Налтрексон — лиганд µ-опиоидных рецепторов, блокирующий эффекты опиоидов [1]. Поскольку налтрексон блокирует нейротрансмиссию в системе эндогенных опиоидных нейропептидов, высказывались опасения, что данный препарат при длительном приеме может препятствовать получению удовольствия от нормальных жизненных стимулов и в силу этого вызывать ангедонию, депрессию, тревогу и усиливать влечение к опиоидам у пациентов с опиоидной зависимостью.

Налтрексон был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (англ.: Food and Drug Administration, FDA) для лечения опиоидной зависимости в 1984 г. Предполагалось, что налтрексон станет «революцией» в фармакотерапии зависимости от опиоидов. Так, после приема одной таблетки 50 мг блокирующий эффект длится 24—36 ч, препарат хорошо переносится, к его блокирующему эффекту не развивается толерантности. Однако уже в первых клинических исследованиях налтрексон не оправдал ожидания. Во-первых, для начала терапии налтрексоном требуются детоксикация и отсутствие признаков физической зависимости, а этого не всегда легко достичь; во-вторых, пациентам, страдающим героиновой зависимостью, зачастую не хватает мотивации и самоконтроля для ежедневного приема препарата, следствием чего являются быстрое прекращение приема и рецидив зависимости. Исключение составляют высокомотивированные больные, для которых возврат к употреблению наркотиков грозит тюремным заключением или потерей высокооплачиваемой работы [1]. С момента регистрации налтрексона было проведено большое количество исследований, нацеленных на улучшение приверженности лечению. Так, K. Preston и соавт. [2] использовали ваучеры, а в работе K. Carroll и соавт. [3] дополнительный контроль приема препарата осуществляли доверенные лица пациентов. Однако эффективность этих дополнительных мер обычно была умеренной [4]. Особенность российской ситуации заключается в том, что налтрексон — это единственный препарат, одобренный к применению для стабилизации ремиссии при опиоидной зависимости. Кроме того, значительная часть больных опиоидной зависимостью — это относительно молодые люди, живущие с родственниками, которые готовы контролировать прием лекарственного средства. Тем не менее даже с учетом этих особенностей только 40—44% больных, получающих терапию налтрексоном, остаются в ремиссии на протяжении 6-месячного курса лечения [5, 6].

Для решения проблемы низкого уровня комплаенса в России и США были разработаны формы налтрексона пролонгированного действия. В России также была создана имплантируемая форма налтрексона длительного высвобождения (продетоксон), эффект которой сохраняется в течение 2—3 мес после имплантации. В США в 2006 г. была зарегистрирована инъекционная форма препарата (вивитрол) с длительностью действия в течение 1 мес для лечения зависимости от алкоголя. В 2010 г. на основании исследований, проведенных Е.М. Крупицким и соавт. [7, 8], вивитрол был зарегистрирован как средство для стабилизации ремиссии опийной наркомании.

В связи с использованием в клинике пролонгированных лекарственных форм налтрексона высказывались опасения по поводу того, что длительная блокада опиоидных рецепторных полей мозга, играющих важную роль в функционировании системы награды, потенциально может препятствовать получению удовольствия от нормальных жизненных стимулов (еда, секс и др.). Несмотря на то что в исследованиях Е.М. Крупицкого и соавт. [6], C. O’Brien и соавт. [9] и D. Mysels и соавт. [10] не было получено результатов, подтверждающих это предположение, детального изучения данного вопроса до настоящего времени не было. Для ответа на этот вопрос было проведено настоящее исследование.

Цель двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования — изучение динамики ангедонии, влечения к употреблению опиоидов, депрессии и тревоги с учетом эффективности имплантируемого налтрексона в сравнении с пероральной формой и плацебо (эти результаты были опубликованы нами ранее [11]).

Исследование было проведено на базе Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова и Ленинградского областного наркологического диспансера. Оно было одобрено Этическим комитетом этого университета. Все пациенты подписали форму информированного согласия перед включением в исследование. Большинство больных прошли лечение синдрома отмены опиатов в Ленинградском областном наркологическом диспансере и Санкт-Петербургской городской наркологической больнице, несколько пациентов — в амбулаторных условиях.

Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое 24-недельное исследование было проведено с двойной маскировкой.

Набор пациентов в исследование проводился с 2006 по 2008 г. В результате 358 больным с синдромом зависимости от опиатов было предложено принять участие в проекте, 309 подписали форму информированного согласия, из них 306 соответствовали критериям включения и прошли процедуры первичной оценки. В соответствии с дизайном 306 больных с диагнозом «синдром зависимости от опиоидов» по критериям DSM-IV были распределены в одну из трех групп терапии по 102 человека в каждой: 1) имплантируемый налтрексон 1000 мг каждые 8 нед и плацебо перорально (НИ+ОП); 2) плацебо-имплантат и налтрексон перорально в дозе 50 мг ежедневно (ПИ+ОН); 3) плацебо-имплантат и плацебо перорально (ПИ+ОП).

Средний возраст участников составил 28,2±4,2 года (M±SD; 17—40 лет); средняя длительность зависимости от опиоидов была 8,0±3,9 года (M±SD); употребление других наркотиков было редким. При первичной оценке статистически значимых различий между группами по демографическим и клиническим показателям выявлено не было (табл. 1).

Все больные 1 раз в 2 нед посещали сеансы индивидуального консультирования.

Налтрексон-имплантат (продетоксон). Налтрексон-имплантат содержит 1000 мг налтрексона, стеарат магния и небольшую дозу триамцинолона для предотвращения развития локального воспаления. Через небольшой разрез (1—2 см) имплантат помещается под кожу передней брюшной стенки на глубину примерно 3—4 см. Согласно ранее опубликованным данным после имплантации концентрация налтрексона поддерживается на уровне 20 нг/мл в течение как минимум 60 дней, а концентрация 6ß-налтрексола, активного метаболита налтрексона, сохраняется в течение аналогичного срока на уровне 60 нг/мл [12]. Таблетка для имплантации обладает свойством биодеградации, ее не требуется удалять [12]. Продетоксон и идентично выглядящий плацебо-имплантат были предоставлены компанией-разработчиком «Фиделити Капитал»^​1​᠎.

Пероральный налтрексон. Использовали капсулы налтрексона 50 мг (антаксон) компании «Замбон»^​2​᠎. Аптека упоминавшегося университета осуществила перефасовку препарата и изготовление идентично выглядящего плацебо. Для контроля комплаенса в капсулы налтрексона и плацебо был добавлен рибофлавин в количестве 50 мг в качестве маркера для оценки комплаенса (приверженности терапии). Исследования фармакокинетики пероральной формы показали, что пик концентрации налтрексона в плазме крови 10—20 нг/мл достигается через 1—3 ч после приема капсулы, через 24 ч концентрация снижается до 0,5—1 нг/мл. Пиковый уровень 6ß-налтрексола в плазме крови превышает уровень налтрексона в 8 раз, период его полувыведения составляет 14 ч [13, 14].

Процедура «ослепления» детально описана в ранее опубликованной статье, в которой представлены основные клинические результаты исследования [11].

Сеансы консультирования проводили в соответствии с Руководством по консультированию наркозависимых, разработанным на основе программы консультирования Национального института наркоманий (NIDA), США [15]. В руководстве был сделан особый акцент на приверженность проводимой терапии и поддержание трезвости.

Описание общего медицинского и психиатрического обследования пациентов было представлено в ранее опубликованной статье, в которой изложены основные клинические результаты исследования [11].

В данной статье представлены результаты, полученные с использованием следующих психометрических шкал: визуальная аналоговая шкала влечения к употреблению опиоидов; шкала депрессии Бека [16]; шкала тревоги Спилбергера [17] и шкала ангедонии Фергюсона [18]. Оценку с помощью этих трех шкал проводили при включении в исследование и далее каждые 2 нед в течение первых 3 мес проекта, а также через 6 мес после включения. Шкалу физической и социальной ангедонии Чапмена [19] использовали при включении в исследование и через 1, 2, 3 и 6 мес. Мы не оценивали влечение к употреблению опиоидов, депрессию, тревогу и ангедонию у пациентов с верифицированным рецидивом опиоидной зависимости, так как данные симптомы значительно варьируют у больных в период интоксикации.

Для анализа данных использовали программу SPSS (версия 17). Все переменные проверяли на нормальность распределения по критерию Холмогорова—Смирнова и тесту Фридмана. Анализ дихотомических переменных проводили с помощью точного критерия Фишера с моделированием методом Монте-Карло для 2 групп и более. Континуальные переменные с нормальным распределением анализировали по методике многофакторного дисперсионного анализа (MANOVA) с факторами группы терапии и времени визита в качестве независимых переменных. Для анализа изменений порядковых или не имеющих нормальное распределение показателей использовали непараметрический критерий парных сравнений Вилкоксона. Изменения по шкале ангедонии Фергюсона проанализировали с помощью теста Фридмана и теста Вилкоксона. В статье представлены данные анализа психометрических шкал всех пациентов, пришедших на соответствующие визиты в исследовательский центр, без применения специальных методов заполнения отсутствующих данных. Критерием достоверности было выбрано значение p<0,05.

Результаты данного исследования показали, что удержание в программе лечения без рецидива, негативные результаты теста мочи на содержание опиоидов и другие показатели были существенно лучше в группе налтрексона-имплантата (детальные результаты представлены в основной статье [11]).

Средний балл по визуальной аналоговой шкале влечения к опиоидам среди участников, удерживающихся в программе, достоверно снизился с 3—3,5 балла при включении в исследование до 0,5—1,1 балла к окончанию 6-го месяца независимо от группы терапии. Уровень ангедонии, депрессии и тревоги был повышен в начале исследования (межгрупповых различий не выявлено), а затем постепенно снижался до уровня, близкого к нормальному, в течение первых 1—2 мес терапии среди пациентов, приверженных лечению. Различий в динамике этих показателей, а также влечения к опиатам между группами выявлено не было (табл. 2).

Для оценки возможного негативного влияния налтрексона на ангедонию, депрессию, тревогу и влечение к опиатам мы сравнили эти показатели в подгруппе пациентов, досрочно прекративших лечение при визите, предшествующем выбыванию, с аналогичными показателями больных на том же сроке, продолживших дальнейшее участие в программе. Единственное достоверное различие между выбывшими и удерживающимися пациентами было обнаружено по шкале тревоги через 2 нед терапии (46,2 против 49,8; 47,3 против 51,3), однако разница была незначительной. Повышенный уровень тревоги по шкале Спилбергера перед рецидивом зависимости был обнаружен только на 2-недельной временно́й точке, причем выявленные различия не зависели от группы терапии (табл. 3).

Как и в наших предыдущих исследованиях пероральной формы налтрексона [5, 6], в настоящем проекте показатели по шкале влечения к опиатам постепенно снижались во всех трех группах терапии без существенных различий между ними. Следует отметить, что в исследовании инъекционной формы налтрексона наблюдалась достоверная положительная динамика уровня влечения к опиатам по сравнению с группой плацебо [7]. Возможное объяснение данных различий может быть связано с тем, что в этих двух исследованиях были использованы несколько разные методы оценки влечения к опиатам: в настоящем исследовании интенсивность влечения оценивалась «здесь и сейчас», в то время как в исследовании вивитрола пациента просили ретроспективно оценить уровень и частоту влечения к опиоидам за последнюю неделю. Кроме того, нельзя исключить влияние различий в фармакокинетике между инъекционной, имплантируемой и пероральной формами, а также того, что в проекте с вивитролом процент пациентов, прошедших отдаленную оценку в группе плацебо, был существенно выше [7].

Важно отметить, что в настоящем исследовании мы не нашли значимых различий между группами в динамике каких-либо психометрических показателей, а значит и данных, подтверждающих предположение о том, что пероральная или имплантируемая формы налтрексона могут вызывать или усиливать ангедонию, депрессию, тревогу и влечение к опиоидам среди больных, удерживающихся в программе лечения. Более того, при сравнении данных пациентов на визите в клинику, предшествовавшем их выбыванию из исследования, с данными в аналогичных временны́х точках тех больных, которые продолжили терапию, мы также не нашли каких бы то ни было различий, а значит — и подтверждения данной гипотезы. Таким образом, результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что налтрексон не снижает реакцию на нормальные жизненные стимулы, вызывающие удовольствие, и не оказывает негативного влияния на ангедонию, депрессию и тревогу. Относительно большой размер выборки и плацебо-контроль подтверждают достоверность полученных результатов. Представленные нами данные совпадают с результатами исследования C. O’Brien и соавт. [9], которые показали, что у пациентов с алкогольной зависимостью инъекционная форма налтрексона не влияет на реакцию на нормальные гедонические стимулы.

Таким образом, в проведенном нами исследовании не было получено данных о негативном влиянии налтрексона на психометрические показатели пациентов с синдромом зависимости от опиоидов. Более того, был показан противоположный эффект — постепенное улучшение психометрических показателей (ангедонии, депрессии, тревоги и влечения к опиатам), который, однако, не зависел от фармакологических свойств налтрексона, так как имел место также в группе двойного плацебо (перорального и имплантата). Важно также отметить, что для пациентов с опиоидной зависимостью в целом характерен повышенный уровень ангедонии, депрессии, тревоги и влечения к опиатам в раннем периоде ремиссии [20, 21], и эти проблемы требуют отдельного внимания и лечения таких больных независимо от их реакции на терапию налтрексоном.

Исследование проведено при поддержке гранта Национального института наркоманий ( NIDA ), США № 1- R 01- DA -017317.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: kruenator@gmail.com