Астенический синдром или, как принято называть данное состояние в зарубежной литературе, синдром хронической усталости, по праву считается одной из основных причин, ухудшающих качество жизни пациентов с рассеянным склерозом (РС), независимо от наличия депрессии и степени инвалидизации [1]. До 75% больных РС страдают от астении, многие пациенты сообщают, что астения является самым изматывающим из симптомов, превосходя болевой синдром и физические ограничения, обусловленные очаговым неврологическим дефицитом [2-4]. Кроме того, из-за астении пациенты с РС не могут нормально справляться со своими профессиональными обязанностями и часто теряют работу [5].
Несмотря на значимость астении при РС, до настоящего времени нет четкого определения данного состояния, причины и механизмы его развития также остаются не до конца понятны. Традиционно под астенией понимают состояние, характеризующееся постоянным чувством истощения, недостатком энергии и усталостью. Сам симптомокомплекс астенического состояния как «патологического истощения после нормальной активности, снижения энергии при решении задач, требующих усилия и внимания, или генерализованного снижения способности к действию» состоит из трех составляющих: проявление собственно астении; расстройства, обусловленные лежащим в основе астении патологическим состоянием; расстройства, обусловленные реакцией личности на болезнь [6, 7].
К настоящему времени нет единого «золотого стандарта» и в отношении оценки выраженности астении у пациентов с РС. Несмотря на наличие большого числа опросников и шкал для оценки астении, четкого понимания, какие из них наиболее оптимально использовать, нет.
Причины и механизмы развития астении у пациентов с РС, как правило, мультифакториальны: с одной стороны, основополагающую роль играют иммунологические нарушения и поражения ЦНС, с другой стороны, при РС, как правило, имеются коморбидные состояния, такие как депрессия и нарушения сна, которые также приводят к развитию и прогрессированию астении. Кроме того, большинство современных препаратов, используемых для лечения РС, сами по себе способны вызывать развитие астении. В генезе астении при РС традиционно выделяют первичные и вторичные механизмы. К первичным относятся иммунологические нарушения, нарушения со стороны гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО) и аксональные и нейрональные повреждения. К вторичным - нарушения сна, депрессию, вариант течения РС и влияние терапии. Со стороны иммунологических нарушений прежде всего следует отметить влияние провоспалительных цитокинов. Наиболее изученными являются γ-интерферон и фактор некроза опухолей α (ФНОα). В ряде исследований было показано [8, 9], что у пациентов с РС и астенией отмечается существенное повышение уровней γ-интерферона и ФНОα по сравнению с пациентами с РС, не страдающими от астении. В то же время вышеописанные цитокины являются неспецифическими, и повышение их уровней может отмечаться при различных воспалительных состояниях. Предполагается, что эндокринные нарушения также занимают важное место в генезе и прогрессировании астении при РС. Традиционно считается, что при условии астении происходит снижение активации ГГНО: так, при синдроме хронической усталости были выявлены низкие уровни кортизола и дигидроэпиандростерона, и при аутоиммунных заболеваниях, таких как волчанка и ревматоидный артрит, уровень дигидроэпиандростерона также был низким [10-12]. Снижение уровня дигидроэпиандростерона было выявлено и у пациентов с РС и астенией [13]. В то же время имеются и противоположные данные: так, в исследовании [14] изучалась связь между астенией и дисбалансом адренокортикотропного гормона (АКТГ). Авторы оценивали уровень АКТГ у пациентов с РС и астенией после дексаметазон-кортикотропиновой стимуляции. Результаты исследования оказались неоднозначны - у пациентов с РС и астенией уровень АКТГ после стимуляции оказался выше, чем в контроле, что свидетельствовало, наоборот, об активации ГГНО. Таким образом, не существует однозначного мнения касательно роли эндокринной системы в генезе астении у пациентов с РС, в пользу этого также свидетельствует тот факт, что после терапии глюкокортикоидами, пациенты, как правило, испытывают прилив сил и энергии [15]. По результатам использования функциональных нейровизуализационных методик показана роль метаболических и нейрональных нарушений в генезе астении. Так, при проведении позитронно-эмиссионной томографии у пациентов с РС и астенией было выявлено снижение метаболизма глюкозы в лобной коре и базальных ганглиях [16], в другом исследовании [17] при МР-спектроскопии было отмечено снижение соотношения Н-ацетиласпартат/креатин в различных отделах мозга у пациентов с РС и астенией.
К вторичным причинам развития астении у пациентов с РС, как уже упоминалось выше, относят коморбидные состояния, выраженность неврологического дефицита и влияние болезнь-модифицирующей терапии. Депрессия диагностируется у более чем 50% пациентов с РС [18]. В ряде исследований показана связь депрессии и астении [19, 20]. В то же время сам депрессивный эпизод может начинаться с симптомов, схожих с астенией, что создает определенные сложности с дифференциальной диагностикой этих состояний. Выраженность неврологического дефицита также напрямую связана с выраженностью астении. Есть данные, что у пациентов с вторично- и первично-прогрессирующими вариантами течения РС астения более выражена [21]. Прогрессированию астении у пациентов с РС, как правило, способствуют нарушения сна, в частности синдром беспокойных ног, который в популяции пациентов с РС встречается в 3-5 раз чаще, хроническая бессонница, синдром апоноэ во сне [22].
Для оценки астении у пациентов с РС наиболее часто применяются шкала оценки тяжести астении (FSS), шкала влияния астении (FIS), модифицированная шкала влияния астении (MFSI). FIS рекомендована для использования в клинической практике у пациентов с РС «как наиболее подходящий инструмент по оценке влияния астении на качество жизни» [23]. Она оценивает влияние астении за последний месяц. Внутри FIS выделены субшкалы, оценивающие физические, физиологические и когнитивные функции, содержащие более 40 утверждений. На заполнение всей шкалы пациенту требуется 10-20 мин. MFIS представляет укороченную версию FIS и существует в длинной (21 вопрос) и короткой (5 вопросов) версиях [24]. MFIS-21, состоящая из 21 вопроса, традиционно используется для оценки астении у пациентов с РС. В ней выделяются 3 подшкалы, оценивающие влияние астении на физическую (вопросы 1-7, 9, 10), умственную (вопросы 12-21) и социальную (вопросы 8, 11) активность. На каждый вопрос возможно 5 вариантов ответа - «ни разу», «редко», «иногда», «часто», «почти всегда». По данным международных исследований, астении соответствует оценка в 10 и более баллов, соответственно, чем выше балл, тем более существенное влияние на физическое, умственное и социальное функционирование оказывает астения [25].
Четких терапевтических алгоритмов ведения пациентов с РС и астенией к настоящему моменту не существует. Традиционно выделяют медикаментозные и немедикаментозные тактики. В ряде плацебо-контролируемых исследований была показана умеренная эффективность амантадина, препарата для лечения паркинсонизма и гриппа, обладающего холинергическими и дофаминергическими эффектами [26]. Указывалось на определенную эффективность пемолина - стимулятора ЦНС, обладающего дофаминергическими эффектами, однако в сравнительном исследовании амантадина и пемолина [27] не было показано преимуществ последнего. Модафинил и армодафинил - аналептик, используемый для лечения нарколепсии, исследовались в двух исследованиях у пациентов с РС и астенией, при этом ни один не продемонстрировал существенной разницы с плацебо [28, 29]. Из немедикаментозных тактик у пациентов с РС показана эффективность йоги и велосипедных тренировок [30]. В исследовании с участием 79 пациентов с РС было выявлено [31], что специальный курс, направленный на сохранение энергии, так называемый energyconservationcourse, позволял достоверно уменьшить выраженность астении, повысить эффективность терапии и улучшить качество жизни.
Таким образом, изучение астенического синдрома у пациентов, страдающих РС, представляется крайне важным и актуальным. Кроме того, учитывая отсутствие эффективных препаратов для лечения астении у пациентов с РС, поиск новых лекарственных методов лечения данного состояния также имеет большую научную и клиническую значимость. Можно допустить, что комбинация немедикаментозных, в частности психотерапевтических методов, и лекарственных, а именно использование препаратов, обладающих комплексным механизмом действия, прежде всего антиоксидантным и энерготропным, одним из которых является идебенон (нобен), позволит существенно уменьшить проявления астении у пациентов с РС, а следовательно и повысить качество их жизни.
Цель настоящего исследования - оценить в динамике выраженность астении, синдрома хронической усталости, эмоциональных расстройств и показатели качества жизни у пациентов с РС и исследовать возможность использования идебенона (нобена) с целью коррекции указанных нарушений.
Материал и методы
В исследуемую популяцию вошли 35 пациентов, страдающих РС, в возрасте 22-58 лет (средний - 36,4±8,86 года). Мужчин было 18 (средний возраст - 35,68±10,25 года), женщин - 17 (средний возраст - 37,21±7,24 года). Средняя длительность заболевания составила 10,33±6,07 года (от 1 до 27); 83% пациентов страдали ремиттирующим РС, остальные - вторично-прогрессирующим.
Основными критериями включения пациентов в исследование были наличие астенического синдрома, клинически или субклинически выраженной тревоги/депрессии, подтвержденной при оценке по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS) - выше 7 баллов; на момент включения пациент должен был быть стабилен по клиническому, неврологическому и гемодинамическому статусу в течение 28 дней. Критериями исключения были грубые когнитивные расстройства, соответствующие критериям деменции, влияющие на возможность участия в программе (менее 24 баллов по шкале MMSE), нежелание сотрудничать в рамках программы, тяжелая степень инвалидизации, неспособность выполнять любую из процедур программы, тяжелая депрессия (более 30 баллов по HADS), требующая консультации психиатра, выраженные нарушения функций почек или печени, тяжелая сердечная недостаточность, повышенная чувствительность к компонентам препарата нобен.
На протяжении всего исследования пациенты получали терапию по показаниям (антигипертензивную, сахароснижающую, антиагрегантную, гиполипидемическую и т.д.) и нобен в дозе 90 мг в сутки (по 30 мг утром, днем и вечером до 17.00).
Продолжительность наблюдения за пациентами составила 6 мес. Состояние пациентов оценивали во время 3 визитов: визит скрининга/начала лечения (визит 1), через 3 и 6 мес от начала лечения (визиты 2 и 3). Также во время 2-го визита оценивались побочные эффекты проводимой терапии. При каждом визите проводились оценка по MFIS-21, HADS и расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) и европейскому опроснику качества жизни (EQ5D), а также физикальный осмотр с оценкой жизненно важных функций (дыхание, артериальное давление, пульс). Астенический синдром определялся на основании следующих диагностических критериев [25]:
1. Постоянное ощущение общей слабости и/или повышенной утомляемости (при любом виде нагрузки).
2. Снижение работоспособности.
3. Наличие 2 или более из перечисленных жалоб: мышечные боли; головные боли напряжения; головокружение; нарушения сна; диспепсия; неспособность расслабиться; раздражительность.
Медиана балла по MFSI-21 на момент включения в исследование составила 41,0, степени выраженности эмоциональных расстройств по HADS - 11,0 баллов; выраженности неврологического дефицита по EDSS - 3,5 балла, что соответствует умеренному неврологическому дефициту. При оценке качества жизни по EQ5D при включении в исследование 67,0% пациентов испытывали проблемы с мобильностью, 37,0% имели сложности с самообслуживанием, 73,0% не могли в полной мере справляться с повседневной деятельностью, у 87,0% отмечались болевой синдром или дискомфорт, 63,0% жаловались на тревогу или депрессию, 97,0% не почувствовали улучшения своего состояния за последние 12 мес и медиана общего уровня здоровья составила 60,0%.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием статистического пакета SPSS 14.0. Равномерность распределения проверялась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. С учетом неравномерности распределения большинства переменных для количественных переменных использовались непараметрические коэффициенты Вилкоксона и Кендела. Для дихотомических переменных использовался анализ с применением таблиц 2×2. Учитывая, что проводился внутригрупповой анализ, использовался критерий МакНемара. Сила связи оценивалась с помощью корреляционного анализа, выполненного с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Описательная статистика выполнена с использованием среднего значения исследуемых показателей, их среднеквадратичных отклонений, медиан и интерквартильного размаха. Различия между показателями считались статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и обсуждение
На момент включения в исследование все пациенты испытывали выраженную астению и хроническую усталость (см. таблицу). При этом было выявлено, что чем старше были пациенты, тем более выраженную астению и тревогу с депрессией они демонстрировали: r=0,46 (р=0,01), r=0,40 (р=0,03). Также чем дольше текло заболевание, тем значительнее был астенический синдром: r=0,51 (р=0,004.). Отмечена прямая корреляционная связь между баллами по шкале EDSS и по шкале MFIS: r=0,59 (р=0,001). Чем старше были пациенты, тем хуже они оценивали свой уровень здоровья по шкале EQ5D: r= –0,83 (р=0,000). Чем выше была оценка общего уровня здоровья, тем ниже были баллы по шкалам EDSS, MFIS и HADS: r= –0,6 (р=0,001), r= –0,55 (р=0,0021), r= –0,50 (р=0,004) соответственно. Кроме того, выявлена прямая корреляционная связь умеренной силы между баллами по шкалам MFIS-21 и HADS: r=0,46 (p=0,009), соответственно, чем значительнее были эмоциональные нарушения, тем более выраженной была астения. Полученные результаты совпадают с международными данными - в исследовании R. Bakshi и соавт. [32] с участием 71 пациента с РС была найдена сильная связь между выраженностью астении и уровнем депрессии. В другом исследовании [33] также была найдена сильная связь между уровнем астении и депрессией, в то же время авторы не нашли связи между астенией и степенью неврологического дефицита по шкале EDSS.
На фоне терапии идебеноном (нобеном) отмечено статистически значимое уменьшение выраженности хронической усталости. Более существенная динамика регресса астении отмечена после 6 мес лечения, что, вероятно, может свидетельствовать в пользу кумуляции антиастенического эффекта идебенона. Ранее способность идебенона уменьшать выраженность астении была показана в исследовании R. Arnold и соавт. [34] у пациентов, страдающих атаксией Фридрейха: 47% больных сообщили, что на фоне терапии идебеноном у них существенно уменьшилась астения. Данный эффект, вероятно, связан с механизмом действия идебенона, а именно, ингибированием процессов перекисного окисления в митохондриях, что оказывает защитное действие на мембрану митохондрий и предотвращает энергетические потери. Как известно, в патогенезе атаксии Фридрейха лежит генетически обусловленный дефицит белка фратаксна, который играет важную роль в работе митохондрий, в частности в выведении железа из околомитохондриального пространства. В отсутствие фратаксина избыток железа вызывает образование свободных радикалов и повреждения митохондрий. При РС также имеется энергетический дефицит, и активацией процессов свободнорадикального перекисного окисления под влиянием нобена можно объяснить противоастенический эффект у пациентов с РС.
Ко времени визитов 2 и 3 отмечено статистически значимое уменьшение выраженности эмоциональных расстройств по HADS (см. таблицу). Так, при визите 1 медиана балла составила 11,0, при этом обращает на себя внимание большой интерквартильный размах (7,0; 12,0). Наиболее значимая динамика отмечалась в первые 3 мес лечения. Через 6 мес наблюдаемое ранее улучшение несколько редуцировалось, в то же время на 6 мес лечения увеличилась доля пациентов, вообще не имеющих ни тревоги, ни депрессии по сравнению с визитом 2. При этом во время обоих визитов прослеживалась прямая корреляционная связь средней силы между баллами по шкалам HADS и MFIS-21 (r=0,53, p=0,000; r=0,44, p=0,000). Это, возможно, указывает на то, что депрессия и тревога, как правило, сопутствуют астении и могут служить предикторами развития друг друга.
На фоне терапии идебеноном улучшилось качество жизни пациентов. Так, статистически значимо уменьшилась выраженность болевого синдрома, существенно регрессировали проявления тревоги или депрессии; кроме того, если на момент включения в исследование лишь 3% пациентов указывали, что чувствуют себя лучше, чем за последние 12 мес, то через 6 мес терапии нобеном уже 33% пациентов отметили улучшение (см. рисунок). Существенной динамики в показателях мобильности, самообслуживания и обычной деятельности не отмечено - это, по всей видимости, связано со степенью неврологического дефицита по шкале EDSS, положительной динамики которого, очевидно, быть не может. Медиана исходного уровня здоровья при визите включения составила 60,0%. На фоне терапии нобеном к визиту 2 отмечено статистически значимое уменьшение разброса этого показателя (интерквартильного размаха) - 55,0; 71,0 и 44,5; 70,0%. К визиту 3 не выявлено статистически значимой динамики, хотя медиана общего уровня здоровья и выросла до 65,0% (см. таблицу).
За все время наблюдения не отмечено сколь-нибудь значимого нарастания неврологического дефицита. Можно предположить, что уменьшение степени астении и эмоциональных нарушений, обусловленное терапией нобеном, способствует определенной стабилизации заболевания.
У 5 пациентов при визите 2 отмечались побочные реакции в виде трудностей с засыпанием, а у 3 - умеренные диспепсические явления - дискомфорт в эпигастральной области, но это не послужило поводом для отмены препарата. Кроме того, у 4 пациентов зафиксированы обострения РС, потребовавшие проведения терапии кортикостероидами, что, однако, также не послужило поводом для прекращения терапии нобеном. Через 6 мес лечения идебеноном (нобеном) нежелательных явлений отмечено не было.
Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало, что астенический синдром оказывает существенное негативное влияние на качество жизни и эмоциональную сферу пациентов с РС. Выявление и лечение астении и эмоциональных расстройств является залогом успешной терапии РС, а также может способствовать повышению приверженности к лечению, в первую очередь - болезнь-модифицирующей терапии. Использование идебенона (нобена) - препарата, обладающего комплексным универсальным действием, реализующего свои эффекты через нормализацию энергетических процессов в клетке, мощного антиоксиданта, имеющего в своей структуре метильную группу, обеспечивающую прохождение препарата через гематоэнцефалический барьер, целесообразно у пациентов с РС и синдромом хронической усталости, астенией и эмоциональными расстройствами. Оптимальной дозировкой, демонстрирующей хорошую эффективность при минимуме побочных реакций можно считать 90 мг в сутки - 30 мг 3 раза в день до 17.00.