппарата «АЛМАГ+» в домашних условиях способствовало уменьшению боли в покое и значимому снижению индекса WOMAC у больных первичным и вторичным ОАКС.
Имелась тенденция к более выраженному ответу на лечение у больных первичным ОАКС.
Проведение 2 курсов импульсной магнитотерапии не вызывало нежелательных явлений или обострения иммуновоспалительных заболеваний.
Исследование «Оценка эффективности и безопасности аппарата магнитотерапевтического «АЛМАГ+» при лечении остеоартрита коленных суставов» проводится при спонсорской поддержке АО «Елатомский приборный завод».
Участие авторов: концепция и дизайн — Д.Е. Каратеев; сбор и обработка материала — А.В. Макевнина, А.Р. Тангиева; статистическая обработка данных — Д.Е. Каратеев, Е.Л. Лучихина; написание текста — Д.Е. Каратеев; редактирование — Е.Л. Лучихина.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.