Рассеянный склероз (РС) — одно из самых распространенных органических заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) среди лиц молодого возраста. В настоящее время во всем мире отмечается рост распространенности РС [1]. Несмотря на значительные успехи в изучении этого заболевания, его этиология до сих пор остается неизвестной. Предполагают, что РС является мультифакторным заболеванием, развивающимся при наличии генетической предрасположенности и воздействии на организм внешних факторов, в первую очередь инфекционных и географических (особенности зоны рождения и проживания). Кроме того, получены данные о том, что риск возникновения РС повышает преобладание в диете мяса, животных жиров, молочных продуктов, сладостей, дефицит растительных жиров [2, 3], контакт с домашними и сельскохозяйственными животными и птицами [2, 4], проживание в районах с неблагоприятной экологической обстановкой [2, 5, 6], контакт с органическими растворителями, бензином и ядохимикатами [2, 7], курение [2, 4, 7, 8]. Однако подобные ассоциации выявлены не во всех популяциях [2]. Большое количество исследований подтверждает роль в этиопатогенезе РС недостаточной инсоляции и связанного с этим дефицита витамина D [2, 9]. Соотношение и роль генетических и внешних факторов в формировании предрасположенности и риске развития РС, а также вклад каждого из перечисленных факторов в отдельности продолжает уточняться.

Среди недостаточно изученных факторов окружающей среды особого внимания заслуживают солнечная активность (СА) и геомагнитная активность (ГМА). Влияние С.А. и ГМА на биологические объекты интересует ученых давно. Наибольший вклад в изучение данной проблемы внес выдающийся отечественный биофизик, основоположник космической биологии и гелиобиологии А.Л. Чижевский. В результате проведенных им исследований были обнаружены синхронные изменения в возникновении эпидемий и ритмические изменения общей смертности населения земного шара за период от V века до первой четверти ХХ века (цит. по [10]). Была также обнаружена связь различных гелиогеофизических и метеорологических факторов с заболеваемостью и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний [11—13], острых нарушений мозгового кровообращения [14], злокачественных новообразований [15]. Также доказано влияние этих факторов на иммунную систему [16—18], репродуктивное здоровье [19], течение эпилепсии [20] и психических заболеваний [21], частоту суицидов [22, 23].

Работы, в которых приводятся результаты изучения влияния СА и ГМА на риск возникновения и течение РС немногочисленны [24]. В результате исследований, проведенных Л.Г. Заславским [25, 26], было выявлено, что в годы высокой СА чаще рождаются люди, у которых в последующем возникает РС. С. Menni и соавт. [27] установили, что пациенты, страдающие РС, рожденные в годы максимальной СА, имеют меньшую продолжительность жизни по сравнению с рожденными в годы минимальной СА. В результате исследования, проведенного S. Sajedi, F. Abdollahi [28], выявлено, что градиент распространенности РС в большей степени связан с геомагнитной широтой, чем с географической, а именно с угловым расстоянием до 60° геомагнитной широты. Авторы считают, что геомагнитная теория объясняет параболическое направление градиента в Северном полушарии и линейное в Южном, сглаживание градиента распространенности и возникновение эпидемий Р.С. Теми же авторами установлено, что в период с 1996 по 2008 г. (23-й солнечный цикл) изменения заболеваемости РС в Иране и восточной Греции коррелировали с изменениями СА и ГМА [29]. W. Janzen и соавт. [30] исследовали связь между частотой рождения людей, у которых в последующем возникает РС, и показателями, характеризующими СА и ГМА. Было установлено, что имеется корреляция между данными показателями, причем более сильная связь обнаружена между значениями усредненного планетарного индекса Ар, характеризующего ГМА, по сравнению с индексом ISN (International Sunspot Number), характеризующим С.А. Кроме того, выявлено, что имеет место «накопительный эффект» воздействия на организм ГМА [30].

P. Papathanasopoulos и соавт. [31] установили, что имеется корреляция между частотой госпитализаций по поводу обострений РС и повышением СА и ГМА.

Полученные результаты свидетельствуют, что СА и ГМА, возможно, являются важными факторами окружающей среды, предрасполагающими к возникновению Р.С. Однако механизмы воздействия на организм, приводящие к возникновению заболевания, остаются неизвестными.

Цель данного исследования: установить, влияет ли СА и ГМА, воздействующая на организм во внутриутробном и раннем постнатальном периодах, на последующую заболеваемость РС, и способствуют ли изменения СА и ГМА манифестации заболевания.

Обследованы 358 пациентов (258 из них женщины) с достоверным диагнозом РС по критериям Poser (1983) и McDonald (2010). Проанализированы показатели, характеризующие СА и ГМА, воздействовавшую на организм заболевших во внутриутробном периоде, в том числе в каждом триместре, в год рождения, в первый год жизни, в год дебюта заболевания и в год, предшествующий году дебюта. В качестве показателя, характеризующего СА, был выбран поток солнечного радиоизлучения на волне длиной 10,7 см (SFU). В качестве показателя, характеризующего ГМА, был выбран индекс kр — квазилогарифмический, планетарный среднесуточный индекс ГМА, диапазон которого составляет от 0 до 9. При этом kр<2 соответствует спокойному магнитному полю, kр=2—3 — слабо возмущенному, kр=4 — возмущенному, kр=5—6 — магнитной буре и kр≥7 — большой магнитной буре^​1​᠎.

Для каждого пациента были рассчитаны средние значения индексов SFU и kp в указанные периоды онтогенеза. Кроме того, учтена частота дней, характеризующихся значительными возмущениями магнитного поля и магнитными бурями (т.е. значениями индекса kp≥4, 5, 7), во внутриутробном периоде, в первый год жизни, в год дебюта заболевания и в год, предшествующий году дебюта.

Обработка данных выполнена по программе Statistica 10.0, проведены корреляционный анализ с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена, регрессионный анализ.

С целью выявления направления и силы воздействия гелиогеофизических факторов, возможно, оказывающих влияние на развитие РС, интерес представляет изучение корреляционной зависимости между дебютом заболевания и данными факторами. Поскольку среди исходных данных представлены и количественные, и качественные признаки, измеренные в различных шкалах, был применен коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Проверка статистической значимости осуществлялась на 5% уровне значимости.

Анализируя полученные значения ранговых коэффициентов корреляции Спирмена (ρ), можно сделать вывод о наличии статистически значимой тесной обратной связи между дебютом заболевания и значением kp_ср. в год дебюта (ρ=–0,82), kp_ср. в год, предшествующий году дебюта (ρ=–0,78), т. е. чем выше значение kp_ср. в год дебюта и в год, предшествующий году дебюта, тем выше вероятность возникновения Р.С. Выявлена статистически значимая обратная тесная связь с числом дней с kp≥4 (ρ=–0,78) и kp≥5 (ρ=–0,69) в год дебюта и с kp≥4 (ρ=–0,75) и kp≥5 (ρ=–0,61) в год, предшествующий году дебюта. Следовательно, чем больше дней с kp≥4 и kp≥5 в год дебюта и в год, предшествующий году дебюта, тем выше риск возникновения заболевания. Аналогичные выводы можно сделать и по числу дней с kp≥7 в год дебюта (ρ=–0,38) и в год, предшествующий году дебюта (ρ=–0,29). Однако полученные коэффициенты корреляции по абсолютному значению ниже и показывают наличие слабой связи с дебютом заболевания, что обусловлено крайне редкими случаями наблюдения значений индекса kp≥7. Также выявлена статистически значимая обратная умеренная связь между SFU в год дебюта (ρ=–0,48) и дебютом заболевания, т. е. чем выше значение SFU в год дебюта, тем выше риск развития заболевания. Статистически значимая прямая слабая связь отмечена между возрастом пациента (ρ=0,17) и дебютом заболевания, следовательно, риск возникновения РС выше среди лиц молодого возраста, что согласуется с общеизвестными эпидемиологическими данными. Статически значимая прямая слабая связь выявлена между дебютом РС и значениями kp_ср. во время беременности (ρ=0,13), kp_ср. во II (ρ=0,12) и III (ρ=0,12) триместрах, но так как значение коэффициента корреляции в данном случае крайне мало, оснований для того, чтобы сделать вывод о наличии корреляционной связи между значениями kp_ср. во время беременности и дебютом заболевания недостаточно.

В отличие от корреляционного анализа, который только отвечает на вопрос, существует ли связь между анализируемыми признаками, регрессионный анализ дает также ее формализованное выражение. Кроме того, если корреляционный анализ изучает любую связь факторов, то регрессионный — одностороннюю зависимость, т. е. связь, показывающую, каким образом изменение факторных признаков влияет на признак результативный. Поэтому для дальнейшего изучения зависимости дебюта заболевания от СА и ГМА был выбран метод регрессионного анализа.

Следует отметить наличие высоких корреляционных связей между некоторыми факторными признаками: kp_ср. и число дней с kp≥4 и kp≥5 во время беременности, в год дебюта и в год, предшествующий году дебюта. Высокие значения коэффициентов корреляции между данными показателями указывают на возможное наличие мультиколлинеарности в исходных данных, с целью устранения которой использованы только средние значения индексов kp, показатели числа дней с kp≥4 и kp≥5 из дальнейшего анализа исключены. Предположим, что на значение зависимой переменной дебют РС — Y оказывают влияние факторы СА и ГМА, выделенные в результате исследования корреляционных взаимосвязей. В свою очередь зависимая переменная дебют РС может быть представлена в виде некоторой функции от факторных переменных и случайного члена εi:

Yi =f (Xi)+Îľi, i=1, …, n.

Была построена гребневая регрессионная модель с пошаговым включением переменных. При этом переменная включалась в модель, если частный F-критерий ≥1. Результаты процедуры пошагового включения переменных в регрессионную модель представлены в таблице.

В результате в модель были включены следующие факторы: kp_ср. во время беременности; число дней с kp≥7 в первый год жизни; возраст; kp_ср. в год дебюта; kp_ср. в год, предшествующий году дебюта; число дней с kp≥7 во время беременности; число дней с kp>7 в год дебюта; число дней с kp>7 в год, предшествующий году дебюта. Свободный член модели примерно равен 2017. При этом положительный коэффициент регрессии свидетельствует, что фактор отдаляет год возможного наступления дебюта заболевания, а отрицательный коэффициент, напротив, свидетельствует о возможности более раннего дебюта Р.С. Проверка значимости коэффициентов осуществлялась с помощью t-критерия Стьюдента на 5% уровне значимости.

Таким образом, судя по коэффициентам регрессии факторами, способствующими дебюту РС (в порядке уменьшения выраженности влияния), являются: kp_ср. в год, предшествующий году дебюта (β=–0,55508); kp_ср. в год дебюта (β=–0,46563); число дней с kp≥7 в год дебюта (β=–0,33898); число дней с kp≥7 в год, предшествующий году дебюта (β=–0,21567); kp_ср. во время беременности (β=–0,15357); число дней с kp≥7 в первый год жизни (β=–0,09759); число дней с kp≥7 во время беременности (β=–0,08814).

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что дебют РС чаще наблюдается в годы, следующие за периодом высокой ГМА (максимальное значение стандартизованного регрессионного коэффициента (β=–0,55508) получено для kp_ср. в год, предшествующий году дебюта), а также в годы, характеризующиеся высокой ГМА. При этом имеют значение не только средние значения показателей, характеризующих ГМА, но и частота больших магнитных бурь в указанный период. Кроме того, предрасполагает к возникновению РС высокая ГМА, воздействующая на организм во внутриутробном периоде и в 1-й год жизни.

Фактором, снижающим риск возникновения РС, является возраст пациента (β=0,144655), т. е. риск развития заболевания выше среди лиц молодого возраста.

В результате проведенного исследования установлено, что высокая ГМА, воздействующая на организм во внутриутробном периоде и в 1-й год жизни, увеличивает вероятность возникновения РС в будущем, а при воздействии на организм взрослого человека предрасполагает к манифестации Р.С. При этом имеет значение не только средняя ГМА, но и частота дней, характеризующихся значительными возмущениями магнитного поля. Мы предполагаем, что влияние геомагнитных возмущений на организм человека, по крайне мере частично, может быть опосредованно воздействием на иммунный гомеостаз.

Несмотря на небольшое число исследований, имеются данные о влиянии ГМА на иммунную систему. Например, установлено, что в дни высокой ГМА повышается концентрация антител при антифосфолипидном синдроме [16]. В результате исследования, проведенного В.А. Ямшановым и В.К. Кошелевским [17], было обнаружено, что у людей, страдающих раком молочной железы и мочевого пузыря, уровень лейкоцитов, в том числе нейтрофилов, повышался, если в день, предшествовавший дню забора крови, отмечалось повышение ГМА, а у пациентов с лимфомой Ходжкина, наоборот, снижался.

Кроме того, данные литературы свидетельствуют, что при высокой ГМА снижается секреция мелатонина, что может также быть одним из механизмов, способствующих манифестации Р.С. Воздействие магнитного поля значительно подавляет активность эпифизарной N-ацетилтрансферазы, фермента, участвующего в синтезе мелатонина [32—34], и приводит к уменьшению его секреции пинеалоцитами [35—49]. У людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями обнаружено подавление продукции мелатонина в периоды геомагнитных возмущений и магнитных бурь [11]. Кроме того, установлено, что под действием магнитного поля не только подавляется секреция мелатонина, но и нарушается ее суточная динамика. Так, у жителей Крайнего Севера в периоды геомагнитных возмущений и бурь обнаружено изменение суточной ритмики секреции мелатонина [50, 51]. Сезонные колебания мелатонина у крыс коррелируют с сезонными изменениями геомагнитного поля Земли [52].

Роль мелатонина в организме человека многообразна. Ритмам его продукции подчинены все эндогенные ритмы организма. Мелатонин обладает также уникальными анти- и прооксидантными свойствами, определяющими его протективные возможности при свободнорадикальном повреждении ДНК, белков и липидов [53].

Мелатонин оказывает двойственное влияние на функцию иммунной системы: он способен и угнетать, и стимулировать ее, т. е. обладает иммуномодулирующей активностью за счет регуляции продукции как самих иммунокомпетентных клеток, так и секреции ими цитокинов. Рецепторы к мелатонину обнаружены на мембранах лимфоцитов, нейтрофилов, а также иммунокомпетентных клеток тимуса, селезенки и костного мозга [53—58]. Мелатонин оказывает влияние на иммунную систему посредством воздействия на Т-лимфоциты (Т-хелперы), ИЛ-2, ИЛ-6 и NK-клетки [59—62]. Установлено, что существуют циркадианные ритмы изменения количества нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов в кровотоке с максимумом в темное время суток, что также подтверждает взаимосвязь иммунной системы и мелатонина [63].

Еще в 1993 г. R. Sandyk и G. Awerbuch [64] высказали предположение о роли мелатонина в патогенезе РС, так как данное заболевание крайне редко возникает до полового созревания, а частота обострений РС уменьшается во время беременности — оба эти периода характеризуются высоким уровнем мелатонина. Кроме того, обнаружена статистически значимая связь между сменным графиком работы в молодом возрасте и заболеваемостью РС, что, по мнению авторов, связано с нарушением циркадианного ритма секреции мелатонина, приводящим к усилению провоспалительных процессов [65]. Установлено, что у пациентов с РС, имеющих нарушения сна, снижен уровень мелатонина и нарушен циркадианный ритм его секреции, при этом на фоне терапии IFN-β наблюдается нормализация этих показателей [66]. В 2015 г. M. Farez и соавт. [67] доказали, что уровень мелатонина, характеризующийся сезонными колебаниями в зависимости от длительности светового дня, отрицательно коррелирует с активностью Р.С. Обнаружен положительный эффект при применении мелатонина у крыс, у которых была создана экспериментальная модель Р.С. Мелатонин индуцирует экспрессию гена-репрессора фактора транскрипции Nfil3, блокирующего дифференцировку патогенных Th-17-клеток, и способствует образованию защитных Tr1-клеток посредством Erk½ и трансактивации промоутера ИЛ-10 с помощью ROR-α.

Полученные данные подтверждают, что РС является мультифакторным заболеванием, большое значение в этиологии которого имеют СА и ГМА. Чтобы установить механизмы влияния указанных факторов, необходимо продолжение исследования.

Можно предположить, что воздействие высокой ГМА на организм людей, предрасположенных к РС, может вызывать изменения в иммунной системе непосредственно либо посредством снижения секреции мелатонина, являющегося иммуномодулятором и антиоксидантом, что в комплексе с другими внутренними и внешними факторами способствует возникновению либо усилению аутоиммунного процесса и клинически проявляется манифестацией РС.

Практическая значимость данной работы может рассматриваться с учетом возможности прогнозирования повышения ГМА. Необходимо осуществлять профилактические мероприятия в группах риска (родственники больных РС, лица с клинически и радиологически изолированными синдромами), а также проводить профилактику обострений у больных РС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.