Улучшение качества медицинской помощи за последние десятилетия значительно увеличило среднюю продолжительность жизни во всем мире, что привело к увеличению числа лиц в возрасте старше 65 лет. Снижение памяти является обычным следствием процесса старения у пожилых, а также может быть маркером болезни Альцгеймера (БА) и других деменций [1]. С клинической точки зрения деменция представляет собой сочетание дефицита когнитивных функций, нарушений поведения, а также соматических и неврологических симптомов. В последние годы некогнитивные психопатологические симптомы (НПС) все чаще рассматриваются как неотъемлемый аспект деменции. НПС при деменции очень распространены, их частота и тяжесть возрастает по мере прогрессирования деменции, и на определенном этапе заболевания они затрагивают почти всех больных.

Первое официальное признание НПС как начальных проявлений нейродегенерации находит отражение в 10-й пересмотренной версии МКБ (Всемирная организация здравоохранения), где сказано (российская адаптация): «...как правило, имеются нарушения когнитивных функций, которым могут предшествовать нарушения эмоционального контроля, социального поведения или мотиваций». НПС принято считать некогнитивными симптомами деменции, которые также известны как поведенческие и психологические симптомы деменции. Они включают расстройства настроения, мотивации, восприятия, сна и аппетита наряду с такими поведенческими нарушениями, как бесцельная активность и ажитация/агрессия. При этом они не являются самостоятельными по своей природе, а отражают текущий нейродегенеративный процесс [2]. НПС были описаны и в первом опубликованном Алоисом Альцгеймером случае у пациентки А., у которой наблюдались бред ревности и нарушения настроения, вслед за которыми последовали когнитивные нарушения.

Исследования последних десятилетий показывают, что НПС широко распространены даже на ранних продромальных стадиях деменции, особенно при легких когнитивных нарушениях (англ.: Mild cognitive impairment — MCI) [3]. MCI отражает переходный период между нормальным старением и деменцией, однако следует подчеркнуть, что не все пациенты с MCI прогрессируют до деменции [4].

Цель данного обзора — представить данные литературы о распространенности НПС при MCI, а также взаимосвязь между НПС и прогрессированием когнитивных нарушений до деменции.

Материал и методы

Был проведен поиск литературы в интернете с использованием баз данных PubMed, ScienceDirect. Использовались ключевые слова «легкое когнитивное нарушение», «психоневрологические симптомы», «некогнитивные симптомы», «поведенческие и психологические симптомы деменции» и «деменция». Кроме того, списки литературы каждой найденной статьи также были проверены вручную для выявления других исследований. Статьи были отобраны, если соответствовали всем следующим критериям: пациенты с MCI были диагностированы по утвержденным критериям; проводилась катамнестическая оценка ухудшения когнитивных функций; данные НПС были собраны с использованием стандартизированных критериев.

Результаты и обсуждение

Первое популяционное исследование, посвященное распространенности НПС у пациентов с MCI старше 65 лет [5], где оценка поведенческих и психопатологических симптомов ранжировались по их тяжести от легких до клинически выраженных, обнаружило, что у 43% пациентов с MCI как минимум 1 симптом выявлялся на протяжении последнего месяца, а у 50% — со времени начала когнитивных нарушений. Самыми распространенными у этой группы пациентов были депрессивные симптомы (20%), апатия (15%) и раздражительность (15%), в то время как наиболее значимыми по влиянию на когнитивное ухудшение оказались нарушения сна. Исследователи пришли к выводу, что MCI представляет собой не просто категорию пациентов, а некий континуум между когнитивно здоровыми пожилыми и больными с деменцией.

В одном из немногих отечественных исследований, посвященных изучению доклинических проявлений БА [6], оценивались психопатологическая структура и прогноз MCI у 40 пациентов в возрасте от 50 до 80 лет. У пациентов с MCI были выявлены следующие НПС: легкие субдепрессивные нарушения (30%), неврозоподобные расстройства (15%), а также личностные изменения (37,5%) в виде легких психопатоподобных расстройств или проявлений так называемого сенильноподобного характерологического сдвига. Анализ катамнестических данных пациентов с MCI выявил значимую связь между прогрессированием когнитивного дефицита и присутствием в структуре синдрома «сенильноподобных» личностных изменений.

Исследования, проведенные в последние десятилетия, продемонстрировали негативное влияние НПС на различные сферы жизни пациентов с деменцией: снижение их функционального статуса [7] и качества жизни [8], увеличение риска госпитализации в психиатрические учреждения и учреждения по уходу [9], провоцирование дистресса у ухаживающих лиц [10], а также более быстрое прогрессирование деменции [11].

Присутствие НПС у пациентов с MCI связано с большими когнитивными и функциональными нарушениями по сравнению с теми пациентами с MCI, у кого эти симптомы отсутствуют [12]. НПС у пациентов с MCI значительно увеличивает риск последующего когнитивного снижения и в конечном счете деменции. Таким образом, существует необходимость в выявлении маркеров, которые предсказывали бы переход от MCI до БА, а некогнитивные симптомы у пациентов с MCI являются важной мишенью для дальнейших исследований как в прогностических, так и в профилактических целях. Понимание продромальных состояний или ранних клинических проявлений деменции является важным приоритетом современных исследований, поскольку помогает раннему выявлению заболевания и может привести к разработке мер эффективной профилактики деменции. Используемые сегодня методологические подходы дают большую степень перекрытия когнитивных показателей между нормой и патологией и потому вряд ли могут служить надежными методами различения стабильного и прогрессирующего в деменцию вариантов MCI. Новые диагностические методы ранней диагностики БА являются либо травматичными (ликворологическая диагностика), либо дорогостоящими (ПЭТ). Исходя из этого, особенно важным представляется поиск таких маркеров, которые были бы доступны для широкого применения, позволили бы провести дифференциальный диагноз и определить прогноз течения заболевания [13]. Поэтому изучение различных некогнитивных психических расстройств у пациентов с синдромом MCI может повысить шансы ранней диагностики деменции, установить, являются ли НПС маркерами более высокого риска быстрого прогрессирования деменции, а также активное воздействие на них может уменьшить разрушительные последствия для пациентов, ухаживающих лиц, и общество в целом.

Хотя наличие НПС увеличивает вероятность когнитивного ухудшения, не все симптомы связаны с прогрессированием заболевания, и поэтому отдельные НПС имеют различные значения в качестве маркеров заболевания [14]. Характеристики исследования, предикторы развития деменции и степень прогрессирования заболевания представлены в таблице.

Характеристики исследований

Примечание. aMCI — амнестический тип, naMCI — неамнестический тип, vaMCI — сосудистый тип, СКН — субъективные когнитивные нарушения, МПН — мягкие поведенческие нарушения, NPI-Q — Neuropsychiatric Inventory Questionnaire, CGA-NPI — Caregiver Administered NPI, GDS — Geriatricdepression Scale, HADS —Hospital Anxiety and Depression Scale.

Несмотря на растущее признание важности НПС в качестве раннего маркера деменции, они по-прежнему часто игнорируются в клинической практике. Когда выявляются пациенты с НПС, у которых отсутствуют явные когнитивные нарушения, либо не предпринимается никаких действий, либо им выставляются различные психиатрические диагнозы, и возможность влияния на нейродегенеративный процесс упускается из виду [40—42]. Признание НПС в качестве основания для постановки раннего диагноза нейродегенеративного заболевания является важной тенденцией в создании современных диагностических критериев [43].

НПС являются неотъемлемой частью синдрома деменции и поэтому были включены в основные диагностические критерии деменции, называемой «большим или малым нейрокогнитивным расстройством (НКР)», опубликованные в 5-м издании «Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам» (DSM-V). Критерии DSM-V описывают НПС как «спецификаторы», т.е. психотические проявления, расстройства настроения (депрессия, беспокойство и приподнятое настроение), возбуждение, апатия, расторможенность, нарушения сна, гиперфагия и склонность к накопительству. В дополнительном описании «большого или малого НКР, вызванного болезнью Альцгеймера» депрессия и апатия на самых ранних стадиях БА наряду с психотическими проявлениями, раздражительностью, возбуждением, агрессией и блужданием на поздних стадиях заболевания классифицируются как «сопутствующие признаки, поддерживающие диагноз», тем самым справедливо признается важность НПС в диагностике деменции [44].

В 2011 г. Национальный институт старения при Ассоциации болезни Альцгеймера (NIA-AA) обновил рекомендации по диагностике деменции, и такие некогнитивные симптомы, как личностные изменения, перепады настроения, тревога, мотивационные нарушения, социальная отгороженность и неприемлемое поведение, были добавлены к ключевым диагностическим признакам [45].

Критерии NIA-AA по диагностике деменции и MCI не ограничиваются только нарушением когнитивных функций и включают изменения личности и поведения. Таким образом, они аналогичны критериям DSM-V в том, что признают значимость поведенческих нарушений наравне с когнитивными в контексте диагностики деменции [45].

Все больше накапливается сведений о том, что НПС в случае нейродегенеративного заболевания манифестируют до когнитивного снижения. В сравнительном лонгитюдном исследовании среди пациентов с мягкими или субъективными когнитивными нарушениями и когнитивно здоровыми пожилыми НПС способствовали более быстрому ухудшению когнитивных функций даже у здоровых. Авторы исследования отметили, что полученные результаты помогают сформировать понимание модели БА, когда на додементной стадии заболевания появляются симптомы, которые потенциально могли бы служить признаком для ранней диагностики [26]. Многие исследования подтверждают и тот факт, что НПС у когнитивно здоровых пожилых повышают риск возникновения MCI и перехода в деменцию, минуя стадию MCI [25—28, 46—49].

Существуют данные, согласно которым даже наименее тяжелые НПС у пациентов без нарушений когнитивных функций способны предрасполагать к возникновению когнитивных расстройств. По данным клиники Мэйо, наличие атрофии гиппокампа — значимого биомаркера когнитивных расстройств — выявленной по результатам МРТ у пожилых пациентов, в меньшей степени повышало риск развития когнитивных нарушений, нежели присутствие таких некогнитивных расстройств, как депрессия, тревога, апатия и раздражительность [25, 50].

Следствием признания важности НПС для диагностики когнитивных нарушений и деменции явилось создание концепции мягкого поведенческого расстройства (Mild behavioral impairment — MBI), которое может существовать вместе с MCI или без, но так или иначе отражает инициальный этап прогрессирующего нейродегенеративного заболевания.

Термин MBI в 2003 г. был предложен двумя аргентинскими авторами F. Taragano и R. Allegri [51]. Синдром определялся как персистирующие нарушения поведения и малые формы психических расстройств при отсутствии серьезных жалоб на когнитивные нарушения. При этом наблюдался сохранный уровень повседневной активности, следовательно, исключались сопутствующие психические расстройства, синдром деменции и MCI. Исследователи обратили внимание на то, что у ¹/₂ пациентов, обратившихся к ним за помощью, были выявлены нарушения поведения еще до появления когнитивных нарушений. Из этих пациентов впоследствии у 36% установлена лобно-височная деменция (ЛВД), у 28% — БА, у 18% — сосудистая деменция и у 18% — другие типы деменции. Авторы пришли к выводу, что не все продромальные состояния нейродегенеративных заболеваний включают когнитивные нарушения. У многих пациентов в качестве первого индикатора наступающей деменции выступают НПС, что в большей степени характерно для ЛВД, и в меньшей — для БА [51].

В 2004 г. на международной конференции, посвященной БА, было высказано предположение, что у многих пациентов деменция начинается с НПС как первых индикаторов развития нейродегенерации [52]. В дальнейшем, в 2008 г., было опубликовано утверждение, что MBI является синдромом, характерным для позднего возраста, с преимущественными нерезко выраженными психическими и поведенческими нарушениями при отсутствии выраженных когнитивных нарушений [53].

Таким образом, MBI — это переходное состояние в позднем возрасте между нормальным старением и деменцией, при котором пожилые имеют НПС, нетипичные для их прошлого. В частности, MBI описывает стойкие изменения в поведении и/или легкие психопатологические симптомы, при отсутствии серьезных проблем с когнитивным функционированием, которые соответствовали бы критериям деменции или трудностям в выполнении повседневной деятельности [42, 53]. Синдром MBI состоит из расстройств в пяти областях: нарушение влечения и мотивации (апатия); эмоциональная дисрегуляция (симптомы настроения и тревоги); импульсный дисконтроль/возбуждение/аномальная активность системы вознаграждения (изменения в торможении реакции и саморегуляции); социальная неадекватность (нарушение социального познания); и аномальные мысли/восприятие (психоз).

В 2016 г. международной группой (ISTAART), чья работа посвящена разработке клинико-биологических подходов к диагностике и лечению БА, были сформулированы поисковые/предварительные критерии MBI: симптомы являются отклонением от привычного образа поведения, начинаются в возрасте старше 50 лет, проявляются на протяжении как минимум 6 мес и включают следующие домены: снижение мотивации (апатия, аспонтанность, безразличие); аффективная дизрегуляция (депрессия, тревога, раздражительность, перепады настроения, эйфория); импульсивность (ажитация, расторможенность, актуализация вредных привычек, компульсивные расстройства и персеверации); социальная неприемлемость (снижение эмпатии и понимания тонких общественных установок, пренебрежение социальными нормами, упрямство, заострение патохарактерологических черт); нарушения мышления и восприятия (бред, галлюцинации). Симптомы выражены настолько, чтобы вызывать хотя бы минимальное отклонение в одной или нескольких сферах деятельности: межличностные отношения и функционирование в социуме, профессиональная деятельность. Лицо при этом полностью сохраняет независимость в быту и повседневной жизни с минимальной потребностью в посторонней помощи. Наблюдаемые поведенческие и личностные нарушения не могут быть следствием текущего психического расстройства, исключая диагноз депрессивного или маниакального эпизода, генерализованного тревожного расстройства, психотических расстройств. Диагноз деменции не может быть установлен, но допускается наличие MCI как сопутствующего состояния.

Целями разработки критериев MBI является оценка психических расстройств как маркеров ранних стадий нейродегенеративных заболеваний. Их использование служит основой для дальнейшей разработки эпидемиологических, нейробиологических, лечебных и профилактических направлений исследований [42]. Необходимость введения нового концепта объясняется тем, что НПС, даже не достигая развернутых масштабов расстройства, все равно могут служить признаком манифестации нейродегенеративного заболевания, потенциально предваряя наступление деменции. Также новые критерии рассматривают возможность сосуществования MCI вместе с MBI.

Разработка критериев MBI в основном поддерживалась исследованиями, посвященными присутствию этих некогнитивных расстройств на ранней продромальной стадии деменции [35, 54—56]. Например, исследование, проведенное F. Taragano и соавт. в 2018 г. [38], поддержало принятые критерии MBI путем их сравнительного анализа в группах с типичными и атипичными когнитивными и психиатрическими нарушениями. Авторы сообщили, что пациенты с MBI были более склонны к переходу в деменцию за более быстрый период времени, чем те, у кого MBI не присутствовали, независимо от наличия MCI. В проведенном ими 5-летнем исследовании конверсия в деменцию была наибольшей в группе MBI (71,5%), за которыми следовали группы сочетания MCI-MBI (59,6%) и MCI (37,8%), а наименьший переход в деменцию был в группе пациентов с острыми психическими расстройствами по критериям DSM-IV (13,9%). У лиц с MCI чаще диагностировалась БА, в то время как у пациентов с MBI чаще выявлялась деменция с телами Леви или ЛВД [37]. Это исследование еще раз подчеркивает важную роль, которую MBI играет у пожилых, особенно при отсутствии объективных когнитивных нарушений.

Таким образом, лица с MBI подвержены большему риску деменции, но неясно, действуют ли когнитивные и некогнитивные факторы синергически, увеличивая риск когнитивных нарушений при отсутствии деменции. Среди исследований, изучающих когнитивные показатели у пожилых с НПС, единственным последовательным выводом была связь между присутствием этих симптомов и нарушением исполнительной функции. Недавно проведенное исследование B. Creese и соавт. [57], показало, что лица с MBI хуже справлялись с когнитивными задачами, особенно требующими активации исполнительной функции и внимания, по сравнению с теми, у кого не было MBI, независимо от диагноза MCI. Эти новые результаты показывают, что MCI связан с быстрым снижением внимания и рабочей памяти у когнитивно здоровых, а MBI могут быть более ранними маркерами нейродегенеративного заболевания, что повышает вероятность того, что MBI представляет собой новую мишень для клинических испытаний или стратегий профилактики деменции [57].

Наиболее широко используемым методом количественного определения НПС является шкала NPI (англ.: Neuropsychiatric Inventory), которая измеряет тяжесть и частоту 12 некогнитивных психопатологических симптомов: бред, галлюцинации, возбуждение, депрессия, тревога, мания, апатия, расторможенность, раздражительность, аберрантное моторное поведение, сон проблемы ночного поведения и нарушения аппетита/приема пищи [58]. Шкала NPI не охватывает все домены MBI и соответственно не приспособлена к предметной оценке этого доклинического синдрома. По этой причине в 2016 г. было предложено разработать шкалу для оценки MBI. Рейтинговая шкала MBI-Checklist была создана как инструмент для практического применения новых критериев MBI в доклинических популяциях. Она представляет собой репрезентацию по 5 доменам, которые соотносятся со шкалой NPI следующим образом: сниженная мотивация соответствует апатии и безразличию, аффективная дизрегуляция — депрессии/дисфории, тревоге, эйфории, раздражительности, нарушения самоконтроля и импульсивность — ажитации/агрессии, аномальному поведению, нарушениям аппетита и пищевого поведения, социальная неприемлемость — расторможенности, а нарушения восприятия и мышления — бреду и галлюцинациям. Таким образом, в 2017 г. появился опросник MBI-C — первая количественная шкала для оценки MBI [59].

Опросник позволяет выявить целевые мишени для фармакологической и немедикаментозной коррекции, а также для нейробиологических исследований. Группы лиц с MBI могут быть изучены для оценки эффективности некоторых нефармакологических методов, таких как диета, когнитивный тренинг, социальная активность с целью улучшения прогноза. Чтобы включить опросник MBI-C в рутинную клиническую оценку, в будущих исследованиях необходимо изучить его надежность, валидность и эффективность в качестве такого инструмента.

Первые исследования, которые оценили опросник MBI-C в отношении чувствительности, специфичности и пользы для диагностики MBI, а также корреляцию с другими нейропсихологическими тестами у лиц с MCI и субъективным когнитивным снижением, были проведены S. Mallo и соавт. в 2018 и 2019 гг. [2, 60]. Результаты исследований показали, что опросник MBI-C полезен для обнаружения MBI у лиц с MCI и субъективным когнитивным снижением. Опросник выявлял легкие НПС, а суммарный балл по MBI-C значимо коррелировал с оценками по другим психометрическим шкалам, таким как NPI-Q, депрессивной симптоматикой по гериатрической шкале депрессии (GDS-15) и характеристиками памяти, воспринимаемыми их родственниками по анкете для субъективных когнитивных жалоб (QSCC). По результатам исследований авторы сделали вывод, что так как НПС связаны с повышенным риском развития деменции, опросник MBI может служить быстрой и полезной измерительной методикой, выявляющей широкую группу лиц для последующего наблюдения, скрининга биомаркеров и вовлечения в клинические исследования [2, 60].

Следует отметить, что в этих исследованиях не было найдено корреляции между MBI и когнитивными тестами, такими как MMSE, что поддерживает независимость стоящих за ними патофизиологических изменений и выражающихся в додементных синдромах. MBI — не следствие когнитивного нарушения. Несмотря на то что MBI и MCI могут сосуществовать, некоторые авторы относят их к разным модальностям (нейрокогнитивная и нейробихевиоральная), которые независимо друг от друга вносят вклад в развитие деменции [42]. Они могут проявляться изолированно, содружественно или сменяя друг друга. Отсутствие корреляции может служить доказательством тому, что один синдром отражает поведенческое направление, а другой — когнитивное с точки зрения додементных нарушений. Лица с MCI имеют трудности в сложных видах деятельности, которые легко давались в прошлом. При MBI нарушения этих сложных видов активности связаны не с когнитивными изменениями, а с личностными и поведенческими нарушениями. Присутствие НПС в MCI может повысить достоверность MCI при прогнозировании того, у каких лиц с большей вероятностью разовьется БА. Изучение того, какие конкретные симптомы с высокой вероятностью появятся у пациентов с MCI, наряду с соответствующим риском прогрессирования заболевания еще больше повысит прогностическую достоверность MCI [61].

Несмотря на наличие убедительных доказательств данных литературы по НПС при MCI, остается серьезный пробел их взаимного влияния на прогрессирование когнитивных нарушений. НПС включают в себя разнородный спектр симптомов, например связанных с аффективной регуляцией, мотивацией и аномальным восприятием или содержанием мыслей. Предыдущие исследования НПС при MCI в основном изучали различные симптомы отдельно, без поправки на влияние одних НПС на другие [3].

Ряд исследований [21, 23, 62] пытался устранить этот пробел, но получил довольно противоречивые результаты — например после корректировки взаимного влияния различных НПС в одном исследовании выявили [21], что депрессия и тревога значимы в прогнозе развития деменции, в другом — что оба симптома не оказывали существенного влияния [23], а в третьем — только тревога была значимым предиктором развития деменции [62]. Эти противоречивые результаты во многом понятны, так как НПС имеют тенденцию возникать одновременно и иметь сильную взаимосвязь друг с другом, например симптомы депрессии, беспокойства, нарушения сна и аппетита или симптомы бреда и галлюцинации.

В лучшем варианте НПС должны быть сгруппированы вместе как «кластеры симптомов» — с использованием факторного анализа — перед включением в статистические модели для оценки их сравнительных рисков деменции. Использование кластеров симптомов также имеет дополнительное преимущество, поскольку может сгруппировать сопутствующие НПС клинически значимым образом, чтобы облегчить интерпретацию результатов НПС.

Используя большую выборку из 8530 пациентов в возрасте 60 лет и старше с исходным диагнозом MCI, исследование T. Liew [63] предоставило более убедительные доказательства наличия трех кластеров симптомов НПС среди лиц с MCI, т.е. кластер гиперактивности (включая возбуждение, раздражительность и расторможенность), аффективный (включая депрессию, апатию, сон, беспокойство и поведение, связанное с аппетитом) и психотический (бред и галлюцинации) кластеры. Из них только аффективные и психотические симптомы (но не симптомы гиперактивности) были значимо связаны с риском деменции. Риск был выше при одновременном возникновении аффективных и психотических симптомов, при этом у ¹/₂ участников этой группы развилась деменция в течение 2,7 года наблюдения. Полученные данные имеют большое клиническое значение. Они продемонстрировали потенциальную полезность НПС в качестве удобного прогностического инструмента при клиническом ведении MCI. Например, можно ожидать, что у пациентов с MCI без аффективных или психотических симптомов будет примерно 6,1 года до того, как разовьется деменция, в то время как пациенты, сообщившие об аффективных или психотических симптомах, будут иметь значительно более короткое время (2,7—3,5 года). Эта информация может быть актуальной для клиницистов при консультировании пациентов по процессу болезни и модификации факторов риска, а также при отборе участников для профилактических испытаний при деменции.

Акцент на НПС в контексте деменции, конечно, важен, но растущий интерес к клиническим разновидностям преддементных состояний необязательно должен сопровождаться введением новых диагностических категорий. Другими словами, действительно ли необходимо создавать новую категорию, чтобы привлекать больше внимания к НПС? Этическая проблема заключена в гипердиагностике подобных состояний, учитывая недостаточное количество доказательств на сегодняшний момент, касающихся прицельного воздействия на эти состояния.

Предложенные критерии MBI не подразумевают возможной обратимости выявленных состояний. Как когнитивные, так и поведенческие симптомы могут быть проявлением начавшегося нейродегенеративного процесса, но, с другой стороны, они могут быть следствием как эндоформных, так и экзогенных факторов (поздняя манифестация аффективных, шизофреноподобных расстройств, изменение привычного уклада жизни или стрессогенные события), а значит, какие-то из этих состояний являются обратимыми. Диагностическая идея MCI заключена в прогредиентном характере наблюдающихся симптомов, поэтому обратное развитие когнитивных нарушений и возвращение пациентов к возрастной норме в катамнестических исследованиях представляют собой не что иное, как ложноположительную диагностику MCI на этапе включения в исследование.

Попытки расширить зону риска с целью ранней диагностики деменции путем включения лиц с малыми по сути доклиническими состояниями, с одной стороны, помогают начинать раннее терапевтическое воздействие на отдельные патофизиологические механизмы глобального нейродегенеративного процесса (депрессия, апатия, ажитация, нарушения сна и пр.). С другой стороны, подобные попытки неизбежно повлекут за собой растущее количество ложноположительных случаев диагностики ранних стадий деменции. Лица с ошибочно поставленным диагнозом нейродегенеративного заболевания столкнутся с бременем стигматизации, что повлечет за собой усиление симптомов тревоги и может вызвать дистресс. В худшем случае они могут столкнуться с последствиями необоснованной полипрагмазии после назначения психотропных средств, вероятнее всего, не по показаниям. В данном случае соотношение потенциальных риска и пользы должно быть подвергнуто самой тщательной оценке в силу того, что высокое количество случаев ложноположительной диагностики может перекрыть собой позитивный эффект от истинного выявления ранних доклинических стадий деменции [64].

До сих пор не ясно, MBI — продром или фактор риска. Но если взять во внимание значимую корреляцию между MBI и деменцией, то можно говорить о выявлении нового некогнитивного фенотипа, который наблюдается у лиц с MBI без клинически выраженных когнитивных нарушений [57].

Концептуально этот вопрос окончательно не решен. Не до конца ясно, в каких случаях легкие формы НПС играют роль фактора риска, начального этапа или пускового механизма развития нейродегенеративной болезни, существует ли между ними общая этиологическая почва или они являются отдельным состоянием, приводящим к ускоренному когнитивному снижению. Утверждается, что MBI — продромальное клиническое состояние, которое является ранним отражением нейродегенеративной патологии в некогнитивном аспекте, однако это требует дальнейшего изучения и подтверждения.

Среди практических вопросов наиболее значимы следующие: как лучше всего измерять НПС, какие категории симптомов теснее связаны с индивидуальным когнитивным статусом и как их отличать от эндогенных психических расстройств с поздней манифестацией или неспецифических симптомов поведенческих нарушений в пожилом возрасте.

Обоснование концепции MBI позволило иначе взглянуть на фундаментальные аспекты нейродегенеративных заболеваний с точки зрения особенностей инициального доклинического этапа. Она позволяет, кроме того, определить целевую категорию лиц из зоны риска и начать раннее терапевтическое воздействие [65].

Лица с актуальными психиатрическими симптомами обычно исключаются из превентивных исследований, однако полученные в последнее время данные могли бы противопоставить свои результаты этой практике. Включая их в исследование, удастся расширить зону риска за счет еще когнитивно сохранных лиц и тем самым предоставить им «отсрочку» в манифестации деменции, к тому же облегчая бремя этих симптомов.

Чрезвычайно важно выяснение того, как некогнитивные расстройства укладываются в картину изменения биологических маркеров, включая амилоид, тау-белок и данные нейровизуализации. Имеют ли они общую патологическую основу или особый профиль биологических коррелятов [66].

Терапия

Рекомендации международных организаций, групп и экспертов в области нейродегенеративных заболеваний говорят о том, что лица с додементными когнитивными нарушениями требуют пристального наблюдения со стороны врача, но в то же время подчеркивают отсутствие в настоящее время научно обоснованных и доказанных подходов к эффективной терапии этих расстройств. Что касается клинически очерченных некогнитивных симптомов, исследователи сходятся во мнении о необходимости своевременно назначать лечение и проводить коррекцию выявленных нарушений.

В нашем обзоре речь идет о так называемых малых, субпсихотических формах психопатологических расстройств у лиц с MCI, наличие которых не позволяет установить диагноз психического расстройства, опираясь на формальные диагностические критерии. Следовательно, назначение психотропных фармакологических агентов с целью коррекции поведенческих нарушений будет выходить за рамки установленных производителями показаний, а значит, являться терапией «офф-лейбл».

Среди альтернативных эффективных терапевтических воздействий на указанные нарушения в литературе предлагается применять психотерапевтические методы. В первом систематическом обзоре и метаанализе, посвященном этой проблеме [67], исследовалась эффективность применения методов когнитивно-поведенческой и психодинамической терапии, релаксационных техник, а также интерперсональной (межличностной) терапии. Было показано, среди пациентов пожилого возраста с когнитивными нарушениями указанные виды психотерапии оказались эффективны в уменьшении проявлений депрессии. Купирование тревожной симптоматики было статистически достоверно лишь тогда, когда тревога оценивалась врачом, но не самими пациентами или их родственниками. Также не было подтверждено влияние психотерапии на качество жизни пациентов, их повседневную активность и когнитивные функции. Авторы пришли к выводу, что психотерапевтические методики могут быть эффективны в купировании симптомов депрессии и лишь ограниченно эффективны при наличии тревожной симптоматики [67].

Некоторые исследования показали благоприятное влияние терапии ингибиторами ацетилхолинэстеразы (АХЭ) на поведенческие и психопатологические симптомы у пациентов с БА [68—70], другие не смогли достичь аналогичных результатов [71, 72]. В связи с этим в ряде исследований оценивали эффективность терапии ингибиторами АХЭ при MCI с депрессивными симптомами. В рандомизированном исследовании P. Lu и соавт. [73] 726 пациентов с амнестическим типом MCI (aMCI) были пролечены донепезилом, витамином E или плацебо. Авторы обнаружили, что депрессивные симптомы являются прогностическим фактором прогрессирования aMCI до БА в течение 3 лет, а терапия донепезилом замедляет прогрессирование деменции по сравнению с плацебо и витамином E. В другом исследовании первичный анализ показал временные положительные эффекты донепезила на глобальную оценку когнитивных функций (а именно на предметно-ориентированные показатели исполнительной функции и памяти) у лиц с MCI [74]. Анализ же отдельных подгрупп пациентов с MCI выявил низкий уровень конверсии в деменцию в течение 2 лет в группе пациентов, получавших донепезил, по сравнению с плацебо (10 и 33% соответственно). Однако применение донепезила приводило к высокой частоте повторных депрессивных эпизодов в подгруппе MCI: 45% при лечении донепезилом против 12% при применении плацебо.

При разработке фармакологических подходов превентивной терапии как когнитивных, так и некогнитивных симптомов при MCI представляется целесообразным переход к изучению новых терапевтических стратегий, направленных не столько на отдельные патогенетические механизмы патологического процесса или его последствия, сколько на усиление эндогенной системы защиты и восстановления мозга с помощью медикаментозных средств с мультимодальной (нейропротективной, нейрометаболической и нейротрофической) активностью. Доказательства успешности одного из направлений такой стратегии с применением пептидного препарата с нейротрофиноподобными свойствами — Церебролизина, были приведены в нашем предыдущем обзоре, посвященном этой теме [75].

В одном из немногих рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, выполненном с участием пациентов с aMCI, изучалась эффективность и безопасность применения EGb-761, препарата растительного происхождения, действие которого обусловлено влиянием на процессы обмена веществ в клетках, реологические свойства крови, а также вазомоторные реакции кровеносных сосудов. В среднем у пациентов в обеих группах улучшились все поведенческие и когнитивные показатели, с неизменно более значительными улучшениями в группе EGb 761. Во время 24-недельного курса лечения было обнаружено статистически значимое превосходство EGb 761 в дозе 240 мг над плацебо по суммарному баллу шкалы NPI. Несмотря на то что состояние пациентов улучшилось в обеих группах, получавших препарат или плацебо, уменьшение поведенческих и психопатологических симптомов было наиболее выражено в основной группе. Также исследователями было отмечено улучшение когнитивных показателей в основной группе, что касалось производительности рабочей памяти, внимания, исполнительной и оптико-пространственной деятельности. При этом отмечалось отсутствие выраженных и клинически значимых побочных эффектов в основной группе, что говорит о хорошей переносимости и безопасности изученного препарата [76].

Заключение

Таким образом, НПС широко распространены у пациентов с MCI, наиболее частыми из них являются депрессия, апатия, беспокойство и раздражительность, реже встречаются возбуждение и расстройства, связанные со сном. Эйфория, аберрантное моторное поведение и расторможенность встречаются относительно редко, и, наконец, психотические симптомы у пациентов с MCI единичны. НПС может предшествовать возникновению когнитивного дефицита, что позволяет предположить, что изменения поведения в позднем возрасте, даже в легкой форме (MBI), должны усилить подозрение на последующее развитие когнитивных нарушений, обусловленных нейродегенеративным процессом. Кроме того, некоторые отдельные НПС связаны с повышенным риском преобразования MCI в деменцию. Однако связанный с этим риск для ряда симптомов, в частности апатии и раздражительности, более согласован во всех исследованиях, другие симптомы, такие как депрессия, требуют дальнейших исследований, поскольку имеющиеся данные противоречивы. В будущих исследованиях необходимо уточнить, какие НПС являются независимыми факторами риска, с учетом взаимосвязей между сопутствующими НПС. Более того, неясно, какие НПС лежат в основе нейродегенерации или возникают как осложнения или реакции на когнитивный дефицит. Следует ли использовать ингибиторы АХЭ в качестве дополнительных препаратов при поддерживающем лечении депрессии в пожилом возрасте, зависит от тщательного взвешивания рисков и преимуществ у пациентов с MCI. У когнитивно сохранных пациентов донепезил, по-видимому, не обладает достаточной эфективностью для предотвращения развития MCI или деменции, а также для предупреждения рецидива депрессии. Необходимо продолжить терапевтические исследования, изучающие влияние препаратов с мультимодальной (нейропротективной, нейрометаболической и нейротрофической) активностью на различные некогнитивные симптомы, такие как апатия, депрессия, раздражительность и ажитация у лиц с синдромом MCI.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.