Депрессии в настоящее время превратились в большую медико-социальную проблему [1, 2]. Всестороннее исследование депрессии и патогенетических механизмов этого заболевания становится одной из главных задач медицинской науки.
В настоящее время имеется несколько гипотез патогенеза депрессий [3], среди которых наибольшее распространение получили две. Одна из них — моноаминергическая гипотеза, согласно которой патогенетические механизмы депрессии и тревоги связаны с дефицитом серотонина и норадреналина в структурах головного мозга [4, 5]. Другая теория — гормональная, по которой основные проявления этих двух патологических состояний связаны с нарушением гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси [6, 7]. Можно полагать, что в конечном итоге все эти и множество других факторов в той или иной мере задействованы в патогенетических механизмах депрессии.
Наличие разных гипотез патогенеза депрессии свидетельствует также о том, что многие аспекты этой сложной проблемы не решены и требуют дальнейшего более углубленного изучения.
По данным Всемирной организации здравоохранения [8], депрессия и тревога являются наиболее часто сосуществующими расстройствами в системе первичной врачебной помощи [9]. Эти два состояния в значительной мере перекрывают друг друга по клиническим симптомам и ряду патофизиологических механизмов. Так, M. Hamilton [9] отмечает, что тревога при рекуррентной депрессии выявляется в 96% случаев. J. Rodney и соавт. [10] указывают, что тревогу можно обнаружить у 42—100% больных депрессией.
В рамках проведенных исследований тревожной депрессии [11, 12] были изучены некоторые биохимические аспекты связи моноаминергической и гормональной систем. Перед тем как перейти к изложению данных литературы кратко остановимся на ранее опубликованных собственных данных.
Психопатологический анализ структурных особенностей депрессий был проведен у 61 больного (41 женщины и 20 мужчин, средний возраст которых составил 33,0±9,0 лет). В этих случаях учитывали тип ведущего аффекта, что позволило выявить выраженное преобладание тревожного аффекта над тоскливым. При анализе структуры депрессии по данным клинической карты с ранжированными признаками обследования у всей группы больных было также установлено, что наибольшей выраженности достигала тревога. Это позволило диагностировать у пациентов тревожную депрессию (рубрика F3 по МКБ-10) [13]. По данным шкалы Гамильтона (HAM-D), суммарный балл составил 21,83, что соответствует депрессивному расстройству тяжелой степени. По данным шкалы HAM-A, общий суммарный балл составил 30,0, что также соответствует тяжелой тревоге. По результатам данной шкалы психическая тревога была более выражена по сравнению с соматической (18,43 и 11,60 балла соответственно). До начала лечения у 43 из 61 обследованного пациента была достоверно, почти в 2 раза (на 94,8%), повышена активность моноаминоксидазы (МАО) тромбоцитов и значительно нарушены функциональные свойства альбумина сыворотки крови. По сравнению с контрольными значениями показатели функциональной активности альбумина — величины эффективной концентрации альбумина (ЭКА) и резерва связывания альбумина (PCА) — были достоверно снижены на 30 и 38% соответственно [11, 12]. У больных тревожной депрессией также было отмечено нарушение гормонального статуса. Так, уровень кортизола в сыворотке крови у больных до начала лечения был повышен более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы [14]. Проведенное исследование показало, что больным тревожной депрессией присущи значительные нарушения обмена биогенных моноаминов и изменение гормонального статуса, что является отражением нарушенного гомеостаза в целом.
За последние три десятилетия сложилось устойчивое мнение, что эндогенные депрессии в подавляющем большинстве случаев (до 90%) сопровождаются нарушением состояния гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси [6, 7, 15]. Это выражается в том, что у больных в сыворотке крови увеличивается концентрация кортикотропин-рилизинг-фактора и усиливается секреция адренокортикотропного гормона. Отмечается, что у больных депрессией повышен уровень кортизола в крови [6]. Наше исследование подтвердило эти результаты [11, 12].
В начале 2000 годов была выдвинута гипотеза [4], согласно которой депрессия и тревога контролируются не абсолютными уровнями серотонина и норадреналина, а балансом в их содержании и активности этих систем. Концепция «баланса» уже была ранее сформулирована и экспериментально обоснована проф. Е.А. Громовой в середине 70-х годов XX столетия. Е.А. Громова [16] указывала, что эмоциональная реактивность в значительной мере определяется балансом активности серотонинергической и норадренергической систем. Серотонину и норадреналину отводится особая роль в патогенетических механизмах тревоги и депрессии в связи с их модулирующими функциями. В то же время активность этих моноаминергических систем контролируется другими нейромедиаторными системами, например ГАМКергической [17]. Более того, любой из этих нейромедиаторов инициирует каскад процессов, который вызывает у больных тревогу и постепенно формирует у них депрессивное состояние [18].
При депрессии и тревоге имеет место дефицит серотонинергической и норадренергической активности [4, 6, 15]. При этом дефицит норадреналина ведет к повышению уровня кортикостероидов (кортизола), дефицит же серотонина вызывает нарушение регуляции секреции кортизола. Дефицит обоих моноаминов приводит к нарушению циркадных ритмов в секреции этого гормона. На фоне повышенного уровня кортизола в утренние часы не наблюдается его снижения в вечернее и ночное время. Повышенный уровень кортизола сохраняется в течение всего суточного периода и, следовательно, различные ферментные системы находятся под постоянным воздействием глюкокортикоидов [6]. Таким образом, хронический гиперкортицизм, свойственный и депрессии, и тревоге, можно рассматривать как состояние хронического стресса.
Представляет теоретический и практический интерес вопрос, какие биохимические механизмы задействованы в нарушении баланса между серотонинергической и норадренергической системами. Анализ данных клинико-биохимических и экспериментальных исследований, проведенный на моделях депрессии [19, 20], в совокупности с результатами наших исследований [11, 12] позволил предложить возможный нейрохимический механизм этих нарушений при тревожной депрессии.
Известно, что основным путем обмена триптофана в клетках мозга человека и других млекопитающих является кинурениновый: около 90% молекул триптофана метаболизируются по этому пути и не более 10% триптофана используется для синтеза серотонина [21]. Основным ферментом, переводящим обмен триптофана на кинурениновый путь, является триптофан-пирролаза [21, 22]. Повышение уровня кортизола при тревожной депрессии является следствием ослабления моноаминергического контроля над функционированием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [23] (см. рисунок). Можно полагать, что повышенный уровень кортизола активирует триптофан-пирролазу, которая еще активнее переводит обмен триптофана на кинурениновый путь, тем самым еще более снижая процент триптофана, идущего на синтез серотонина [21, 22, 24]. Следует отметить, что на кинурениновом пути обмена триптофана образуются многочисленные метаболиты, обладающие как нейротоксическими (кинуренин, хинолиновая кислота), так и нейропротективными (кинуреновая кислота) свойствами [21, 24, 25]. Предполагается, что при депрессии уровень нейротоксических кинуренинов превалирует над нейропротективными метаболитами, что вносит свой негативный вклад в патогенетические механизмы этого заболевания [25].
Значительная роль в нарушении обмена серотонина при депрессии отводится снижению доступности его предшественника — триптофана к головному мозгу, которое связано с уменьшением концентрации альбумина, переносящего до 90% триптофана крови [25, 26]. Однако наши данные не подтверждают эти результаты: концентрация альбумина в крови у больных тревожной депрессией была в пределах нормы [11, 12]. Мы считаем, что снижение доступности триптофана к головному мозгу связано не со снижением концентрации альбумина, а с нарушением его физико-химических свойств, а именно с нарушением его конформации. Так, методами стационарной флуоресцентной спектроскопии [11, 12], а также лазерной субнаносекундной флуоресцентной спектроскопии [27] было показано, что у больных тревожной депрессией нарушена конформация молекулы альбумина. Это изменяет его связывающую способность, что отражается в повреждении транспортной функции этого белка, что естественно снижает доступность триптофана к головному мозгу.
В то же время усиленная секреция кортизола повышает активность фермента — тирозин-трансаминазы, что может приводить к уменьшению объема фракции тирозина, идущего на биосинтез катехоламинов, и снижать содержание последних, в том числе и уровень норадреналина [28].
Весомый вклад в снижение уровня серотонина и норадреналина в головном мозге вносит и MAO. В последние годы появились доказательные данные, что моноаминоксидаза тромбоцитов отражает активность этого фермента в головном мозге [29]. Активность МАО может повышаться под влиянием высоких уровней кортизола, что было подтверждено результатами настоящего исследования. Следует отметить, что МАО дезаминирует серотонин и норадреналин с различной скоростью [30]. При патологическом состоянии скорости дезаминирования моноаминов могут измениться, что может нарушить их концентрацию в тканях и баланс в их содержании. Резкое повышение активности МАО сопровождается увеличением содержания продуктов дезаминирования моноаминов — перекиси водорода, альдегидов и аммиака. Перекись водорода сама по себе не является свободным радикалом. Однако в клетке в присутствии металлов с переменной валентностью (Fe2+/Fe3+; Cu+/Cu2+), особенно ионов железа, перекись водорода в реакции Фентона сразу же превращается в чрезвычайно агрессивный свободный гидроксильный радикал (HO-) со всеми вытекающими из этого негативными последствиями для ферментов, рецепторов, белков, нуклеиновых кислот и липопротеидных комплексов.
Все эти нарушения ведут в конечном итоге к возникновению порочного круга. Дефицит серотонина и норадреналина усиливает секрецию кортизола. Повышенный уровень гормона активирует МАО, которая более активно дезаминирует эти моноамины; вместе с тем под влиянием высоких концентраций кортизола нарушаются пути биосинтеза серотонина и норадреналина, что усугубляет их дефицит (см. рисунок).
Таким образом, имеются основания считать, что моноамины и гормональные системы тесно связаны между собой и вовлечены в интегральные патогенетические механизмы депрессии и тревоги [14, 22, 25, 31].