Налтрексон является антагонистом мю-опи­оидных рецепторов, который широко применяется для лечения алкогольной и опиоидной зависимости [1-4]. Однако назначение пероральной лекарственной формы налтрексона недостаточно эффективно для стабилизации ремиссий опиоидной зависимости в связи с низким комплаенсом больных [5].

В пяти последних рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях было показано, что имплантируемая [6-8] и инъекционная [9, 10] депо-формы налтрексона являются более эффективными средствами фармакотерапии героиновой зависимости. Следует, однако, отметить, что в данных исследованиях не было пациентов с сочетанной зависимостью от нескольких психоактивных веществ (ПАВ), тогда как в реальной клинической практике значительное количество обращающихся за помощью наркологических больных страдают полинаркоманией [11]. В связи с этим вопрос фармакотерапии наркомании, связанной с сочетанным употреблением ПАВ, остается актуальным, и возможность применения налтрексона по данному показанию требует изучения [12]. Так, в исследовании N. Jayaram-Lindström и соавт. [13] было показано, что применение пероральной формы налтрексона приводит к сокращению потребления амфетаминов среди пациентов с амфетаминовой зависимостью, что при решении проблемы комплаенса позволяет рассматривать этот препарат как потенциальное средство фармакотерапии полинаркомании.

Цель данного исследования - изучение клинической эффективности отечественного препарата пролонгированного действия - импланта налтрексона (продетоксон) для терапии сочетанной зависимости от героина и амфетаминов.

Исследование было проведено на базе Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова и Ленинградского областного наркологического диспансера в период с марта 2008 г. по февраль 2011 г.

В исследование были включены 100 больных с сочетанной зависимостью от опиоидов и амфетаминов по критериям DSM-IV. Они были рандомизированы в одну из двух групп. В терапию больных первой группы, в которой состояли 50 больных, была включена имплантация налтрексона. Во вторую группу вошли 50 пациентов, которым вместо налтрексона назначали идентично выглядящее плацебо. Далее эти группы обозначены - группа плацебо и группа налтрексона. В исследовании был использован двойной слепой дизайн.

Критерии включения больных в исследование: возраст от 18 до 50 лет; диагноз опиоидной и амфетаминовой зависимости по критериям DSM-IV на протяжении не менее 1 года; отрицательный результат теста мочи на содержание наркотиков; отсутствие алкоголя в выдыхаемом воздухе; отсутствие терапии психотропными средствами на момент начала исследования; способность понять и подписать форму информированного согласия; наличие одного или более близких людей, способных контролировать прием лекарственных средств, а также предоставлять информацию персоналу исследования; постоянное проживание в Санкт-Петербурге или Ленинградской области; наличие домашнего телефона для связи; отрицательный результат теста на беременность и согласие на использование надежных методов контрацепции (для женщин детородного возраста).

Критерии исключения: психотическое расстройство или выраженные психические нарушения (шизофрения, шизоаффективные психозы, выраженная депрессия, биполярные расстройства, деменция, эпилепсия); обострение неврологических, сердечно-сосудистых, почечных или печеночных заболеваний; открытая форма туберкулеза; СПИД-маркерные заболевания; значительные отклонения от нормы лабораторных показателей (анемия, нестабильный сахарный диабет, повышенный уровень AЛT/AСT более чем в 3 раза от верхней границы нормы); ожидание тюремного заключения или статус условно освобожденного; участие в другом клиническом исследовании или программе, направленной на лечение опиоидной зависимости.

На рис. 1 представлена схема распределения участников по группам.

Исследуемый препарат бы промаркирован таким образом, чтобы ни персонал, ни участники не могли определить группу рандомизации. Все пациенты, включенные в проект, были сразу осмотрены врачом-наркологом, а затем при каждом из последующих визитов до окончания проекта.

Кроме того, больные получали сеансы психотерапии, которые проводились 1 раз в неделю в соответствии с Руководством по консультированию наркозависимых, разработанным на основе программы консультирования Национального института наркоманий США [14]. В этом руководстве было уделено внимание приверженности проводимой терапии и поддержанию трезвости. Исследователи, проводившие психотерапию, имели соответствующую квалификацию (высшее медицинское или психологическое образование, а также сертификат психотерапевта или клинического психолога), прошли необходимый тренинг и были обеспечены руководством по проведению данной психотерапии.

Перед процедурой имплантации всем участникам проводили анализ мочи на наличие наркотиков. Пациентам, у которых результат анализа мочи был отрицательным и не было выявлено симптомов зависимости, проводили налоксоновую пробу (внутримышечно вводили 0,8 мг налоксона). Отрицательный результат налоксоновой пробы являлся обязательным условием для проведения имплантации. Во время последующих еженедельных визитов на протяжении 70 дней исследования персонал исследовательских центров осуществлял контроль употребления пациентами наркотиков (анализ мочи на наличие наркотиков с помощью тест-полосок, употребление наркотиков и алкоголя с момента последнего визита по методике ретроспективного анализа, количественное определение опиоидов и амфетамина в моче).

Проводилась также психометрическая оценка с помощью следующих шкал: индекс тяжести зависимости [15], тест оценки степени риска ВИЧ-инфицирования [16], визуальная аналоговая шкала влечения к опиоидам и амфетаминам, шкала общего клинического впечатления (CGI), шкала общей оценки функционирования (GAF). Безопасность оценивали путем осмотра места имплантации через 5-7 дней после процедуры и при последующих визитах, опроса больного о наличии у него жалоб, а также путем забора крови для определения активности ферментов печени.

В качестве первичных показателей эффективности терапии были выбраны: 1) удержание в программе лечения без рецидива; 2) процент отрицательных результатов анализа мочи на одновременное содержание опиоидов и амфетаминов при визитах в ходе исследования (при анализе данных отсутствующие пробы мочи расценивались как положительные); 3) показатели по шкале CGI. В качестве вторичных показателей эффективности терапии были использованы: 1) процент отрицательных результатов анализа мочи на содержание амфетаминов при визитах в рамках исследования (при анализе данных отсутствующие пробы мочи расценивались как положительные); 2) процент отрицательных результатов анализа мочи на содержание опиоидов при визитах (при анализе данных отсутствующие пробы мочи расценивались как положительные); 3) шкала GAF; 4) количество дней употребления амфетаминов в течение периода наблюдения; 5) влечение к опиоидам и амфетаминам; 6) наличие негативных явлений.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием принципа intention-to-treat, при котором отсутствующие пробы мочи расценивались как положительные. Анализ дихотомических переменных проводился с помощью теста &khgr;² и точного критерия Фишера. Анализ континуальных переменных проводился по методике Т-теста или U-теста Манна-Уитни в зависимости от распределения. Для обработки данных был использован пакет статистических программ SPSS, версия 17.0 (SPSS Inc., Chicago). При анализе результатов по шкале CGI оценивались изменения между показателями по этой шкале при включении в исследование (неделя 0) и последними показателями.

Одобрение на проведение данного исследования было получено от этического комитета Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.

Удержание в программе лечения без рецидива представлено на рис. 2.

К концу 10-й недели исследования кумулятивная пропорция опиоид-негативных проб мочи в группе импланта налтрексона была выше, чем в группе плацебо (52 и 20%, &khgr;²=11,1; p<0,001). Аналогичные различия были выявлены также в отношении амфетамин-негативных проб мочи: 40% в группе импланта налтрексона по сравнению с 24% в группе плацебо (&khgr;²=2,94, p=0,09). За 10-недельный срок наблюдения среднее количество раз употребления амфетаминов в группе налтрексона было 5,35 (95% CI 4,97-5,73), в то время как в группе плацебо данный показатель был равен 6,04 (95% CI 5,66-6,42) (F=4,7, p=0,012). При еженедельном анализе проб мочи количество опиоид-негативных результатов было достоверно больше в группе импланта налтрексона на 6-й (&khgr;²=8,1, df=1, p=0,005), 8-й (&khgr;²=4,3, df=1, p=0,04) и 9-й (&khgr;²=4,2, df=1, p=0,04) неделях терапии. Достоверных различий между группами по количеству амфетамин-негативных результатов анализа мочи выявлено не было. Оценить субъективные эффекты амфетамина смогли 18 участников плацебо-группы и 22 участника группы налтрексона. При этом 15 (83,3%) пациентов из группы плацебо и только 3 (13,6%) пациента из группы импланта налтрексона сообщили о максимальной выраженности эффекта после употребления амфетаминов, что свидетельствует о способности налтрексона в отличие от плацебо (p<0,001, точный тест Фишера) подавлять эйфоригенный эффект данных ПАВ.

Изменения по шкале GAF представлены на рис. 3.

Показатель влечения к употреблению опиоидов и амфетаминов, измеренный по 10-балльной шкале ВАШ, среди участников, удерживающихся в программе, к концу исследования существенно снизился, межгрупповых различий выявлено не было. Кроме того, было отмечено статистически значимое снижение в ходе лечения показателя представленности поведения, связанного с риском ВИЧ-инфицирования, по опроснику ТОСР среди больных, удерживавшихся в программе исследования. Достоверных различий между группами по данному показателю выявлено не было.

Перечень зарегистрированных негативных явлений представлен в табл. 3.

Проведенное исследование показало, что использование имплантируемой лекарственной формы налтрексона позволяет больным более длительное время удерживаться в программе лечения без рецидива, снизить потребление опиоидов и амфетаминов. Было отмечено также улучшение общего клинического состояния пациентов. Таким образом, терапию налтрексоном в имплантированной лекарственной форме можно рассматривать как первый научно обоснованный (доказательный) метод фармакотерапии сочетанной зависимости от опиоидов и амфетаминов.

В настоящее время большинство потребителей наркотиков страдают зависимостью более чем от одного психоактивного вещества [11]. В связи с этим лечение одной зависимости, например опиоидной, с помощью метадона или бупренорфина не приводит к улучшению, так как пациент нередко продолжает употребления другого наркотического вещества, например амфетаминов. Применение депо-формы налтрексона эффективно снижает потребление опиоидов, что в свою очередь может приводить к компенсаторному увеличению потреблению наркотиков неопиоидной группы, таких как амфетамины, нивелируя при этом результаты терапии налтрексоном. Однако данные, полученные в ходе исследования, не подтверждают это предположение. Естественно, полученных результатов недостаточно для того, чтобы сделать вывод об эффективности пролонгированных форм налтрексона в отношении всех наиболее распространенных видов полинаркомании. В частности, необходимо дальнейшее изучение эффективности предложенного терапевтического подхода при сочетанном потреблении героина и других наркотиков (кокаин, каннабиноиды и др.). Тем не менее предварительное исследование, проведенное S. Comer и соавт. [9], свидетельствует о возможной эффективности депо-форм налтрексона в отношении зависимости от кокаина, марихуаны и даже бензодиазепинов. Это связано с тем, что опиоид­ергическая система опосредованно вовлечена в механизм действия упомянутых выше ПАВ.

В одном из недавно проведенных метаанализов [17], сделанных на основе 10 рандомизированных клинических исследований, не было выявлено положительного влияния пероральной формы налтрексона по сравнению с плацебо на удержание в программе терапии без рецидива пациентов с опиоидной зависимостью. Однако в исследовании, проведенном в Швеции среди предварительно отобранных больных зависимостью от амфетаминов с выраженной мотивацией к лечению, было показано, что пероральная форма налтрексона более эффективна, чем плацебо [13].

В настоящем исследовании мы не проводили специальный отбор участников (только 16% не соответствовали критериям включения), поэтому предполагаем, что полученные результаты отражают эффективность выбранного метода терапии в общей популяции наркозависимых. Продолжительность участия больных в данном исследовании составила 10 нед, что, конечно, является относительно небольшим периодом с учетом хронического течения зависимости от ПАВ. Мы полагаем, что в клинической практике для достижения продолжительной ремиссии пациентам необходимо будет пройти несколько процедур имплантации с интервалом в течение 6-12 мес.

Имплантируемая форма налтрексона характеризовалась хорошей переносимостью. В группе пациентов, получавших имплантируемую форму налтрексона, не отмечалось увеличения активности ферментов печени (АЛТ и АСТ). Более того, в группе импланта налтрексона было выявлено снижение уровня АСТ по сравнению в группой плацебо. У 2 (4%) больных были зарегистрированы незначительные хирургические осложнения в месте имплантации (нагноение раны).

Эффективность инъекционного пролонга налтрексона (вивитрол) в отношении лечения героиновой наркомании была показана ранее [10]. Эффективность вивитрола при лечении амфетаминовой зависимости остается в поле научного интереса и в настоящее время активно исследуется за рубежом. Таким образом, пролонги налтрексона (имплантируемый - продетоксон и инъекционный - вивитролы) могут найти применение не только при диагнозе синдрома зависимости от опиоидов.

Полученные в ходе исследования результаты позволяют сделать вывод о том, что имплант налтрексона хорошо переносится, позволяет сократить употреб­ление наркотиков и улучшить общее клиническое состояние пациентов с сочетанной зависимостью от опиоидов и амфетаминов. Имплантацию налтрексона можно рассматривать как первый метод терапии полинаркомании (зависимость от опиоидов и амфетаминов) с доказанной эффективностью.

Работа была проведена при поддержке Национального института здравоохранения Министерства здравоохранения и социального развития Финляндии и госпиталя Ниуванниеми, Финляндия.