Введение

По данным Росстата, в 2015 г. в России был побит рекорд средней продолжительности жизни, достигнутый в РСФСР, который составил 71,4 года (для мужчин — 65,9 года, для женщин — 76,7 года). В 2018 г., по данным Минздрава России, она составила 72,9 года. По итогам 2019 г. средняя (ожидаемая) продолжительность жизни в России достигла очередного исторического максимума и составила 73,4 года. В 2020—2021 гг. после долгого роста продолжительность жизни сократилась до 70,1 года, и это было связано с эпидемией COVID-19. В 2022 г., согласно предварительным данным Росстата, продолжительность жизни увеличилась рекордным в истории темпом — на 2,7 года, почти до 72,8 года. Ожидаемая продолжительность жизни в России в 2023 г., по предварительным данным, превысила 73 года, вернувшись к допандемийному уровню.

Рост продолжительности жизни, прежде всего, связан с повышением качества медицинской помощи в России, граждане стали вести более здоровый образ жизни (выросло качество питания, упало потребление алкоголя, больше людей стало заниматься спортом и так далее).

Старение является одним из основных факторов риска большинства хронических заболеваний и функциональных нарушений. Кроме того, возрастные заболевания и увеличение продолжительности жизни при этом становятся одними из составляющих финансового бремени в развитых и развивающихся странах [1—5]. Несмотря на то что средняя продолжительность жизни за последние 100 лет резко возросла, это не сопровождается увеличением продолжительности здоровой и активной жизни. В пределах однородной возрастной выборки существуют значительные различия в степени заболеваемости и риске функциональных нарушений, что указывает на необходимость поиска биомаркеров, которые помогут предсказать сложные процессы старения и развивающиеся дисфункции [6—11]. Биомаркеры старения — это измеримые биологические показатели, которые связаны с процессом старения организма. Они могут быть использованы для определения возраста, оценки риска возникновения возрастных заболеваний и мониторинга эффективности антистарения [12—15].

В настоящее время в развитых странах значительное внимание уделяется научным разработкам, посвященным работе над предупреждением возникновения преждевременного старения и лечения возрастных заболеваний. С каждым годом все большее количество врачей и ученых обращают свой взор на данную проблематику [16—19].

Программа ВОЗ по исследованию старения уделяет большое внимание биомедицинским приоритетам, направленным на изучение фундаментальных механизмов старения и факторов долголетия. Помимо внешних видимых проявлений происходят изменения на молекулярном, клеточном, тканевом и организменном уровнях [20—24].

Разработка стандартизированных панелей биомаркеров осложняется разнообразием биологических показателей, жизненных ситуаций, образа жизни и медицинского лечения. Таким образом, создание золотого стандарта, который мог бы отслеживать успешное или здоровое старение, пока не разработано.

Один из самых известных биомаркеров старения — теломер. Дегенеративные процессы в организме характеризуются множественными изменениями и повреждениями молекулярных путей. Изменения и повреждения в конечном итоге нарушают функции клеток и тканей [3, 8, 10, 23]. Укорочение теломер и связанное с этим истощение пролиферативного потенциала клеток может быть достаточным для возникновения заболеваний, ассоциированных со старением. В последнее время активно разрабатываются новые подходы к этиотропному лечению хронических возраст-ассоциированных заболеваний, таких как нейродегенеративные и сердечно-сосудистые патологии. Кроме того, биомаркеры старения могут включать изменения в уровне инфламмасом, метаболических маркеров (такие как уровень инсулина и глюкозы), оксидативного стресса, воспаления и многое другое.

Необходимо отметить, что старение связано с изменениями состава тела, включая увеличение жировых отложений, снижение мышечной массы и уменьшение массы органов. Повышенное абдоминальное ожирение является фактором риска старения и возрастных заболеваний. Кроме того, утолщение интимы при старении служит благоприятной основой для дальнейшего развития атеросклероза. В ряде исследований показано, что пациенты с наиболее жесткими артериями были в 3 раза более склонны к развитию артериальной гипертонии (АГ) в течение 5 лет по сравнению с пациентами, у которых сосуды имели нормальную жесткость. Таким образом, чем сильнее выражены возрастные изменения в стенке сосуда, тем легче и быстрее развивается атеросклероз, АГ и другие патологические процессы, которые, в свою очередь, ускоряют возрастные изменения.

Материал и методы

Обследовано 80 человек в возрасте от 20 до 90 лет, средний возраст которых составил 59,6±0,7 года. При анализе и оценке данных в исследовании принималось разделение на следующие группы и категории, согласно классификации, принятой Всемирной организацией здравоохранения, и которые коррелировались с изменениями технических интервалов показателей нормы для лабораторных исследований (табл. 1).

Таблица 1. Возрастные категории по ВОЗ

Всем больным в ходе первого года исследования проводили сбор анамнеза и жалоб, первичное физикальное, лабораторное (общий анализ крови, общий анализ мочи, стандартный биохимический анализ крови и расширенный биохимический анализ: HbA1, фруктозамин, холестерин-ЛПВП, холестерин-ЛПНП, инсулин, гомоцистеин, C-пептид, ТТГ, Т4 свободный, пролактин, тестостерон общий, кортизол, аргинин, асимметричный диметиларгинин, лептин, ФНО-а, ферритин, интерлейкин 1 и 6, длина теломер, креатинин, мочевая кислота и мочевина), функциональное и инструментальное обследование (определение индекса жесткости артерий CAVI, УЗИ брахиоцефальных артерий, биоимпедансметрия), а также медико-психологическое тестирование (тесты на оценку когнитивных функций и качество жизни).

Критерии включения:

— подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании;

— возраст пациента от 20 до 90 лет (включительно) с верифицированным диагнозом «здоров» по данным стандартных клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования;

— способность посетить все запланированные визиты и все запланированные процедуры и исследования.

Критерии невключения:

— острые инфекционные заболевания, менее чем за 3 месяца до включения в исследование;

— обострение хронических заболеваний сердечно-сосудистой, бронхолегочной, нейроэндокринной системы, желудочно-кишечного тракта, печени, почек крови, хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте (за исключением аппендэктомии) менее, чем за 4 нед до начала исследования;

— наличие в анамнезе туберкулеза (легочный и внелегочный), онкологических, аутоиммунных и кожных заболеваний;

— длительное применение (более 14 дней) иммунодепрессантов, системных глюкокортикостероидов или иммуномодулирующих препаратов в течение 6 мес, предшествующих исследованию;

— показания к началу иммуносупрессивной терапии;

— значимая потеря веса (>10% массы тела за предшествующий год) неустановленной этиологии;

— клинически значимые отклонения в результатах лабораторных анализов;

— состояния, ограничивающие приверженность к участию в исследовании (деменция, психоневрологические заболевания, наркомания, алкоголизм и т.д.);

— участие в других клинических исследованиях (или прием исследуемых препаратов) в течение 3 мес до начала исследования;

— злокачественные опухоли, включая послеоперационный период на фоне химио- и/или лучевой терапии;

— пациенты, у которых уровень АЧТВ превышает нормальные показатели в 1,8 раза;

— пациенты, получающие в связи с каким-либо заболеванием антикоагулянты.

Результаты

Как свидетельствуют данные табл. 2, при оценке изучаемых показателей у мужчин отмечалось повышение гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и инсулина — на 6,7и 18,1% соответственно в сравнении с верхней границей референсных значений только в группе пациентов 75—90 лет, снижение фруктозамина в возрастных группах 44—60 лет и 60—75 лет на 50 и на 44% соответственно в сравнении с нижней границей референтных значений, в группах 18—44 года и 75—90 лет данный показатель был в пределах физиологической нормы. Показатель холестерин-ЛПВП был снижен в возрастных группах 44—60 лет, 60—75 лет и 75—90 лет на 8,3, 16,7% и 6% соответственно; показатели гомоцистеина и C-пептида были снижены только в группе 44—60 лет на 30 и на 46% соответственно по сравнению с нижней границей референтных значений, в остальных возрастных группах показатели были в пределах физиологической нормы. При изучении половых гормонов отмечалось снижение тестостерона общего в возрастных группах 44—60, 60—75 и 75—90 лет на 70,1; 93,4 и 81,5% соответственно по сравнению с нижней границей референтных значений, в возрастной группе 60—75 лет показатели были в пределах физиологической нормы. Повышение показателя инсулина на 18% отмечалось только в группе 75—90 лет, в остальных возрастных группах показатели были в пределах физиологической нормы. Пептидный гормон, отвечающий за насыщение и регулирующий энергетический обмен, лептин был достоверно повышен в возрастных группах 44—60, 60—75 и 75—90 лет в 3,48; 1,63 и в 3,76 раза на фоне снижения в этих возрастных группах длины теломер на 36,6; 13,6 и 20,0% соответственно, а у пациентов возрастной группы 18—44 года длина теломер была в среднем снижена на 4,5% по сравнению с нижней границей референсных значений. Интерлейкин 6 был повышен на 31,4% в возрастной группе 75—90 лет. Остальные показатели были в пределах референсных значений.

Таблица 2. Основные результаты клинико-лабораторных исследований (первый этап исследования), n=80

Примечание. Жирным выделены показатели, достоверно отличающиеся от референсных значений; * — p<0,05.

При изучении полученных данных у женщин также отмечалось достоверное повышение гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и инсулина — на 6,7 и 15,0% соответственно в сравнении с верхней границей референсных значений только в группе пациенток 75—90 лет; снижение холестерин-ЛПВП в возрастных группах 60—75 и 75—90 лет на 16,7%; показатели гомоцистеина и C-пептида, также как и у мужчин, были снижены только в группе 44—60 лет на 8,0 и на 31,3% соответственно по сравнению с нижней границей референсных значений, в остальных возрастных группах показатели были в пределах физиологической нормы. При изучении половых гормонов отмечалось снижение пролактина на 21,1% у женщин в возрасте 44—60 лет, тестостерона общего в возрастных группах 44—60 и 75—90 лет на 5,1 и 8,0% соответственно по сравнению с нижней границей референсных значений, в возрастных группах 18—44 года и 60—75 лет показатели были в пределах физиологической нормы. Лептин был достоверно повышен во всех возрастных группах, при этом наиболее выраженно в группах 18—44 года, 60—75 и 75—90 лет — в 2,2 раза; 2,3 раза и в 2,0 раза соответственно по сравнению с верхней границей референсных значений на фоне незначительного снижения длины теломер от 2 до 6%, менее выраженное повышение отмечалось в возрастной группе 44—60 лет, при этом снижение в этой возрастной группе длины теломер составило 8%. Интерлейкин 6 был повышен более, чем на 50% в возрастных группах 60—75 и 75—90 лет. Мочевая кислота и мочевина были повышены не более, чем на 2—4% в возрастных группах 60—75 и 75—90 лет, что было расценено как отрицательная тенденция. Остальные показатели были в пределах референсных значений.

Необходимо также отметить, что с увеличением возраста было выявлено изменение компонентов системы гемокоагуляции. В результате работы получены данные о прямо пропорциональном повышении уровня факторов свертывания крови и фибриногена и возраста исследуемых (табл. 3).

Таблица 3. Основные результаты коагулограммы, первый этап исследования, n=80

Примечание. Жирным выделены показатели, достоверно отличающиеся от референсных значений; * — p<0,05.

При анализе персонализированных данных обнаружена взаимосвязь укорочения длины теломер, дискоординации показателей системы гемокоагуляции и наличия сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы (АГ). Так, у 12 исследуемых с достоверным укорочением длины теломер выявлены изменения показателей компонентов коагуляции, а именно увеличение количества фибриногена (4,28 у мужчин и 4,02 у женщин), снижение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) до 0,7 как у мужчин, так и у женщин.

Таким образом, старение организма оказывает влияние на многие функции организма человека, в том числе и на систему гемокоагуляции, затрагивая активность практически всех ее компонентов. В результате таких изменений может повышаться интенсивность внутрисосудистого свертывания крови, что клинически проявляется в повышенном риске образования тромбов.

Обсуждение

В исследовании выявлено, что процесс старения организма затрагивает практически все показатели, при этом основными маркерами, которые изменялись у мужчин в возрасте от 18 до 44 лет, были тестостерон общий, лептин и длина теломер; для лиц в возрасте от 44 до 60 лет — HbA1, фруктозамин, холестерин-ЛПВП, гомоцистеин, C-пептид, тестостерон общий, лептин и длина теломер; для возрастной группы 60—75 лет — фруктозамин, холестерин-ЛПВП и длина теломер, и для возрастной группы 75—90 лет — HbA1, холестерин-ЛПВП, инсулин, тестостерон общий, лептин и длина теломер, интерлейкин 6 и мочевая кислота.

У женщин отмечалась несколько иная картина. Так, в возрасте от 18 до 44 лет отмечалось только увеличение лептина на фоне укорочения длины теломер; у женщин в возрасте от 44 до 60 лет были повышены тестостерон общий, лептин и уменьшена длина теломер; для возрастной группы 60—75 лет были изменены показатели HbA1, гомоцистеина, C-пептида, пролактина, тестостерона общего и лептина, интерлейкина 6 и мочевой кислоты, длина теломер была короче лишь на 2%; в возрастной группе 75—90 лет отмечались изменения показателей инсулина, тестостерона общего, лептина интерлейкина 6, при этом показатели мочевой кислоты, мочевины и длины теломер отличались от референсных значений на 2—4%.

Необходимо также отметить, что при персонализированном анализе результатов выявлено более четкое изменение вышеупомянутых маркеров старения при наличии у исследуемых сопутствующей хронической патологии. Многими исследователями показано, что именно измерение длины теломер позволяет оценить процесс клеточного старения и определить соответствие или несоответствие размера теломер биологическому возрасту, и как только длина теломерной ДНК становится угрожающе низкой, наступает старение клетки, то есть ее неспособность к дальнейшему делению. Некоторые авторы называют длину теломер — «молекулярными часами». В ходе анализа полученных результатов было выявлено снижение этого показателя во всех возрастных группах как у мужчин, так и у женщин, что свидетельствует о наличии признаков преждевременного старения. При индивидуальном анализе получены данные о более резком укорочении теломер у 16 исследуемых при наличии нарушенной толерантности к глюкозе и секреции инсулина, особенно в сравнении со здоровыми исследуемыми. Это также подтверждалось их данными результатов гликированного гемоглобина (HbA1c). Выявлено, что при укорочении длины теломер показатель HbA1 был существенно выше (6,8±0,5), чем у лиц с длинными теломерами и отсутствующей хронической патологией (5,1±0,4).

Заключение

Разработана система высоковалидных методов и панелей маркеров, свидетельствующих о наличии процессов старения с учетом гендерных и возрастных особенностей, которая может применяться для выявления процессов преждевременного старения, мониторинга индивидуального здоровья и поддержания активного долголетия, а также для профилактики возраст ассоциированных заболеваний.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.