Паранеопластические неврологические синдромы (ПНС) представляют гетерогенную группу иммуноопосредованных заболеваний, которые могут поражать любой отдел нервной системы — от коры головного мозга до нервно-мышечных синапсов. ПНС развиваются примерно у 1 из 300 пациентов с онкологическим заболеванием [1]. В некоторых случаях дебют ПНС предшествует обнаружению лежащего в основе злокачественного новообразования. Диагностика ПНС может быть сложной задачей, требующей исключения прямого поражения нервной системы опухолью (метастазы в головной мозг или карциноматозный менингит) и опосредованного поражения, вызванного коагулопатией, связанной с лечением, нейротоксичностью, метаболическими нарушениями или инфекциями [1, 2]. Наиболее распространенным ПНС является миастенический синдром Ламберта—Итона, который развивается у 2—3% пациентов с мелкоклеточным раком легкого [3]. ПНС может проявляться такими фенотипами, как энцефаломиелит, аутоиммунный энцефалит (АЭ), подострая дегенерация мозжечка, опсоклонус-миоклонус, подострая сенсорная нейропатия, синдром ригидного человека, желудочно-кишечная псевдообструкция, дерматомиозит [4].

Считается, что в основе патогенеза ПНС лежит эктопическая экспрессия нейрональных антигенов опухолевыми клетками, которая запускает продукцию онконевральных антител [2, 5]. Хотя патогенность онконевральных антител не доказана, их экспрессия часто связана с неврологическими нарушениями вследствие аутоиммунной или воспалительной реакции [6]. В настоящее время идентифицированы десятки антител, ассоциированных с развитием ПНС, наиболее распространенными из которых являются анти-Hu и анти-Yo [7]. Антитело к Ma2 (анти-Ma2) — одно из хорошо охарактеризованных онконевральных антител, обнаружение которого позволяет установить диагноз достоверного ПНС [4]. ПНС, ассоциированные с антителами к Ma2 (анти-Ma2-ПНС), наиболее часто развиваются у мужчин с раком яичка (40%), раком легкого (22%) или опухолями желудочно-кишечного тракта (15%) и проявляются, как правило, изолированной или комбинированной лимбической, диэнцефальной или стволовой дисфункцией [8—11]. Таким образом, самым распространенным фенотипом анти-Ma2-ПНС является АЭ.

В работе сообщается о случае рецидивирующего анти-Ma2-АЭ, развившегося у пациента с двумя разными первичными опухолями в анамнезе — эмбриональноклеточной карциномой яичка и экстрагонадальной хориокарциномой, диагностированными за 6 мес и 7 лет соответственно до дебюта АЭ.

Клиническое наблюдение

У мужчины К. в возрасте 28 лет диагностирована экстрагонадальная хориокарцинома с высоким уровнем бета-субъединицы хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) и обширным метастатическим поражением органов брюшной полости, легких и средостения. Проведено 4 курса химиотерапии по схеме ВЕР (цисплатин+этопозид+блеомицин), достигнута стойкая ремиссия. Через 7 лет у пациента диагностирована новая первичная опухоль — эмбриональноклеточная карцинома правого яичка, выполнена радикальная орхиэктомия справа.

Спустя полгода после орхиэктомии, в августе 2020 г., в течение нескольких дней у пациента отмечалась гипертермия до 38,5 C без катаральных явлений. Клинические анализы крови и мочи не выявили значимых отклонений, полимеразная цепная реакция (ПЦР) на РНК вируса SARS-CoV-2 была отрицательной. Субфебрильная температура тела сохранялась около 3 мес. В течение осени 2020 г. у пациента развилось несколько эпизодов бредовых суждений, отмечались снижение памяти на недавние события, дневная сонливость, апатия, эпизоды нечеткости речи. Был проведен онкологический поиск: анализ крови на уровень β-ХГЧ и альфа-фетопротеина (АФП), ультразвуковое исследование (УЗИ) органов мошонки, компьютерная томография (КТ) органов грудной и брюшной полости, позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ, тела с фтордезоксиглюкозой (ПЭТ-КТ тела с ФДГ) не обнаружили патологии. В январе 2021 г. — нарастание неврологической симптоматики: появление диплопии и дисфагии, нарастание дизартрии и дисфонии, сохранялись снижение краткосрочной памяти, расстройства сна и настроения. При магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ) в режимах T2 и T2-FLAIR выявлено двустороннее повышение интенсивности МР-сигнала от медиобазальных отделов височных долей (S>D) и базальных ганглиев. На постконтрастных T1-взвешенных изображениях определялось «глыбчатое» накопление контрастного вещества в медиальных отделах левой височной доли (рис. 1, а).

Рис. 1. МРТ головного мозга от января 2021 г. (I).

В медиобазальных отделах левой и правой височных долей, в проекции базальных ганглиев определяются асимметричные (S>D) зоны изменения МР-сигнала без четких контуров, гиперинтенсивные на T2 и T2-FLAIR (а, б), гипо- и изоинтенсивные на T1-взвешенных изображениях. На постконтрастных T1-взвешенных изображениях — «глыбчатое» накопление парамагнетика в медиальных отделах левой височной доли (в).

МРТ головного мозга от июня 2021 г. (II).

Ранее визуализируемые зоны повышения интенсивности МР-сигнала на T2 и T2-FLAIR взвешенных изображениях в обеих височных долях уменьшились в объеме, базальные ядра с обеих сторон не затронуты (а, б). Отсутствие патологического накопления контрастного вещества на постконтрастных T1-взвешенных изображениях (в). Послеоперационные изменения в левой височной области, окруженные небольшой зоной перифокального отека (а).

Был предположен диагноз диффузной глиомы, выполнено микрохирургическое удаление крючка височной доли слева. При гистоиммунологическом исследовании операционного материала элементы опухолевого роста не выявлены, морфологическая картина соответствовала АЭ: массивная инфильтрация ткани мозга лимфоцитами, значительную долю которых составляли цитотоксические T-лимфоциты; глиоз с пролиферацией и гипертрофией астроцитов и активацией микроглии с формированием микроглиальных узелков; дистрофия и выпадение нейронов (рис. 2 на цв. вклейке).

Рис. 2. Гистоиммунологическое исследование операционного материала.

Морфологическая картина аутоиммунного энцефалита в удаленном крючке левой височной доли. В ткани мозга отмечался отек; выпадение и дистрофия отдельных сохранных нейронов с явлениями нейронофагии и сателлитоза; резко выраженная инфильтрация ткани мозга лимфоцитами (Л), преимущественно T-лимфоцитами (CD3⁺) с преобладанием фракции цитотоксических клеток (CD8+); пролиферация и гипертрофия астроцитов (GFAP⁺) (А); активация микроглиоцитов (IBA1⁺) с формированием микроглиальных узелков (М). а, б — окраска гематоксилином и эозином; в—е — иммуногистохимическая реакция с использованием антител к CD3 (выявление T-лимфоцитов), CD8 (выявление цитотоксических T-лимфоцитов), GFAP (выявление астроцитов), IBA1 (выявление микроглии). Масштабная метка соответствует 50 мкм.

В марте 2021 г. пациент планово госпитализирован в Научный центр неврологии. При поступлении в неврологическом статусе наблюдались умеренные когнитивные нарушения (тестирование по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA) — 22 балла, преимущественно за счет снижения краткосрочной памяти и внимания); глазодвигательные нарушения надъядерного и ядерного уровней (парез вертикальных саккад при взгляде вверх и вниз, ограничение движения кнаружи левого глазного яблока, диплопия при взгляде прямо); бульбарный синдром (слабость мышц языка, легкая дизартрия, умеренная дисфония, эпизодическая дисфагия); вестибулоатактический синдром (горизонтальный нистагм в крайних отведениях глазных яблок, неустойчивость в пробе Ромберга).

Анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) выявил легкое повышение уровня белка — 0,585 г/л (N 0,15—0,45), умеренный лимфоцитоз 20/мм³ (N <5/мм³), полосы олигоклонального IgG (II тип синтеза). ПЦР, иммуноферментный анализ IgM, IgG вирусов простого герпеса 1-го, 2-го типов, вируса ветряной оспы в ЦСЖ были отрицательными. Обнаружены положительные антитела к Ma2 в сыворотке крови. Антитела к поверхностным нейрональным белкам и рецепторам (анти-NMDAR, -LGl1, -CASPR2, -AMPA1, -AMPA2, -GABAB1), антитела к GAD65 в сыворотке крови и ЦСЖ, антитела к другим внутриклеточным нейрональным антигенам (анти-Hu, -Yo, -Ri, -CV2, -амфифизин), антитела к аквапорину-4, антитела к MOG в сыворотке крови были отрицательными.

УЗИ органов мошонки, КТ органов грудной клетки, анализ крови на онкомаркеры (АФП, β-ХГЧ, раковый эмбриональный антиген, лактатдегидрогеназа) не выявили патологии.

Видеоокулография подтвердила клинические данные о выраженном нарушении произвольных и рефлекторных вертикальных саккад, свидетельствующие о нарушениии функции рострального интерстициального ядра медиального продольного пучка.

При ночном видео-ЭЭГ-мониторинге эпилептических приступов и их электрографических паттернов зарегистрировано не было. В бодрствовании и во сне зарегистрировано продолженное региональное замедление в левой височной области, «брешь-эффект» в левой передневисочной области. Во сне в структуре описанного замедления в левой височной области (F7-T3, F9-T9) крайне низким индексом регистрировалась редуцированная региональная эпилептиформная активность, представленная одиночными комплексами «острая—медленная волна».

Установлен диагноз паранеопластического АЭ, ассоциированного с антителами к Ma2. Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном (суммарно 7 г) с положительным эффектом в виде улучшения краткосрочной памяти, нарастания динамики психической активности, регресса диплопии и дисфагии, уменьшения выраженности дизартрии. Назначен таблетированный метилпреднизолон 80 мг через день.

В течение апреля—июля 2021 г. состояние пациента оставалось стабильным, планировал возвращение к работе. При МРТ головного мозга (от июня 2021 г.) наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения в объеме ранее визуализируемых зон в обеих височных долях, отсутствия вовлечения базальных ядер с обеих сторон, отсутствия патологического накопления контрастного вещества. Послеоперационные изменения в левой височной области (рис. 1, б). Контрольные ПЭТ-КТ тела с ФДГ, УЗИ органов мошонки патологии не выявили. С июня 2021 г. в течение 1 мес суточная дозировка метилпреднизолона была постепенно снижена до полной отмены.

В августе 2021 г. у пациента развились приступы по типу «дежавю» длительностью до 5 мин, частотой до 5 раз в день, сохранявшиеся в течение недели, после чего присоединилось выраженное нарушение краткосрочной памяти (не мог вспомнить что делал 10 мин назад), эпизоды дезориентации, наросла дизартрия, вновь появились эпизоды дисфагии. При МРТ головного мозга отмечена отрицательная динамика — появление зоны, диффузно накапливающей контрастное вещество, в правой височной области (рис. 3, а).

Рис. 3. МРТ головного мозга 2021 г. (I).

В медиальных отделах и крючке правой височной доли определяется зона с нечеткими контурами слабоповышенной интенсивности МР-сигнала на T2, T2-FLAIR (а), изоинтенсивная на T1-взвешенных изображениях. В левой височной области — зона с четкими неровными контурами неоднородной интенсивности МР-сигнала на T1, T2, T2-FLAIR (а)-взвешенных изображениях, послеоперационные изменения. После в/в введения контрастного вещества — диффузное накопление парамагнетика в медиальных отделах правой височной доли (б, в). МРТ головного мозга от октября 2021 г. (II). Зоны повышения интенсивности МР-сигнала на T2 и T2-FLAIR-взвешенных изображениях в обеих височных долях без существенной динамики (а). Отсутствие патологического накопления контрастного вещества на постконтрастных T1-взвешенных изображениях (б, в). Послеоперационные изменения в левой височной области.

Была проведена пульс-терапия метилпреднизолоном (суммарно 7 г) с положительным эффектом в виде уменьшения выраженности нарушения краткосрочной памяти, регресса дезориентации. В связи с рецидивом заболевания принято решение о назначении иммунной терапии 2-й линии: циклофосфамид 800 мг в/в капельно 1 раз в месяц в сочетании с пероральным приемом метилпреднизолона в первые 3 мес терапии циклофосфамидом.

С сентября 2021 г. по март 2022 г. проведено 6 инфузий циклофосфамида 800 мг. В данный период времени состояние пациента оставалось стабильным. МРТ головного мозга (от октября 2021 г.): положительная динамика в виде отсутствия патологического накопления контрастного вещества (рис. 3, б). При контрольных МРТ головного мозга (от декабря 2021 г., марта 2022 г.) существенной динамики не обнаружено. ПЭТ-КТ тела с ФДГ, УЗИ органов мошонки (от ноября 2021 г.): без патологии. При последнем визите пациента в неврологическом статусе сохранялись легкие когнитивные нарушения (MoCA 25 баллов), парез вертикальных саккад, легкая дизартрия, умеренная дисфония, оживление сухожильных рефлексов. В связи с положительной динамикой по данным клинической картины и нейровизуализации принято решение о сокращении кратности введения циклофосфамида до 1 раза в 3 мес. Даны рекомендации о продолжении динамического наблюдения у невролога и онколога.

Обсуждение

В силу низкой распространенности заболевания эпидемиологических исследований анти-Ma2-ПНС не проводилось. По данным опубликованных серий наблюдений, анти-Ma2-ПНС чаще поражают мужчин (68—75%), средний возраст дебюта заболевания составляет 50—60 лет (в диапазоне от 18 до 82 лет) [8, 10].

Ma2 представляет внутриклеточный белок, кодируемый геном PNMA2. Паранеопластический антиген Ma2, распознаваемый антителами против Ma2, экспрессируется в центральных и периферических нейронах, включая головной и спинной мозг, ганглии задних корешков, вегетативные нейроны кишечника, клетки мозгового ганглия надпочечников и раковые клетки [11—14]. В головном мозге особенно интенсивная экспрессия Ma2 наблюдается в стволе мозга, амигдале, гиппокампе, таламусе и гипоталамусе [15].

У большинства пациентов с анти-Ma2-ПНС развиваются симптомы изолированной или чаще комбинированной лимбической, диэнцефальной или стволовой дисфункции. К более редким проявлениям со стороны центральной нервной системы относятся мозжечковый синдром (в том числе с опсоклонус-миоклонусом) и миелопатия [8, 10, 11]. Вовлечение периферической нервной системы встречается редко и в большинстве случаев сочетается с типичными для анти-Ma2-ПНС синдромами [8, 10—14]. Однако сообщалось и об единичных случаях изолированного поражения периферической нервной системы с развитием полинейропатии, сенсорной ганглиопатии, радикулопатии, миелорадикулопатии, множественной мононейропатии или синдрома поражения верхнего и нижнего мотонейронов [10—14, 16, 17]. Также описан случай возможного первичного латерального склероза у пациента с прогрессирующим нижним спастическим парапарезом, ассоциированным с анти-Ma2 [18].

Лимбическая дисфункция, как правило, проявляется нарушением краткосрочной памяти, эпилептическим синдромом, нарушением сознания, расстройствами настроения и личностными изменениями. Все перечисленные симптомы в той или иной мере наблюдались у пациента К. в разные периоды болезни. Так, рецидив заболевания развивался с эпилептического синдрома с приступами по типу «дежавю», типичными для височной эпилепсии. В целом эпилептический синдром с очагом в височной доле наблюдается примерно у 15% пациентов с анти-Ma2-АЭ и, как правило, трудно поддается фармакологической коррекции [10, 19]. В случае данного пациента приступы существенно регрессировали на фоне иммунной терапии, полного контроля над приступами удалось достигнуть симптоматической терапией одним противоэпилептическим препаратом (леветирацетам 750 мг/сут).

К признаку поражения диэнцефальных структур определенно можно отнести дневную сонливость, в легкой форме наблюдаемую у пациента К. в первый клинический эпизод заболевания. По данным серии наблюдений J. Dalmau и соавт. [8], ранняя и выраженная чрезмерная дневная сонливость встречается у 32% пациентов из всех фенотипов анти-Ma2-ПНС и у 41% — с лимбической или диэнцефальной дисфункцией.

Стволовая симптоматика может проявляться краниальной нейропатией, ядерным или надъядерным офтальмопарезом, паркинсонизмом, дизартрией или дисфагией. Примечательно, что у пациентов с анти-Ma2-ПНС в патологический процесс вовлекаются преимущественно верхние отделы ствола головного мозга, приводя к дисфункции структур, участвующих в надъядерном контроле вертикального взора, с последующим возможным вовлечением ядер глазодвигательного нерва и реже — центров контроля горизонтального взора и ядер отводящего нерва. Парез вертикального взора характерен для 60% пациентов с анти-Ma2-ПНС [8]. Так, в представленном клиническом случае у пациента наблюдалось поражение структур как верхнего, так и нижнего отделов ствола головного мозга, проявлявшееся глазодвигательными нарушениями надъядерного и ядерного уровней и бульбарным синдромом. Методом видеоокулографии было подтверждено нарушение произвольных и рефлекторных вертикальных саккад, свидетельствующее о нарушении функции рострального интерстициального ядра медиального продольного пучка — надъядерного центра контроля вертикального взора. Синдром гипокинезии, или паркинсонизма, является редким клиническим проявлением анти-Ma2-ПНС, однако, судя по всему, у пациентов с анти-Ma2-ПНС чаще развиваются симптомы паркинсонизма, чем у больных с ПНС, ассоциированными с другими антителами [8, 11].

Таким образом, характерное для анти-Ma2-ПНС сочетание лимбической, диэнцефальной дисфункции и поражения преимущественно верхних отделов ствола головного мозга приводит к заболеванию, которое отличается от классического паранеопластического лимбического энцефалита или энцефалита с поражением ствола головного мозга и часто не распознается.

МРТ головного мозга обнаруживает патологические изменения в 74—78% случаев анти-Ma2-ПНС [8, 10]. При этом частота выявления изменений МРТ у пациентов с лимбическими или диэнцефальными симптомами достигает 89% [8], а по некоторым данным — 100% [11]. Наиболее часто наблюдаемым признаком является изменение МР-сигнала от одной или обеих височных долей, промежуточного или среднего мозга, реже — от базальных ганглиев, моста, передних отделов продолговатого мозга, демонстрирующее гиперинтенсивный сигнал на T2 и T2-FLAIR и изо- или умеренно гипоинтенсивный сигнал на T1-взвешенных изображениях. К более редким для анти-Ma2-ПНС изменениям МРТ относятся склероз гиппокампа, атрофия височных долей, мезэнцефальная атрофия, крайне редко — мозжечковая атрофия [8, 10, 11]. В клиническом наблюдении у пациента имело место двустороннее поражение медиобазальных отделов височных долей и базальных ганглиев. Интересно, что МРТ-признаков вовлечения в патологический процесс ствола головного мозга не было, несмотря на наличие соответствующих клинических проявлений. Однако это не является противоречием, поскольку при АЭ корреляция между клинической картиной и изменениями МРТ наблюдается далеко не всегда. Более того, в 60—70% случаев АЭ при МРТ вовсе не обнаруживается патологии [20]. По данным нескольких серий наблюдений анти-Ma2-ПНС, патологическое накопление контрастного вещества на постконтрастных T1-взвешенных изображениях характерно для 23—39% пациентов с гиперинтенсивным поражением на T2 [8, 10, 11]. Иногда паттерн накопления парамагнетика напоминает таковой при опухолях [8, 21], что может приводить к ошибочной постановке диагноза, как в представленном случае. На основании МРТ-данных о «глыбчатом» накоплении контрастного вещества в медиальных отделах левой височной доли у пациента К. был предположен диагноз диффузной глиомы и выполнено удаление крючка левой височной доли, что, по-видимому, способствовало усугублению остаточного неврологического дефицита. Данное наблюдение в очередной раз подчеркивает важность повышения осведомленности об АЭ и других ПНС.

Изменения в клиническом анализе ЦСЖ отмечаются у 52—82% пациентов с анти-Ma2-ПНС [8, 10, 11]. Как правило, выявляется легкое/умеренное повышение уровня белка (от 0,47 до 0,747 г/л, медиана 0,71 г/л) и лейкоцитарный плеоцитоз с преобладанием лимфоцитов (от 5 до 113 лейкоцитов/мм³, медиана 20 лейкоцитов/мм³) [8]. Олигоклональные полосы IgG в ЦСЖ, по разным данным, обнаруживаются у 27—75% пациентов [8, 10, 11]. Таким образом, для анти-Ma2-ПНС характерны типичные для иммуноопосредованного патологического процесса воспалительные изменения ЦСЖ. Результаты клинического анализа ЦСЖ в представленном случае полностью соответствовали этим данным.

Гистоиммунологическая картина операционного материала пациента К. также согласуется с описанными в литературе данными. В биопсийном материале головного мозга пациентов с анти-Ma2-ПНС наблюдается типичная для АЭ патологическая картина: обширная паренхиматозная и периваскулярная инфильтрация лимфоцитами с вариабельным глиозом и дегенерацией нейронов, выраженный реактивный астроглиоз, обширная пролиферация микроглии. Лимфоцитарная инфильтрация, как правило, представлена преимущественно T-клетками (CD3⁺ и CD8⁺) с меньшим количеством B-клеток (CD20⁺ и CD79a⁺) [8, 11].

Сопутствующее новообразование обнаруживается у 64—88% пациентов с анти-Ma2-ПНС [8, 10, 11]. Примерно 40—50% случаев составляют опухоли яичка (семинома, эмбриональноклеточная карцинома, зрелая и незрелая тератомы, внутриканальцевая герминогенная неоплазия, опухоль желточного мешка, смешанные опухоли с наличием более одного гистологического типа) [8, 10]. У 22—38% пациентов с анти-Ma2-ПНС выявляется рак легкого (в первую очередь немелкоклеточный рак легкого, реже — аденокарцинома легкого и плевры и мелкоклеточный рак легкого) [8, 10]. Около 15% случаев связано с новообразованиями желудочно-кишечного тракта (опухоли поджелудочной железы, пищевода, толстой кишки) [10]. Также описаны анти-Ma2-ПНС, ассоциированные с раком молочной железы, аденокарциномой яичника, экстрагонадальной хориокарциномой, неходжкинской лимфомой, раком околоушной железы, аденокарциномой почки, раком мочевого пузыря, меланомой, а также случаи с метастатическим поражением неустановленного происхождения [8, 10, 11]. В представленном клиническом случае в анамнезе пациента были две разные первичные опухоли — эмбриональноклеточная карцинома яичка и экстрагонадальная хориокарцинома, диагностированные за 6 мес и 7 лет соответственно до дебюта АЭ. Наличие двух первичных опухолей само по себе является необычным, нам не удалось найти в литературе описания других случаев анти-Ma2-ПНС более чем с одним первичным новообразованием в анамнезе. С учетом более высокой частоты ассоциации анти-Ma2-ПНС с эмбриональноклеточной карциномой яичка и меньшим промежутком времени, прошедшим от обнаружения этой опухоли до дебюта АЭ, наиболее вероятно, что развитие анти-Ma2-ПНС у пациента К. связано именно с эмбриональноклеточной карциномой. Однако однозначно исключить роль экстрагонадальной хориокарциномы в развитии анти-Ma2-ПНС у пациента не представляется возможным.

У 55—70% больных с анти-Ma2-ПНС развитие паранеопластического синдрома предшествует обнаружению ассоциированной опухоли или рецидиву ранее диагностированного новообразования. По данным разных серий наблюдений, медиана времени от дебюта неврологической симптоматики до выявления опухоли составляет 4 [10], 6 [8] и 13 мес [11], в диапазоне от 1 мес до 3 лет [8, 10, 11]. В таких случаях клиническое предположение диагноза ПНС, обнаружение специфичных антинейрональных антител, своевременный онкологический поиск позволяют диагностировать опухоль на раннем курабельном этапе и значительно улучшить прогноз пациентов. У меньшего (30—45%) числа пациентов анти-Ma2-ПНС развивается после установления онкологического заболевания (медиана — 9 мес [8], 10,5 мес [10], 2 года [11], в диапазоне от 2 мес до 14 лет) [8, 10, 11]. Вероятность выявления новообразования спустя годы после дебюта клиники ПНС подчеркивает важность продолжения онкологического скрининга у пациентов, у которых опухоль/рецидив опухоли не были обнаружены при первоначальном обследовании. В случае пациента К. онкологическая настороженность была крайне высокой в связи с положительным онкологическим анамнезом и рецидивирующим течением анти-Ma2-АЭ. Однако на настоящий момент времени, за 1,5 года, прошедшие с дебюта неврологической симптоматики, регулярный онкологический поиск (ПЭТ-КТ тела с ФДГ, УЗИ органов мошонки, анализ крови на онкомаркеры) патологии не обнаружил.

Подход к лечению пациентов с анти-Ma2-ПНС аналогичен таковому при других ПНС и заключается в первую очередь в лечении по поводу ассоциированного новообразования, и только после (или в отсутствие обнаружения опухоли) — в проведении иммунной терапии [22]. По результатам исследования F. Graus и соавт., у 33% пациентов с анти-Ma2-ПНС наблюдается улучшение неврологического статуса и у 21% — длительная стабилизация состояния [4]. Данные нескольких серий наблюдений случаев анти-Ma2-ПНС сходятся в оценке клинических исходов — молодые мужчины с герминогенными опухолями яичка, с полноценным ответом на лечение по поводу опухоли, как правило, имеют больше шансов на значительный регресс неврологической симптоматики, чем пациенты с опухолями, которые труднее поддаются лечению и нередко протекают с метастазированием (например, рак легкого, молочной железы) [8, 10, 11]. Поскольку антитела к Ma2 направлены против внутриклеточных нейрональных антигенов, иммунная терапия часто имеет ограниченный эффект, и в большинстве случаев, пока опухоль не устранена, клинического улучшения не наступает [8, 10, 11, 23]. Однако иммуносупрессия проводится большинству пациентов с анти-Ma2-ПНС (и всем пациентам без обнаруженного новообразования) и заключается в стандартных для иммуноопосредованного заболевания опциях: пульс-терапии и пероральном приеме глюкокортикостероидов, внутривенной терапии иммуноглобулином человека, высокообъемном плазмаферезе, циклофосфамиде или ритуксимабе. В настоящее время проспективных клинических исследований, сравнивающих различные методы лечения АЭ, недостаточно, в связи с чем общепринятые протоколы терапии не разработаны. Имеющиеся рекомендации основаны на ретроспективных исследованиях и мнениях экспертов, и решение о выборе, объеме, продолжительности иммунной терапии принимается индивидуально [22, 24]. В представленном случае в первый клинический эпизод заболевания пациенту была проведена пульс-терапия метилпреднизолоном с последующим переходом на пероральный прием метилпреднизолона. На фоне чего был достигнут удовлетворительный положительный эффект, в течение нескольких месяцев неврологический дефицит в значительной степени регрессировал, пациент планировал возвращение к работе. Контрольный онкологический скрининг, МРТ головного мозга также не обнаружили ухудшения, в связи с чем суточная дозировка таблетированного метилпреднизолона была постепенно снижена до полной отмены. Однако спустя 1 мес после завершения терапии развился рецидив заболевания, подтвержденный МРТ-данными о патологическом накоплении контрастного вещества уже в другой височной доле. Нельзя исключить, что рецидив был связан с прекращением иммунной терапии, однако на основании клинических и параклинических данных о положительной динамике состояния пациента, на основании данных литературы о крайне низкой вероятности рецидивирующего течения анти-Ma2-ПНС, завершение иммунной терапии было обоснованным. В связи с рецидивом заболевания было принято решение о проведении иммунной терапии 2-й линии (препараты выбора — ритуксимаб или циклофосфамид). Поскольку патогенез АЭ с антителами к антигенам внутриклеточной локализации опосредован преимущественно T-клеточным аутоиммунитетом, в качестве терапии 2-й линии был выбран циклофосфамид. На фоне ежемесячных инфузий циклофосфамида состояние пациента остается стабильным.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.