Одной из важных проблем в последние годы является гипердиагностика рассеянного склероза (РС), вероятно, обусловленная упрощением диагностических критериев. Из поля зрения специалиста нередко ускользают настораживающие симптомы, предполагающие альтернативный диагноз, так называемые «красные флаги» [1]: острое начало заболевания, атипичное течение, наличие когнитивного дефицита, афазии, ведущие жалобы в виде цефалгий, а также атипичные изменения при магнитно-резонансной томографии (МРТ). Существует ряд патологий, схожих с РС клинически, по данным МРТ либо по обоим параметрам одновременно, — синдром, имитирующий РС (СИРС). Диагностические сложности вызывают очаговые изменения в рамках цереброваскулярной патологии, имеющие схожий паттерн с очагами демиелинизации. Принципиальность дифференциального диагноза обусловлена различной терапевтической тактикой и прогнозом заболевания.

Клинический случай № 1. Пациентка Ч., 38 лет, впервые была направлена в Пермский краевой центр РС в июне 2017 г. ввиду подозрения на демиелинизирующий процесс по данным МРТ головного мозга, проведенной рутинно наряду с обследованием гипофиза при планировании беременности. Пациентка предъявляла жалобы на периодические головные боли давящего характера по типу «шлема». Кроме того, у пациентки имели место приступы мигрени со зрительной аурой, купируемые сном. В анамнезе — наличие мигрени у матери, тети и бабушки. У отца в возрасте 42 лет развился гемипарез, через 5 лет после этого он перенес ушиб головного мозга с внутричерепной гематомой, а еще через год в возрасте 48 лет скончался. Роды одни, в 1998 г. Головные боли беспокоили пациентку с 21 года, усиливаясь на фоне умственных нагрузок, учебы, расценивались как мигрень. В 2013 г. пациентка по собственной инициативе выполнила МРТ головного мозга, по данным которой были обнаружены «множественные очаги демиелинизации», а также «лакунарные кисты мозжечка», расцененные как радиологически изолированный синдром. В центр РС направлена не была. После 30 лет у пациентки имели место эпизоды кратковременного онемения носогубного треугольника. В августе 2016 г. после интенсивной физической нагрузки в течение 10 сут отмечалось онемение левой руки и ноги с последующим регрессом без специфического лечения.

Неврологический статус на момент первого осмотра (июль 2017 г.): зрение — (–)3D, нистагма нет, объем движений глазных яблок полный, лицо симметрично, язык по средней линии. Сила в конечностях 5 баллов. Пробы Барре рук и ног отрицательные. Глубокие рефлексы D=S, высокие, кистевые эффекты Россолимо. Живые брюшные рефлексы. Чувствительность сохранна. В пробе Ромберга устойчива, ходьба по прямой линии не нарушена. Адиадохокинеза нет. Пальценосовую (ПНП) и пяточно-коленную пробы (ПКП) выполняет уверенно. Тазовых нарушений не наблюдается. Когнитивный статус в норме. Эмоционально лабильна.

МРТ головного мозга от 05.03.13, 15.04.17 и 31.07.17 (с контрастированием) (рис. 1):

При повторном визите в октябре 2018 г. пациентка рассказала, что в сентябре у нее имел место эпизод онемения и неловкости в левой руке длительностью 3 сут. В неврологическом статусе отмечался легкий тетрапарез с акцентом слева, когнитивных и эмоциональных нарушений выявлено не было. По данным МРТ головного мозга от октября 2018 г. (рис. 2)

Клинический случай № 2. Пациентка М., 39 лет, была направлена в Пермский краевой центр РС в июле 2018 г. с результатами впервые проведенной МРТ головного мозга. Предъявляла жалобы на периодическое онемение левой половины туловища, лабильность систолического артериального давления и приступы тревоги в замкнутом пространстве. Наследственность по аутоиммунным заболеваниям не отягощена. У отца в возрасте около 50 лет имел место «микроинсульт», летальный исход в 59 лет. Головных болей, мигрени, деменции, со слов пациентки, в семье не было. Гормональные контрацептивы не принимала. Двое самостоятельных родов (2004 г. и май 2018 г.). Указала на стрессовые факторы. Заболела остро днем 02.07.18 после прогулки при жаркой погоде. Возникли нарушение речи, слабость в правых конечностях. Вызвала скорую помощь и с подозрением на острое нарушение мозгового кровообращения была направлена в стационар по месту жительства. Симптоматика регрессировала менее чем за сутки. По данным выписного эпикриза, при осмотре зафиксированы анизорефлексия (D>S) и гемигипестезия.

На момент осмотра (июль 2018 г.): нистагма нет, объем движений глазных яблок полный, лицо симметрично, язык по средней линии, бульбарных нарушений нет. На носках и пятках ходит хорошо. Сила в конечностях достаточная. Высокие глубокие рефлексы с расширением рефлексогенных зон без убедительной анизорефлексии. Патологических знаков нет. Брюшные рефлексы снижены. Чувствительность сохранна. В пробе Ромберга устойчива с закрытыми глазами, ходит по прямой линии. ПНП слева с преходящей легкой интенцией, ПКП — без интенции. Тазовых нарушений нет. Эмоционально лабильна, встревожена прогнозом.

По данным МРТ головного мозга без введения контраста от 10.07.18 описаны разнокалиберные очаги демиелинизации без признаков ишемии на диффузионно-взвешенных изображениях (ДВИ). МРТ головного мозга с контрастным усилением была выполнена 25.07.18, затем по инициативе пациентки — 04.09.18 г., была диагностирована лейкоэнцефалопатия. Дополнительные обследования — без значимых особенностей. Ввиду подозрения на CADASIL было принято решение о проведении генетического тестирования. Пациентка сдала кровь в филиале лаборатории «Геномед» Перми. По заключению врача-генетика лаборатории и научного сотрудника МГНЦ была подтверждена патогенность найденной в гене NOTCH3 мутации. Провели частичное секвенирование гена NOTCH3, в результате которого была выявлена ранее не описанная замена в консенсусном динуклеотиде акцепторного сайта сплайсинга интрона 3 — c.341−1G>C. В октябре 2018 г. пациентке вновь была проведена МРТ головного мозга: в подкорковом белом веществе головного мозга (лобные, теменные и затылочные доли) и скорлупы с обеих сторон визуализировались множественные разнокалиберные (2—15 мм) неправильной формы, с четкими контурами зоны ГБВ на Т2-ВИ, частично гипоинтенсивные на Т1-импульсной последовательности. Обширные, сливного характера участки ГБВ определялись в симметричных отделах височных долей без вовлечения коры головного мозга (рис. 3).

Церебральная болезнь мелких сосудов (ЦБМС) — термин, относящийся к различным патологическим состояниям и механизмам, которые приводят к поражению мелких сосудов белого и серого вещества головного мозга, и используемый для описания патоморфологических, клинических и нейровизуализационных феноменов. Основными проявлениями ЦБМС по данным МРТ являются острые лакунарные инфаркты (ЛИ), лакуны, ГБВ, расширение ПВП, церебральные микроинфаркты (ЦМИ), а также внутримозговые кровоизлияния (ВМК) и ЦМК [2]. Помимо часто встречаемых спорадических форм ЦБМС, ассоциированных преимущественно с возрастом и воздействием факторов сердечно-сосудистого риска (ФССР; ЦБМС 1-го типа), L. Pantoni выделяет ЦБМС 3-го типа, представленную наследственными вариантами заболевания [3]. Наследственные варианты ЦБМС включают CADASIL, церебральную аутосомную рецессивную артериопатию с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (Cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy — CARASIL), MELAS, болезнь Фабри, ЦБМС на фоне мутации гена COL4A1 и др. Среди моногенных вариантов ЦБМС наиболее частым является CADASIL, который связан с мутацией гена NOTCH3, расположенного на коротком плече 19-й хромосомы и кодирующего рецепторный белок NOTCH3, экспрессируемый у взрослых в гладкомышечных клетках и перицитах [4]. К настоящему времени заболевание выявлено у тысяч семей во всем мире, хотя, вероятно, его распространенность значительно шире. Распространенность CADASIL составляет от 2 до 5 случаев на 100 000 человек и значительно варьирует в зависимости от популяции [5—8]. CADASIL является причиной 2% ЛИ в сочетании с ГБВ у пациентов моложе 65 лет [9], тогда как в структуре инсульта в целом моногенные заболевания составляют около 5% [10].

В спектре клинических проявлений CADASIL — мигрень с аурой, рецидивирующие подкорковые ишемические эпизоды, изменение настроения, прогрессирующие когнитивные нарушения (КН) и острая энцефалопатия [11, 12]. Мигрень обычно является наиболее ранним клиническим симптомом и наблюдается у 55—75% пациентов в возрасте около 30 лет [13]. У 84% пациентов имеет место мигрень с аурой. У большинства больных аура носит зрительный, сенсорный или моторный характер [14]. У 59% пациентов может наблюдаться атипичная аура, представленная длительной зрительной аурой, желудочно-кишечными проявлениями, дизартрией, спутанностью или очаговым неврологическим дефицитом, а у 20% больных аура развивается без мигрени [15]. В качестве механизма, объясняющего высокую встречаемость мигрени с аурой среди пациентов с CADASIL, рассматриваются повышенная предрасположенность к распространяющейся корковой деполяризации, вовлечение ствола головного мозга и особенности действия гена NOTCH3 [16].

Транзиторные ишемические атаки и инсульты наблюдаются у 85% пациентов и обычно развиваются в возрасте 45—50 лет. Ишемические эпизоды представлены классическим лакунарным синдромом. Общая совокупность лакунарных очагов, как клинически явных, так и бессимптомных, имеет важное значение в развитии нарушений ходьбы, тазовых, псевдобульбарных нарушений и КН [11—13, 17]. Острая энцефалопатия описана у 10% пациентов с CADASIL, и у большинства из них она явилась первым большим симптомом заболевания со средним возрастом развития 42 года. Энцефалопатия обычно возникает после мигренозного приступа и включает спутанность, угнетение сознания, судороги, корковые симптомы и разрешается спонтанно [18].

КН при CADASIL характеризуются нарушением скорости обработки информации и регуляторных функций, не затрагивая эпизодическую память [19]. В развитии КН играет роль как подкорковое, так и корковое (первичное — вследствие инфарктов и вторичное — вследствие вторичной дегенерации) поражение [20]. У 20—41% пациентов с CADASIL могут наблюдаться апатия и депрессия [21]. У небольшой части пациентов диагностируется эпилепсия. К атипичным клиническим проявлениям CADASIL относятся игромания, рецидивирующий эпилептический статус, нейропатии, миопатии, биполярное расстройство, острый вестибулярный синдром, вовлечение спинного мозга, паркинсонизм и рецидивирующая транзиторная глобальная амнезия [11, 17].

Трудности диагностики CADASIL обусловлены рядом причин. Во-первых, существует временной период (около 15—25 лет), когда у носителя мутации имеется лишь мигрень с аурой без характерной ГБВ. Во-вторых, на каждом этапе течения заболевания для врача, консультирующего пациента впервые, синдром предстает под разными углами зрения: на 3-м десятилетии — под видом мигрени с аурой, на 4-м — под маской РС, на 5-м — скрывается за ЛИ и лейкоэнцефалопатией, наконец в более поздние сроки — теряется в клинической картине сосудистой деменции [17]. В-третьих, своевременную диагностику заболевания затрудняют его атипичные формы (пациентка М., 2-й случай), когда отсутствует один из ключевых клинических симптомов (мигрень), не подтверждается или достоверно не известен семейный анамнез, имеется нетипичная картина МРТ (пациентка Ч., 1-й случай).

У пациентов с CADASIL не выявлено четкой связи между генотипом и фенотипом, значительную роль играет модулирующее влияние генетических и средовых факторов [22]. Наличие гипертонической болезни и курения сопряжено с более ранним развитием инсульта и деменции [23]. Подозрение на CADASIL должно возникать при наличии отягощенного по деменции и/или инсульту в молодом возрасте анамнезу, а также при наличии диссоциации между наличием факторов сердечно-сосудистого риска (ФССР), выраженностью клинических проявлений и/или степенью поражения белого вещества головного мозга. Это положение в полной мере относится к описанным клиническим случаям.

Основным методом диагностики CADASIL является МРТ, позволяющая выявить изменения белого вещества, выраженность которых зависит от возраста и стадии заболевания. ГБВ развивается постепенно в возрасте 20—30 лет и к 35 годам наблюдается у всех носителей мутации [24]. На последовательностях Т2 и FLAIR наблюдаются обширные симметричные области ГБВ и лакуны, а при проведении диффузионно-взвешенной МРТ возможно выявление острых инфарктов [11, 17]. Типичной для CADASIL является ГБВ в области передних отделов височных долей, наружных капсул и верхней лобной извилины [25]. Поражение передних отделов височных долей обладает высокой чувствительностью и специфичностью (около 90%), тогда как ГБВ наружной капсулы — высокой чувствительностью (около 90%), но низкой специфичностью (около 50%), что не позволяет использовать последний симптом в дифференциальной диагностике со спорадической ЦБМС [26]. С другой стороны, изменения мозолистого тела, редко наблюдаемые при спорадической ЦБМС, описаны при CADASIL [27]. Однако эти изменения также характерны для РС и, как следствие, могут привести к постановке неправильного диагноза, что имело место у пациентки Ч. Важным отличием CADASIL от РС является наличие ГБВ в области таламуса и ствола головного мозга [3]. Примечательно, что, по данным МРТ 7 Тл с оценкой времени релаксации, ГБВ в специфичных для CADASIL зонах (передние отделы височной доли и верхняя лобная извилина) развивается по иному механизму, чем ГБВ других (неспецифических) зон. Эти различия, связанные с вариабельностью содержания воды в ткани головного мозга, могут являться следствием отека мозга [28]. Кроме того, совокупная ГБВ при CADASIL складывается из комбинации по крайней мере 3 регионарных паттернов: первый прогрессивно распространяется с возрастом, и его развитие сходно с таковым при спорадической ЦБМС; второй преимущественно наблюдается у пациентов с тяжелым течением заболевания, характеризуется накоплением ГБВ в зонах пирамидного тракта и малых щипцов и, возможно, развивается по механизму вторичной дегенерации; третий паттерн, специфичный для CADASIL, проявляется накоплением ГБВ в передних отделах височных долей и верхних извилинах и по непонятным пока причинам ассоциирован с менее тяжелым течением заболевания [29]. ЦМК встречаются у 30—70% пациентов с CADASIL и ассоциированы с возрастом и наличием гипертонической болезни, а также развитием ВМК [30]. Важно, что ГБВ наблюдается на досимптомной стадии CADASIL у носителей мутации в возрасте 20—30 лет [31].

На основании анализа МРТ описываемых клинических случаев можно заключить, что у пациентки Ч. имела место нетипичная нейровизуализационная картина заболевания, обусловленная необычной топографией ГБВ, тогда как у пациентки М. наблюдался классический паттерн МРТ проявлений в соответствии с третьим вариантом.

Несмотря на то что длительное время CADASIL считался строго подкорковым заболеванием, в последнее время с использованием МРТ 7 Тл определили, что у пациентов с CADASIL имеет место первичное вовлечение коры, включающее корковые ЦМИ и отек миелина [32]. По данным диффузионно-тензорной МРТ при CADASIL наблюдаются изменения интактного на FLAIR белого вещества, включающие снижение фракционной анизотропии и повышение средней диффузионности [33]. Анализ гистограмм предложен в качестве действенного инструмента для оценки тяжести изменений МРТ [34].

Анализ диффузно-тензорной визуализации пациентки М. (2-й случай) показал выраженное снижение показателей фракционной анизотропии по ходу основных проводящих путей, в том числе кортикоспинальных трактов, цингулярного пучка, а также в структурах таламуса и скорлупы. Полученные данные схожи с результатами предыдущих исследований [35].

Патоморфологической основой заболевания служит отложение в сосудах мелкого и среднего калибра осмофильного грануляционного материала (GOM), состоящего из эктодоменов NOTCH3, в непосредственной близости от гладкомышечных клеток. GOM откладывается не только в стенке церебральных сосудов, но и в стенке сосудов таких экстрацеребральных тканей, как кожа и мышцы. По этой причине биопсия кожи является важным методом диагностики CADASIL с чувствительностью 100% и специфичностью от 45 до 100%. Биопсия должна включать как электронную микроскопию, так и иммуногистохимический анализ на наличие NOTCH3.

Генетическое тестирование представляет собой удобный диагностический метод, и у пациентов с клиническим подозрением на CADASIL секвенирование EGFr-кодирующих экзонов NOTCH3 по Сэнгеру является основным способом подтверждения клинического диагноза. NOTCH3, связанный с развитием заболевания, располагается на коротком плече 19-й хромосомы (19p13.2-p13.1) и представляет собой ген, состоящий из 33 экзонов [11, 36]. Ген кодирует трансмембранный рецепторный белок, экспрессируемый в гладкомышечных клетках сосудов. У генетически модифицированных мышей без NOTCH3 наблюдаются значительные структурные изменения стенки мелких артерий вследствие нарушения дифференциации и созревания гладкомышечных клеток, а также расстройство ауторегуляции мозгового кровотока [17]. Известно более 200 мутаций NOTCH3, ассоциированных с развитием CADASIL, большинство из которых связано с увеличением числа повторов цистеина, приводящим к постепенной аккумуляции исключительно внеклеточного домена NOTCH3 [37]. Считалось, что большинство мутаций группируются в экзонах 3 и 4, но в настоящее время имеется много сообщений о мутациях и в других экзонах, кодирующих внеклеточную часть белка. Поэтому скрининг должен включать все EGFr-кодирующие экзоны (2—24). У некоторых пациентов выявляются гомозиготные или сложные гетерозиготные мутации NOTCH3. У этих больных фенотип почти всегда совпадает с классическим CADASIL [11]. По данным L. Rutten-Jacobs и соавт. [38], наличие одного из четырех основных вариантов однонуклеотидного полиморфизма не связано с ишемическим инсультом с ГБВ.

Генетическое тестирование должно быть предложено всем пациентам с подозрением на CADASIL. Для предиктивного генетического тестирования целесообразно использовать рекомендации, разработанные для болезни Гентингтона [39, 40]. Генетическое консультирование играет важную роль при планировании семьи и пренатальной диагностике [41].

У пациентки Ч. при генетическом тестировании была выявлена типичная мутация NOTCH3, тогда как у пациентки М. обнаружена ранее не описанная замена в консенсусном динуклеотиде акцепторного сайта сплайсинга интрона 3 — c.341−1G>C. Подробный анализ литературы выявил ранее описанный патогенный вариант, затрагивающий тот же акцепторный сайт, но в соседнем положении — с.341−2A>G. Этот вариант приводит к поломке акцепторного сайта, в результате чего наблюдалась 21-нуклеотидная делеция экзона 4, приводящая к делеции 7 аминокислот. Исходя из понимания молекулярных основ сплайсинга, следует ожидать, что варианты c.341−1G>C и c.341−2G>C будут одинаково влиять на изменение структуры мРНК гена NOTCH3 [42]. Так как клиническая картина пациентки схожа с проявлениями CADASIL, а также описанного в литературе патогенного варианта, затрагивающего тот же консенсусный динуклеотид акцепторного сайта сплайсинга, согласно руководству по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования [43] (критерии патогенности PM2, PM4, PP3, PS3, PP4), вариант c.341−1G>C был расценен как патогенный. Стоит отметить совпадение по национальной принадлежности обеих пациенток, которые имели марийские и удмуртские корни, пациентка Ч. Была родом из Республики Марий Эл (Йошкар-Ола), сестра отца пациентки М. проживала в Марий Эл (г. Волжский).

Дифференциальная диагностика при подозрении на CADASIL должна включать широкий спектр заболеваний: РС, спорадическую ЦБМС, MELAS, болезнь Фабри, CARASIL и другие более редкие генетические формы, а также лейкодистрофию. В описанных клинических случаях основная проблема заключалась именно в гипердиагностике Р.С. На сегодняшний день общепринята концепция, согласно которой диагноз РС устанавливается методом исключения при отсутствии другого лучшего объяснения имеющейся симптоматики. Насторожить врача должны наличие в семье 2 и более пациентов с заболеванием нервной системы и нетипичные симптомы. Головная боль, как правило, не является ведущей жалобой пациента при Р.С. Описано множество СИРС: клинически, по данным МРТ или по обоим параметрам. Причинами СИРС могут выступать другие формы воспалительных демиелинизирующих заболеваний (острый рассеянный энцефаломиелит, оптиконейромиелит-ассоциированный синдром), системные воспалительные заболевания с аутоиммунными механизмами развития, инфекционные заболевания, наследственные заболевания с поражением ЦНС, дисметаболические и токсические заболевания, а также метастатические опухоли спинного и головного мозга. Для Р.С. характерна диссеминация в месте (многоочаговость поражения) и времени (хронический характер и непостоянство клинических проявлений). Между тем специалистам необходимо помнить, что клинические проявления РС могут быть гетерогенными, с различными паттернами неврологической симптоматики (обратимый, стойкий и пароксизмальный), при заболевании зачастую имеют место клинико-МРТ-диссоциация и колебания выраженности симптомов в течение суток, существует моно- и полисимптомное начало процесса, возможны атипичные формы заболевания [44].

Другой важной проблемой является риск гипердиагностики спорадической ЦБМС и криптогенного инсульта у пациентов с CADASIL в возрасте 35—40 лет, поскольку в этой возрастной категории могут наблюдаться ФССР. В описанных случаях ФССР отсутствовали, а выраженность клинических симптомов, и особенно МРТ-проявлений многократно превосходила имеющуюся кардиоваскулярную предрасположенность.

Эффективного лечения CADASIL в настоящее время не существует. В свете указанных выше данных о модифицирующем эффекте негенетических факторов важнейшим направлением лечения является строгий контроль ФССР, в том числе достижение целевого артериального давления и отказ от курения. Окончательно не решен вопрос о целесообразности назначения антиагрегантов с целью вторичной профилактики острых нарушений мозгового кровообращения, так как тромботический генез ишемических эпизодов не очевиден, а наличие ЦМК является фактором риска ВМК. Не доказана эффективность применения донепизила для коррекции КН при CADASIL [45]. Лечение мигрени и эмоциональных расстройств при CADASIL проводится по общепринятым рекомендациям, поскольку таргетных исследований не проводилось [11]. Продолжительность жизни пациентов с CADASIL снижена по сравнению с популяцией и составляет 65 лет у мужчин и 71 год у женщин [46]. Больные нуждаются в наблюдении невролога и психотерапевта для формирования адекватного понимания возможного клинического прогноза и отношения к нему. Взаимодействие невролога и радиолога с совместной оценкой данных нейровизуализации головного мозга чрезвычайно важно для своевременной диагностики CADASIL и выбора тактики ведения этой категории пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Данченко И.Ю. — https://orcid.org/0000-0002-3145-5409

Кулеш А.А. — https://orcid.org/0000-0001-6061-8118

Дробаха В.Е. — https://orcid.org/0000-0001-8523-2692

Канивец И.В. — https://orcid.org/0000-0001-5821-9783

Акимова И.А. — https://orcid.org/0000-0002-9092-6581

Монак А.А. — https://orcid.org/0000-0002-1419-344

Как цитировать:

Данченко И.Ю., Кулеш А.А., Дробаха В.Е., Канивец И.В., Акимова И.А., Монак А.А. Синдром CADASIL: дифференциальная диагностика с рассеянным склерозом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10, вып. 2):128-136. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119102128

Автор, ответственный за переписку: Кулеш Алексей Александрович — e-mail: aleksey.kulesh@gmail.com