Геморрагические инсульты составляют примерно 15—20% от общего числа острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК). Они отличаются высокой частотой неблагоприятных исходов и представляют серьезную медико-социальную проблему. Значительная смертность у пациентов с геморрагическим инсультом связана с постепенным увеличением размеров гематомы в острейшем периоде, вторичным повреждением ткани и выраженным отеком мозга [1, 2].
Важным механизмом вторичного повреждения головного мозга при геморрагическом инсульте является нейровоспаление. Классические показатели системной воспалительной реакции включают в себя количество лейкоцитов и их субпопуляций в клиническом анализе крови. Однако в настоящее время предложен ряд более чувствительных лабораторных маркеров, в частности различные клеточные отношения: нейтрофильно-лимфоцитарное (NEU/LYM), тромбоцитарно-лимфоцитарное (PLT/LYM), лимфоцитарно-моноцитарное, а также системный иммуновоспалительный индекс (NEU*PLT/LYM) [3].
Негативное влияние на исход геморрагического инсульта могут оказывать явления гипокоагуляции, анемия, различные дисметаболические нарушения. Однако роль конкретных факторов в развитии неблагоприятного исхода геморрагического инсульта требует уточнения [3].
Определение многих современных лабораторных предикторов исхода геморрагического инсульта требует значительных ресурсов, поэтому с трудом внедряется в повседневную клиническую практику. В то же время стандартные лабораторные показатели клинического, биохимического, коагулологического исследований крови могут отражать различные аспекты патогенеза геморрагического инсульта (нейровоспаление, гипокоагуляция, метаболические расстройства) и использоваться в качестве предикторов его тяжелого течения [4]. Выявление предикторов из числа показателей стандартных лабораторных исследований позволит уже в первые часы после развития геморрагического инсульта без дополнительных финансовых затрат выделить группу пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода и разработать более персонализированные подходы к их лечению.
Цель исследования — проанализировать связь между лабораторными показателями крови в острейшем периоде геморрагического инсульта и его неблагоприятным исходом в течение 90 дней.
Материал и методы
Был проведен ретроспективный анализ пациентов с нетравматическими внутримозговыми гематомами, которые поступили в Дюртюлинскую центральную районную больницу Республики Башкортостан в период с января 2015 г. по декабрь 2020 г. В названную медицинскую организацию маршрутизируются все случаи ОНМК из 2 муниципальных районов с общей численностью населения около 93 000 человек, т.е. по сути данное исследование может рассматриваться как близкое к популяционному. Критерии невключения: субарахноидальные кровоизлияния без паренхиматозного компонента, а также кровоизлияния вследствие разрыва артериовенозных мальформаций аномалий и приема антикоагулянтов.
Диагноз инсульта устанавливали в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения [5]. Диагноз подтверждался методом компьютерной томографии головного мозга. В течение первых минут поступления в стационар пациентам проводился забор крови для клинического, биохимического и коагулологического исследований. Рассчитывались маркеры воспаления — NEU/LYM, PLT/LYM, NEU*PLT/LYM, а также показатель функционального статуса тромбоцитарной системы — отношение среднего объема тромбоцита к количеству тромбоцитов (MPV/PLT) [6].
Дополнительно регистрировались демографические показатели (пол, возраст), тяжесть неврологического дефицита по Шкале инсульта Национальных институтов здоровья (NIHSS), степень ограничения функциональных возможностей — по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) [7, 8]. В течение 90 дней после развития геморрагического инсульта проводилось активное наблюдение за пациентом, регистрировались летальные исходы.
Статистическую обработку проводили с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics 22. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (возраст и тяжесть инсульта по NIHSS), среднего значения и 95% доверительного интервала — ДИ (лабораторные показатели) и в виде медианы и межквартильного размаха (mRS). В анализе преимущественно использовались методы непараметрической статистики. Клинические и лабораторные показатели сравнивали с помощью теста Манна—Уитни. Статистически значимой считали разницу при p<0,05.
Для выявления независимых предикторов летального исхода геморрагического инсульта был проведен мультивариантный логистический регрессионный анализ с пошаговым включением переменных. Зависимой переменной было развитие летального исхода. Независимые переменные выбирали из числа переменных, значения которых статистически значимо отличались у пациентов с благоприятным и неблагоприятным исходом по результатам унивариантного сравнительного анализа. При необходимости проводилась нормализация данных. Если между двумя параметрами имелась выраженная корреляционная связь (коллинеарность), в модель включали только один параметр, на усмотрение исследователя.
Результаты
За период с 2015 по 2020 г. в Дюртюлинскую ЦРБ поступили 122 пациента с геморрагическим инсультом, из них 64 мужчины, 58 женщин. Средний возраст составил 65,98±11,16 года. В основном в выборке были представлены тяжелые инсульты со средним показателем по шкале NIHSS 15,42±9,28 балла, медиана по mRS составила 4 (2). Гематома располагалась в мозжечке в 5 (4,1%) случаях; в ствол — в 4 (3,3%); в правом полушарии — в 51 (41,8%); в левом полушарии — в 62 (50,8%). Из 122 пациентов летальный исход наблюдался в 16 (13%) случаях, 5 случаев — в течение 30 дней и 11 — в период с 31-го по 90-й день с момента ОНМК. Пациенты с летальным исходом в течение 90 дней после геморрагического инсульта были старше, у них отмечался более выраженный неврологический дефицит при поступлении.
Сравнительный анализ лабораторных показателей выявил снижение количества эритроцитов, гемоглобина, лимфоцитов, повышение количества лейкоцитов в периферической крови и показателя NEU/LYM (p<0,05) у пациентов с неблагоприятным исходом геморрагического инсульта. NEU*PLT/LYM был в 1,85 раз выше в названной группе пациентов, однако показатель не достиг статистической достоверности.
Оба показателя коагулограммы, определяемые в приемном отделении стационара, достоверно отличались у пациентов с благоприятным и неблагоприятным исходами в течение 90 дней после геморрагического инсульта. У последних отмечались явления относительной гипокоагуляции (табл. 1).
Таблица 1. Результаты сравнительного анализа клинико-демографических и лабораторных показателей у пациентов с различными исходами геморрагического инсульта
| Показатель | Пациенты с неблагоприятным исходом | Пациенты с благоприятным исходом | p |
| Клинико-демографические показатели | |||
| возраст, годы | 75±7,2 | 64,6±11,04 | 0,0001* |
| тяжесть инсульта по NIHSS, баллы | 21,81±10,2 | 14,45±8,7 | 0,005* |
| функциональные возможности по mRS, баллы | 5 (1) | 4 (1) | 0,001* |
| Клинический анализ крови | |||
| эритроциты, млн/мкл | 4,1 (3,8—4,5) | 4,5 (4,4—4,7) | 0,019* |
| гемоглобин, г/л | 111,4 (73,2—149,6) | 129,9 (120,8—139,1) | 0,002* |
| лейкоциты, тыс/мкл | 13,6 (7,5—19,6) | 9,3 (8—10,7) | 0,01* |
| нейтрофилы, тыс/мкл | 8,6 (3,8—13,5) | 5,2 (4,3—6,2) | 0,127 |
| лимфоциты, тыс/мкл | 9,7 (5,6—13,67) | 16,7 (14,17—19,21) | 0,026* |
| тромбоциты, тыс/мкл | 213 (142—283) | 207 (176—238) | 0,120 |
| СОЭ, мм/ч | 11,13 (4,11—18,14) | 16,03 (11,41—20,65) | 0,474 |
| Клеточные соотношения | |||
| NEU/LYM | 4 (0,9—7,1) | 2,9 (1,9—3,9) | 0,04* |
| NEU*PLT/LYM | 1036 (87—2161) | 559 (409—709) | 0,262 |
| PLT/LYM | 120 (30—210) | 103 (85—120) | 0,464 |
| MPV/PLT | 0,045 (0,028—0,06) | 0,049 (0,04—005) | 0,09 |
| Биохимический анализ крови | |||
| общий белок, г/л | 67,5 (58,8—76,2) | 67,7 (65,4—70) | 0,248 |
| креатинин, мкмоль/л | 89,3 (48,5—130 ) | 82,6 (73,1—92) | 0,649 |
| мочевина, ммоль/л | 7 (3,5—10,5) | 6,8 (5,6—8,0) | 0,679 |
| аланинаминотрансфераза, Ед/л | 27,3 (10,8—43,8) | 24 (18,2—29,9) | 0,514 |
| аспартатаминотрансфераза, Ед/л | 31 (18,2—29,9) | 26,2 (21,5—30,8) | 0,746 |
| натрий, ммоль/л | 138 (132—143) | 140 (139—142) | 0,393 |
| калий, ммоль/л | 3,9 (3,4—4,4) | 3,9 (3,7—4,1) | 0,982 |
| Коагулограмма | |||
| ПТИ, % | 73 (58,4—89,2) | 79,7 (75,2—84,2) | 0,022* |
| МНО | 1,5 (1,0—1,9) | 1,2 (1,1—1,3) | 0,039* |
Примечание. * — различия статистистически значимы (p<0,05); СОЭ — скорость оседания эритроцитов; ПТИ — протромбиновый индекс; МНО — международное нормализованное отношение.
Для выявления независимых клинико-лабораторных предикторов неблагоприятного исхода геморрагического инсульта был проведен логистический регрессионный анализ. В модель были включены такие параметры, как возраст, тяжесть инсульта по NIHSS, уровень гемоглобина, NEU/LYM, протромбиновый индекс (ПТИ). Все показатели, за исключением последнего, оказались достоверными предикторами развития летального исхода (табл. 2). Данная регрессионная модель объясняла 42% вариабельности летального исхода после геморрагического инсульта.
Таблица 2. Результаты логистического регрессионного анализа
| Переменная | Коэффициент бета | Стандартная ошибка | p |
| Возраст | 0,111 | 0,039 | 0,05* |
| Тяжесть инсульта по NIHSS | 0,94 | 0,038 | 0,014* |
| Гемоглобин | 0,028 | 0,028 | 0,023* |
| NEU/LYM | 0,192 | 0,1 | 0,05* |
| ПТИ | 0,022 | 0,022 | 0,318 |
| Константа | 6,528 | 3,946 | 0,095 |
Примечание. * — различия статистистически значимы (p<0,05); R2 (показатель Нейджелкерка, определяющий часть дисперсии, объяснимую с помощью логистической регрессии) = 0,423 (42,3%)
Обсуждение
Полученные нами данные продемонстрировали, что стандартные лабораторные показатели могут служить достоверными предикторами неблагоприятного исхода у пациентов с геморрагическим инсультом. У пациентов с летальным исходом в течение 90 дней после геморрагического инсульта отмечались сравнительно более высокие показатели количества лейкоцитов, NEU/LYM и относительно низкое количество лимфоцитов. Данные маркеры, вероятно, отражают интенсивность нейровоспаления, которое играет важную роль во всех фазах развития гематомы: в ее формировании, прогрессировании и регрессе. С первых часов развития геморрагического инсульта нейтрофилы начинают проникать в очаг кровоизлияния, выделяя протеолитические ферменты и медиаторы воспаления, тем самым усиливая свободно-радикальное окисление, повышая проницаемость гематоэнцефалического барьера и усугубляя отек мозга. Это в свою очередь приводит к увеличению объема гематомы и ухудшению прогноза заболевания. Пик данного процесса приходится на 1—3-и сутки инсульта, после чего количество нейтрофилов быстро снижается [9].
С другой стороны, развитие инсульта сопровождается активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. В результате в крови повышается содержание катехоламинов и глюкокортикостероидов, которые оказывают системный иммуносупрессивный эффект, в том числе за счет функциональной инактивации и апоптоза лимфоцитов в периферической крови [10, 11].
NEU/LYM рассматривается как один из достоверных лабораторных предикторов неблагоприятного исхода сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Метаанализ 41 исследования с данными 27 000 пациентов с ОНМК показал, что повышение данного отношения является независимым предиктором летального исхода после ишемического (ОШ=1,12, 95% ДИ 1,07—1,16) и геморрагического (ОШ=1,23, 95% ДИ 1,09—1,39) инсультов. Этот показатель связан с худшим восстановлением неврологического дефицита после ишемического (ОШ=1,29, 95% ДИ 1,16—1,44) и геморрагического (ОШ=1,11, 95% ДИ 1,03—1,20) инсультов, а также с повышенным риском развития геморрагической трансформации (ОШ=1,15, 95% ДИ 1,08—1,23) [9].
По результатам нашего исследования, отношение NEU/LYM было одним из независимых предикторов летального исхода после геморрагического инсульта. Другие показатели клеточных отношений в данной работе не достигли статистической значимости, однако в предыдущих исследованиях они также продемонстрировали прогностическую значимость. Вероятно, это связано с большей выборкой пациентов в других исследованиях [9, 10].
Низкий уровень гемоглобина может играть негативную роль в течении геморрагического инсульта за счет нарушения транспортной функции крови, как это было показано в случае с травматическими гематомами и субарахноидальными кровоизлияниями [11]. Однако более вероятный механизм, лежащий в основе связи между анемией и ухудшением прогноза геморрагического инсульта, — коагулопатические изменения. У пациентов с анемией наблюдается нарушение процесса радиального транспорта тромбоцитов к поврежденной сосудистой стенке. С другой стороны, учитывая, что эритроциты, связываясь с фибрином и тромбоцитами, участвуют в формировании тромба, снижение их количества может приводить к нарушению процессов гемостаза. Предположения о том, что снижение уровня гемоглобина при геморрагическом инсульте может быть связано с истечением крови в гематому, не подтвердилось. В ранее проведенных исследованиях не было выявлено связи между объемом кровоизлияния и степенью анемии [11, 12].
Снижение показателя ПТИ и, как следствие, повышение МНО, было связано с ухудшением прогноза геморрагического инсульта, вероятно, в результате недостаточной свертываемости крови и увеличения объема внутримозговой гематомы в динамике. Однако показатели коагулограммы, по данным логистического регрессионного анализа, не вошли в число независимых предикторов летального исхода геморрагического инсульта.
Заключение
Таким образом, стандартные лабораторные исследования могут играть роль предиктора негативного исхода геморрагического инсульта. Наибольшего внимания заслуживают маркеры воспаления и коагулопатии. Дальнейшие исследования должны уточнить роль лабораторных маркеров в прогнозировании исхода инсульта на больших выборках. При планировании клинических испытаний полученные данные могут использоваться для выделения пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода геморрагического инсульта. В данной группе пациентов целесообразно изучение эффективности гомеостатических препаратов, хирургического лечения, а также новых, например противовоспалительных, средств.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare there is no conflict of interest.