Одной из особенностей рассеянного склероза (РС) является его клиническая гетерогенность. Помимо «классического» РС описаны редкие варианты, отличающиеся прогрессирующим течением и худшим прогнозом (при этом таксономическая принадлежность данных синдромов остается предметом дискуссий до настоящего времени). К таким формам можно отнести концентрический склероз Бало, злокачественный вариант Марбурга, диффузный склероз Шильдера, оптикомиелит Девика [1, 2].

Болезнь Марбурга (БМ) представляет собой редкое демиелинизирующее заболевание, впервые описанное австрийским неврологом Otto Marburg в 1906 г. [3] (рис. 1).

Автор описал свое наблюдение как «острый периаксиллярный склеротический энцефаломиелит». Впоследствии эта патология признана одной из форм РС (злокачественный РС, фульминантный РС, катастрофический РС, стволовая форма РС). БМ — острая молниеносная форма РС, характеризующаяся наличием массивного полушарного очага, вовлечением ствола мозга, плеоцитозом и олигоклональными антителами в цереброспинальной жидкости.

Дифференциальная диагностика данной патологии является достаточно сложным процессом [4, 5]. В связи с этим нам представилось целесообразным в данном аспекте описать собственное наблюдение БМ.

Больная Т., 1991 года рождения. После прививки от бешенства в 2010 г. (была укушена собакой) появились неустойчивость, слабость, снижение зрения. В 2011 г. был установлен диагноз Р.С. Получала препараты интерферона, слабость и неустойчивость сохранялись, отмечала побочные эффекты терапии. С 2014 г. пациентка была переведена на глатирамера ацетат. После этого в апреле 2014 г. появились слабость в ногах, онемение в левой ноге. Несмотря на проведенную пульс-терапию метилпреднизолоном, состояние пациентки ухудшалось. В июне 2015 г. произошло резкое дальнейшее ухудшение состояния: появились расстройства тазовых функций и выраженное онемение и слабость в ногах; больная перестала ходить и обслуживать себя. В это же время (июнь 2015 г.) у пациентки впервые в жизни произошел ночной судорожный приступ. Лечилась в неврологическом отделении районной больницы без положительного эффекта, затем была переведена в инфекционное отделение с диагнозом «хронический цистит, хронический пиелонефрит, обострение». Там 28 августа произошел второй судорожный приступ с потерей сознания, в связи с чем была переведена обратно в неврологическое отделение, где произошли еще 2 судорожных приступа (последний 15.09.15). После них отмечено дальнейшее нарастание очаговой неврологической симптоматики.

В октябре 2015 г. была переведена в Московский областной научно-исследовательский клинический институт (МОНИКИ), где был установлен диагноз: «рассеянный склероз, атипичное течение (вариант Марбурга)».

Жалоб на момент первичного осмотра 08.10.15 в МОНИКИ не предъявляет из-за выраженных когнитивных расстройств. В неврологическом статусе отмечается снижение остроты зрения. Движения глазных яблок ограничены влево. Зрачки D

В биохимическом анализе крови выявлено небольшое снижение уровня общего белка и альбумина, а также повышение уровня общего холестерина.

На ЭКГ от 14.10.15 выявлены неполная блокада правой ножки пучка Гиса, повышение электрической активности левого желудочка (ЛЖ), изменения миокарда Л.Ж. На ЭЭГ от 15.10.15 отмечены неспецифические изменения без эпилептиформной активности.

При осмотре офтальмологом 08.10.15 констатирована частичная атрофия зрительных нервов обоих глаз.

Эпилептологом 08.10.15 был установлен диагноз: «симптоматическая эпилепсия с простыми парциальными и вторично-генерализованными судорожными приступами».

На МРТ головного мозга определялись грубые патологические субстраты, изменяющиеся со временем (рис. 2, 3, 4).

На сериях представленных изображений в пери- и суправентрикулярном белом веществе, а также в субкортикальном белом веществе полушарий большого мозга выявляются множественные патологические очаги с достаточно четкими контурами размером до 6 мм. Кроме того, на уровне заднего рога правого бокового желудочка, распространяясь на правые отделы валика мозолистого тела, определяется крупная зона патологического МР-сигнала, накапливающая контрастный препарат преимущественно в периферических ее отделах (см. рис. 2, д, е).

По данным МРТ-исследования от 11.08.15 и 23.08.15 (см. рис. 3) в сравнении с данными предыдущего исследования отмечается отрицательная динамика процесса — практически тотальное поражение вещества обоих полушарий большого мозга, мозолистого тела, задних отделов ножек мозга и полушарий мозжечка в виде значительного увеличения количества патологических очагов, появление обширных псевдотуморозных зон с кистозным содержимым («черные дыры») и перифокальным отеком.

На сериях постконтрастных изображений головного мозга (см. рис. 4) выявляется накопление контрастного препарата по периферии вышеописанных очагов и псевдотуморозных зон в виде «колец» и «полуколец».

При МРТ-исследовании шейного и грудного отделов позвоночника от 19.10.15 данных, свидетельствующих об объемном процессе и очаговом поражении спинного мозга на уровне шейного и грудного отделов, не выявлено, определялись умеренно выраженные проявления остеохондроза, спондилеза. На полученных сканах без прицельного исследования головного мозга были выявлены признаки атрофии вещества головного мозга с диффузным патологическим МР-сигналом в перивентрикулярном белом веществе полушарий большого мозга.

Проведено лечение: витамины группы В, карбамазепин с наращиванием дозы (по рекомендации эпилептолога), глатирамера ацетат 20 мг подкожно, ципрофлоксацин 1000 мг/сут в течение 7 дней, метилпреднизолон 1000 мг внутривенно капельно 6 курсов хлорида калия 3 г в день перорально, плазмаферез 4 сеанса (объем 600 мл), физиотерапия, пассивная лечебная физкультура, акупрессура.

На фоне указанной терапии отмечена положительная динамика в виде появления активных движений в левых конечностях. С посторонней помощью могла кратковременно стоять. За время нахождения в стационаре судорожных приступов не отмечено. Показатель EDSS улучшился с 9 до 8,5 балла. Однако пациентка по-прежнему не способна себя обслуживать и нуждается в постороннем уходе.

Для корректной формулировки диагноза в описанном наблюдении важно установить различия между «классическим» РС и Б.М. Разумеется во времена O. Marburg не было МРТ, и болезнь была описана на основе клинических и патоморфологических признаков. Современные диагностические критерии БМ были определены позже.

БМ поражает лиц молодого возраста [6], характеризуется острым началом, быстро прогрессирующим течением [7, 8], отсутствием ремиссий. Иногда может дебютировать с развития симптомов, не связанных с поражением центральной нервной системы — ЦНС (например, с гастроинтестинальных нарушений или пневмонии). Встречается в 0,1—0,5% случаев РС.

Неврологические нарушения при БМ отличаются преимущественным поражением ствола мозга с выраженными двигательными расстройствами (тетраплегия, гемиплегия), бульбарным синдромом (дисфония, дисфагия, дизартрия) [9]. Кроме ствола, множественные очаги демиелинизации часто локализуются в зрительных нервах (снижение остроты зрения) [10], глазодвигательных нервах (диплопия, парез взора вверх), шейном отделе спинного мозга. Имеются выраженные общемозговые расстройства, эпилептические приступы [9], повышение внутричерепного давления. У этих больных также наблюдается быстрое снижение когнитивных функций, развиваются различные виды афазии. Впоследствии могут развиваться дефицитарные или продуктивные нарушения сознания, вплоть до комы и летального исхода [9].

Патоморфологически характерны опухолеподобные участки демиелинизации, расположенные чаще в полушариях мозга, позднее в стволе мозга и спинном мозге. Очаги демиелинизации носят множественный и массивный характер, сопровождаются выраженной инфильтрацией макрофагами, отеком, присутствием гипертрофированных гигантских астроцитов, некрозом, быстрой дегенерацией и гибелью аксонов [7, 8, 11]. Многие очаги демиелинизации одного и того же возраста имеют выраженную тенденцию к слиянию. По мере прогрессирования болезни в отличие от острого рассеянного энцефаломиелита (ОРЭМ) выявляются очаги различного возраста [12].

Биологическими маркерами БМ могут быть повышенный титр антител к аксональным антигенам, таким как нейронспецифическая энолаза, или нейрофиламентам [13]. В ликворе типичны повышение уровня белка, незначительный цитоз, умеренное повышение количества мононуклеарных клеток [13]. Олигоклональные IgG могут выявляться, но встречаются реже, чем при РС [11].

При проведении МРТ в режиме Т2 характерными для БМ нарушениями являются обширные зоны демиелинизации, локализованные преимущественно в белом веществе полушарий мозга и в некоторых случаях инфратенториально. Заболевание характеризуется быстрым появлением новых активных очагов, которые могут сопровождаться перифокальным отеком, накапливать контраст, напоминая опухоль головного мозга. На МРТ головного мозга при БМ выявляются макроочаги (в отличие от таковых при ОРЭМ) [14]. При выявлении одного псевдотуморозного очага (он может быть радиологически неотличим от опухоли или абсцесса головного мозга, лимфомы ЦНС) необходимо проводить его биопсию для дифференциальной диагностики [7].

В представленном случае присутствовали клинические и МРТ-признаки БМ (острое начало, быстро прогрессирующее течение, отсутствие ремиссий, двигательные расстройства, снижение остроты зрения, глазодвигательные расстройства, снижение когнитивных функций, эпилептические приступы, практически тотальное поражение головного мозга по данным нейровизуализации с четкими признаками прогрессирования в течение короткого отрезка времени).

Помимо «классического» РС в описанном клиническом случае необходимо было провести дифференциальную диагностику с ОРЭМ. В патогенезе последнего, как и при БМ, большую роль играют аутоиммунные реакции на антигены миелина. ОРЭМ до недавнего времени считался монофазным заболеванием, что и рассматривалось в качестве основного отличия от РС [12]. Монофазным ОРЭМ считается первый воспалительный демиелинизирующий эпизод с острым или подострым развитием. Классическими проявлениями являются тяжелая энцефалопатия, отек мозга, выраженные общемозговые и очаговые симптомы, нарушения сознания, психомоторное возбуждение, эпилептические приступы, головная боль и головокружение, тошнота, иногда менингеальные симптомы. БМ имеет полифазное течение и моносимптомное начало в виде одностороннего оптического неврита, двигательных или чувствительных нарушений, мозжечковой симптоматики, реже — стволовых симптомов или поперечного миелита. Отличием монофазного ОРЭМ от БМ является сочетание многоочаговой сенсорной или двигательной симптоматики хотя бы с одним симптомом нарушения психических функций или сознания. При Б.М. в отличие от ОРЭМ не выражена общемозговая и менингеальная симптоматика [12].

В нашем случае у пациентки в начале заболевания не было симптомов, характерных для ОРЭМ. Однако неврологические нарушения могут рецидивировать и при ОРЭМ. При «возвратном» ОРЭМ повторные атаки (через 3 мес и более после первой, и не ранее 1 мес после прекращения лечения стероидами) имеют такую же клиническую симптоматику, как и предыдущие, при этом старые очаги на МРТ могут увеличиваться в размерах [15]. При мультифазном ОРЭМ во время повторных эпизодов заболевания появляются дополнительные нарушения ЦНС. При этом на МРТ наряду с возникновением новых очагов должно обнаруживаться полное или частичное разрешение старых [15]. БМ имеет сходство с ОРЭМ по данным МРТ в виде крупных очагов в белом веществе с нечетко очерченными краями, иногда сливных. Однако очаги при БМ увеличиваются в размере и количестве в течение заболевания, часто на Т1-ВИ на месте старых очагов образуются «черные дыры», что не характерно для ОРЭМ. Для Б.М. характерно сочетание очагов, накапливающих и не накапливающих контраст в Т2-ВИ [16]. При ОРЭМ очаги имеют одинаковое время возникновения, поэтому накапливают контраст в острой фазе и не накапливают в стадии стихания процесса. Для Б.М. более характерно наличие очагов в мозолистом теле (пальцы Доусона), без вовлечения серого вещества. При поражении спинного мозга для БМ типично наличие отдельных очагов в шейном отделе, в противоположность этому при ОРЭМ наблюдаются обширные сливные очаги, преимущественно в грудном отделе спинного мозга [15].

Таким образом, МРТ-изменения у пациентки в большей степени соответствовали признакам БМ.

Основным дифференциальным признаком при анализе ликвора служит наличие олигоклональных антител, которые при обнаружении не должны долго сохраняться при ОРЭМ, но сохраняются или появляются со временем при БМ [11, 13]. Данный анализ не проводился, так как пациентке выполнялся плазмаферез.

Прогноз при БМ часто неблагоприятный, описаны случаи с молниеносным развитием патологии и смертельным исходом в течение нескольких недель или месяцев [10, 11, 17]. При успешном лечении возможно наступление относительной ремиссии [15, 18, 19]. В случае благоприятного исхода у пациента, как правило, формируется типичное ремиттирующее течение Р.С. Известны случаи, когда у пациентов с типичным ремиттирующим течением РС развивается катастрофическое «обострение» с расстройствами личности и поведения, афазией и эпилептическими судорогами по типу «эпизодов Марбурга» [18]. Именно о таком варианте течения болезни идет речь в представленном нами клиническом случае.

Лечение БМ аналогично лечению обострений Р.С. Многие клиницисты рекомендуют раннее назначение высоких доз кортикостероидов [17, 19, 20].

В большинстве случаев оказывается эффективным метилпреднизолон в дозировке 1000 мг/сут в течение 5—7 дней. В ряде случаев БМ может реагировать на иммуномодулирующую (β-интерферон), иммуносупрессивную терапию (митоксантрон, циклофосфамид), плазмаферез и моноклональные антитела (натализумаб, алемтузумаб) [10, 17, 19, 21—23]. Также описаны случаи, когда трансплантация костного мозга и декомпрессивная гемикраниотомия изменили фульминантное течение БМ [24]. В то же время в драматических случаях пациентам не помогают все вышеуказанные средства [9]. На настоящий момент нет единого мнения по поводу наиболее перспективного метода лечения больных с БМ ввиду недостаточности данных рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследований.

В описанном случае диагноз БМ был установлен в связи с драматическим утяжелением состояния пациентки и грубыми быстропрогрессирующими изменениями на МРТ. Очевидно, что во время начала этого ухудшения следовало применять «агрессивную» иммуносупрессивную терапию.

Несмотря на то что плазмаферез, пульс-терапия высокими дозами глюкокортикостероидов и немедикаментозные методы воздействия не являются достоверно эффективной схемой лечения этого заболевания, у пациентки в результате использования данных методов была отмечена положительная динамика в неврологическом статусе. К сожалению, в связи с необратимостью грубых патологических изменений головного мозга потенциал для восстановления неврологических функций практически утрачен. Речь может идти лишь о «затормаживании» патологического процесса иммуносупрессорами.