Синдром Гийена—Барре (СГБ) — острая монофазная иммунно-опосредованная полирадикулонейропатия, являющаяся одной из частых причин развития острого вялого паралича у здоровых младенцев и детей после успешного введения программы вакцинации от полиомиелита. При ранней диагностике и своевременном назначении иммунотерапии более чем у 80% детей с СГБ отмечается благоприятный исход с полным функциональным восстановлением [1]. Вместе с тем встречаются тяжелые формы СГБ, приводящие к критическим состояниям. У 5—10% детей могут оставаться стойкие двигательные нарушения [1], в 2—11,5% случаях из-за развития дыхательной недостаточности и сердечных аритмий наблюдается летальный исход [2, 3]. Под зонтичным термином СГБ скрываются несколько форм с различными клиническими и патофизиологическими чертами.

История изучения СГБ

В 1916 г. французские неврологи G. Guillain, J. Barré и A. Strohl сообщили о новом клиническом синдроме, основываясь на результатах обследования 2 солдат с жалобами на слабость в ногах и затруднения при ходьбе, позже у них выявлен парез в ногах, а затем и в руках. Пациенты не отмечали предшествующего заболевания или лихорадки, у них наблюдалось спонтанное выздоровление. В цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов при ее нормальном давлении и клеточном составе отмечалось повышение концентрации белка (250 и 85 мг/100 мл) [4]. Авторы выделили клинические особенности нового синдрома: 1) парез со снижением или выпадением сухожильных рефлексов при сохранности кожных рефлексов, 2) парестезии с умеренным снижением чувствительности, 3) мышечная гипотония, 4) изменения электрической реакции мышц (полное отсутствие рефлекторной части миографической кривой или, при ее наличии, отсроченное возникновение со снижением амплитуды и скорости), 5) повышение уровня белка в ЦСЖ при нормальном цитозе. Авторы отметили благоприятный прогноз, несмотря на наличие у больных тяжелого пареза/паралича, в качестве этиологического фактора указали на инфекционный или токсический агент [4]. Похожие случаи были описаны в Великобритании, но без определения уровня белка в ЦСЖ [5, 6]. В англоязычной литературе это состояние известно как острый инфекционный полиневрит, хотя в более поздних исследованиях его инфекционная природа не была подтверждена. Позже было установлено, что максимальное повышение концентрации белка обычно наблюдается на 10—12-й день от начала заболевания [7].

Изначально СГБ считался одним состоянием, но в 1956 г. канадский невролог Чарлз Миллер Фишер [8] описал 3 клинических случая с офтальмоплегией, атаксией и арефлексией и отнес это заболевание к одному из вариантов СГБ. Описанный симптомокомплекс получил название синдрома Миллера Фишера (СМФ). Состав ЦСЖ и электрофизиологические параметры при нем сходны с таковыми при СГБ. В 1951 г. Э. Бикерстафф [9] представил описание 3 больных с угнетением сознания, офтальмоплегией и атаксией и описал данное состояние как «мезенцефалит и ромбэнцефалит». Позже автор выделил синдром в отдельную нозологическую форму под названием «стволовый энцефалит» и в 1978 г. впервые применил этот термин в клиническом руководстве по неврологии. Описанный вариант СГБ получил название стволовой энцефалит Бикерстаффа (СЭБ).

Фаринго-цервико-брахиальная нейропатия (ФЦБН) впервые описана A. Ropper [10] и рассматривалась как региональный вариант СГБ. ФЦБН характеризуется быстропрогрессирующей слабостью мышц глотки, шейно-плечевого отдела и угнетением сухожильных рефлексов на руках без чувствительных нарушений и пареза в ногах. В 1993 г. A. Chiba и соавт. [11] впервые описали острую офтальмоплегию как атипичную форму СМФ или региональный вариант СГБ. Острая офтальмоплегия проявляется наружным и/или внутренним офтальмопарезом без атаксии, с нормальными или сниженными сухожильными рефлексами. Опубликовано сообщение о летней эпидемии синдрома острого китайского паралича [12], впоследствии было подтверждено существование еще двух подтипов СГБ — острой моторно-аксональной нейропатии (ОМАН) и острой моторно-сенсорно-аксональной нейропатии (ОМСАН), ассоциированных с предшествующей инфекцией C. jejuni и антителами (АТ) к ганглиозидам [12, 13].

Таким образом, несмотря на точное первоначальное описание СГБ, спектр входящих в эту рубрику состояний в последующие годы значительно расширился, эпоним его стал применяться для обозначения любого варианта острой дизиммунной полинейропатии, а его атипичные формы представляют серьезную диагностическую проблему для клиницистов.

Первый зарегистрированный случай СГБ у детей представлен M. Monnier-Vinard в 1925 г. [14]. Позже представлена выборка публикаций о случаях СГБ у детей [15] и обнаружено, что с 1925 по 1954 г. описаны 99 случаев СГБ у детей, 27 (42%) — в возрасте 2—5 лет, гендерных различий не было выявлено: соотношение лиц мужского и женского пола 1:1. У 7 пациентов наступил летальный исход, у 4 — вследствие легочной инфекции, связанной с дисфагией или параличом дыхательных мышц. В 1959 г. сообщено о первом случае СГБ у 8-месячного младенца [16], в 1960 г. — о СГБ у пациента 2 мес [17]. Позже были проанализированы все имеющиеся публикации с 1961 по 2017 г. о СГБ у грудных детей (табл. 1) [18].

Таблица 1. Синдром Гийена—Барре у грудных детей

Примечание. СРВ — скорость распространения возбуждения, ДКС — вакцина от дифтерии, коклюша, столбняка; ИПМ — инактивированная вакцина от полиомиелита; ГП — гемофильная палочка; ПКВ — пневмококковая конъюгированная вакцина; ВВИГ — внутривенный иммуноглобулин; ПФ — плазмаферез; ЭМГ — электромиография. ^a — не рассматривается как пусковой фактор; ^b — 4-й день после ВВИГ.

В 1997 г. описан первый случай СГБ у новорожденного от матери с СГБ [24]. СГБ был диагностирован у 33-летней женщины на 29-й неделе беременности на основании клинических симптомов (прогрессирующая восходящая симметричная слабость в ногах и руках, нарушение дыхания), данных ЦСЖ и электромиографии (ЭМГ). Уровень АТ к ганглиозиду GM1 (IgM) в сыворотке крови был очень высоким, АТ к ганглиозидам GM1, GM2 и GQ1b IgG не выявлены, имелись серологические показатели недавно перенесенной цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции. Введение внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) (0,4 г/кг массы тела/сут в течение 5 дней) не оказало клинического эффекта (сохранялась тетраплегия, больная нуждалась в респираторной поддержке). После проведения плазмафереза (ПФ) состояние женщины в течение 4 мес постепенно улучшилось. Ребенок родился на сроке 38 нед беременности и имел хорошие физические параметры, но на 12-й день жизни появились затруднения сосания, мышечная гипотония и нарастающая дыхательная недостаточность, требующая механической вентиляции. Выявлялась вялая тетраплегия с угнетением сухожильных рефлексов, при этом новорожденный открывал глаза, морщился в ответ на раздражители. В ЦСЖ был повышен уровень белка (243 мг/дл) без плеоцитоза. При проведении ЭМГ в 1-й день госпитализации выявлено увеличение дистальной латентности, снижение СРВ и блоки проведения при стимуляции моторных волокон. Клинические симптомы, данные ЦСЖ и ЭМГ новорожденного соответствовали критериям диагностики СГБ. Тесты на сывороточные АТ к ганглиозидам GM1, GM2 и GQ1b, а также на АТ IgM к ЦМВ были отрицательны, АТ IgG к ЦМВ — положительны. После введения ВВИГ дыхание, спонтанные движения и сосание нормализовались в течение 14 дней. Авторы представили первый случай СГБ у беременной и новорожденного ребенка, первое применение ВВИГ у новорожденного. Развитие неонатального СГБ авторы объяснили иммуноопосредованной демиелинизацией из-за перекрестной реакции АТ к эпитопам ЦМВ и ганглиозидами миелина периферических нервов.

Эпидемиология и факторы риска развития СГБ

Заболеваемость СГБ составляет 1,2—2,3 на 100 тыс. человек [25—28]. Метаанализ также показал заболеваемость СГБ как 0,81—1,89 на 100 тыс. человек [29]. СГБ зарегистрирован во многих странах, но с неравномерной распространенностью. Согласно результатам популяционных исследований, заболеваемость СГБ варьирует от 0,81 до 1,91 случая на 100 тыс. человек в Северной Америке и Европе, более низкие показатели в Восточной Азии: 0,44 случая на 100 тыс. в Японии и 0,67 — в Китае [26, 30], в Бангладеш — 1,5—2,5 на 100 тыс. у взрослых и 3,25 — у детей [31]. Заболеваемость линейно растет с возрастом, вероятность развития заболевания у мужчин примерно в 1,5 раза выше, чем у женщин [25], что отличает его от других аутоиммунных заболеваний. По данным IGOS (International Guillain—Barre Syndrome Outcome Study) (см. рисунок), пик заболевания приходился на возраст 50—69 лет, средний возраст пациентов с СГБ составляет 51 год, соотношение мужчин и женщин 1:5.

Заболеваемость СГБ.

Региональные различия выявлены также в распространенности различных форм СГБ. Так, в Европе, Северной, Центральной и Южной Америке (69%) и в Азии (43%) преобладали клинические варианты сенсомоторной нейропатии, в то время как в Бангладеш — чисто моторные (69%). СМФ и перекрестный СМФ чаще встречаются в азиатских странах (22%), чем в Европе, Америке (11%) и Бангладеш (1%). Соотношение электрофизиологических паттернов демиелинизация/аксональное повреждение в Европе и США составляет 55%/6%, в Азии — 45%/6%, в Бангладеш — 40%/36% [32, 33].

У детей заболеваемость СГБ составляет 0,34—1,34 на 100 тыс. человек [26, 29]. Региональные исследования СГБ у детей проводились в США [34], Мексике [35], Тайване [36, 37], Японии [38]. Заболеваемость СГБ у детей с 2014 по 2016 г. в Японии составила 0,19 на 100 тыс. населения, в другом эпидемиологическом исследовании J. Sejvar и соавт. [29] — 0,62 у детей в возрасте 0—9 лет и 0,79 — 10—15 лет.

ОВДП — наиболее распространенная форма СГБ, чаще встречается в Северной Америке, Европе и большинстве развитых стран мира, на ее долю приходится 85—90% всех случаев СГБ [26, 32]. Распространенность ОВДП в детской популяции составляет 1,34 на 100 тыс. детей в возрасте до 15 лет, с небольшим преобладанием у мальчиков [27]. ОМАН встречается в основном в Северном Китае, Японии, Мексике и Южной Америке [35, 39—44]. Распространенность ОВДП (36%) и ОМАН (38%) в Японии сопоставима [45]. Схожие данные были получены у детей. Так, в когорте из 87 детей с СГБ в Японии ОВДП и ОМАН были выявлены у 35,6 и 20,7% соответственно [38]. Заболеваемость СМФ 0,04 на 100 тыс. населения [46], его доля составляет 1—5% от заболеваемости СГБ в западных странах [47], СМФ более распространен в Азии: 7—19% от распространенности СГБ на Тайване [36, 37] и до 25% — в Японии [48].

Распространенность СЭБ среди детей в Европе и США неизвестна, поскольку он редко встречается в этих странах. В Японии при общенациональном обследовании с 2006 по 2009 г. выявлено 37 пациентов с СЭБ, ежегодная заболеваемость 0,078 на 100 тыс. населения [49]. При систематизированном обзоре литературы СЭБ отмечен у 47 пациентов детского возраста, у 68% из них определялись АТ к GQ1b [50]. Сезонные колебания заболеваемости СГБ ассоциированы с инфекциями. Исследования, проведенные в странах Запада, показывают, что пик заболеваемости приходится на зиму, в то время как в Северном Китае, Индии, Бангладеш и Латинской Америке — на лето [51].

Инфекция или другое потенциальное провоцирующее событие в пределах 4 нед предшествуют появлению двигательных нарушений у большинства пациентов с СГБ. По данным IGOS, 76% пациентов с СГБ отмечали перенесенное инфекционное заболевание. Так, в США и Европе наиболее распространенной инфекцией была ОРВИ (35%), тогда как гастроэнтерит был более распространен (27%) в Бангладеш [32]. Другими потенциальными триггерами являются редкие поствакцинальные осложнения и терапия ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ).

Распространенность СГБ ассоциирована с эндемичными инфекциями. Так, всплеск и последующее снижение заболеваемости СГБ после вспышки вируса Зика в 2014—2016 гг. отмечены во Французской Полинезии, странах Латинской Америки и Карибского бассейна. Заболеваемость СГБ в этот период выросла в 2,6 раза по сравнению с фоновой [52]. У детей с СГБ частота респираторных или желудочно-кишечных инфекций в анамнезе несколько выше, чем у взрослых (табл. 2) [51].

Таблица 2. Различия частоты предшествующих инфекций у взрослых и детей

Примечание. ИВДП — инфекция верхних дыхательных путей; ИЖК — инфекция желудочно-кишечная.

Проспективные исследования «случай-контроль» остаются «золотым стандартом» в установлении связи СГБ с инфекционным патогеном, которая выявлена для C. jejuni, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, ЦМВ, вирусов Эпштейна—Барр, гепатита E, гриппа и Зика [32, 52—67]. Наиболее частым (25%) провоцирующим фактором СГБ является острый гастроэнтерит, вызванный C. jejuni [53, 54]. Исследование, проведенное в Швеции, показало, что риск развития СГБ в течение 2 мес после инфекции C. jejuni в 100 раз выше риска в общей популяции [55]. В 60—70% случаев при этом развиваются ОМАН и ОМСАН, для которых характерены медленное выздоровление и грубая остаточная неврологическая инвалидизация [53], и только в 30% случаев — ОВДП [41].

Повышенный риск развития СГБ после гриппоподобных заболеваний представлен во многих исследованиях [56]. Так, в исследовании, проведенном в Великобритании, относительный риск СГБ в течение 90 дней после гриппоподобного заболевания составил 7,35 (95% ДИ: 4,36, 12,38), наибольший риск — 16,64, (95% ДИ: 9,37, 29,54) в первые 30 дней [57]. В исследовании, проведенном в Китае с участием 150 пациентов с СГБ, вирусы гриппа A и B оказались наиболее частыми предшествующими инфекциями после C. jejuni — 17 и 16% соответственно. Вирус гриппа B по сравнению с A ассоциирован с ОМАН, при нем чаще требовалось проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [54].

С СГБ ассоциирована перенесенная ЦМВ инфекция [58]. Результаты исследования «случай-контроль», проведенного в Нидерландах, в котором приняли участие 308 пациентов, показали, что серологические признаки недавних инфекций, включая ЦМВ, наиболее часто встречались у пациентов с СГБ, чем в контрольной группе [59]. Первое исследование по типу «случай-контроль», в котором выявлена связь между инфекцией, вызванной вирусом Зика (ZIKV), и СГБ, проведено во Французской Полинезии в период вспышки 2013—2014 гг. [60]. В исследуемые группы вошли пациенты с СГБ (n=98) и пациенты с острой инфекцией, вызванной ZIKV, но без неврологических расстройств (n=70). У 93% пациентов с СГБ имелись IgM к ZIKV, у 88% — наблюдались инфекционные проявления в среднем за 6 дней до появления неврологических симптомов. IgG к гликолипидам выявлены у 50% пациентов с СГБ, что указывает на вероятность прямой вирусной нейротоксичности. Результаты ЭМГ соответствовали ОМАН; клиническое улучшение свидетельствовало об обратимом нарушении проводимости. Заболеваемость СГБ составила 0,24 на 1 тыс. случаев заражения ZIKV. ВОЗ предлагает рассматривать ZIKV как причину врожденных пороков и СГБ [61]. Результаты исследований проблемы СГБ у детей, перенесших инфекцию SARS-CoV-2, свидетельствуют, что из неврологических осложнений чаще встречался СГБ, обычно возникающий в течение 2 нед после инфицирования [62—64]. У большинства пациентов наблюдались белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ и ЭМГ-признаки демиелинизирующей нейропатии, хотя аксональная нейропатия наблюдалась у 3 итальянских детей.

Причинно-следственная связь между СГБ и вакцинацией впервые описана в 1976 г. в связи с развитием заболевания после вакцинации от вируса гриппа H1N1. Ретроспективное исследование с анализом базы данных здравоохранения Северной Калифорнии за период 1994—2006 гг. не выявило повышенного риска развития СГБ после любой вакцинации [68]. Анализ данных 253 клиник общей практики в Великобритании (1992—2000 гг., 1,8 млн пациентов) выявил 228 случаев СГБ [69]. Дебют СГБ через 42 дня после любой вакцинации отмечен у 7 (3,1%) пациентов с относительным риском 1,03 (95% ДИ 0,48—2,18). Риск поствакцинального СГБ значительно ниже риска постинфекционного СГБ, т.е. польза от вакцинации по-прежнему перевешивает риск осложнений от вакцинации [70]. Кроме того, профилактика острых заболеваний с помощью вакцинации может снизить уровень постинфекционного СГБ. Случаи СГБ наблюдались при использовании вакцин Janssen/Johnson & Johnson и AstraZeneca, переносящих аденовирус COVID-19 в США и Европе. В США зарегистрировано 123 случая СГБ из 13,2 млн введенных доз, возникших в течение 6 нед после иммунизации [71]. При применении других вакцин от COVID-19 о развитии СГБ не сообщалось [72].

Сообщается о неврологических побочных явлениях, включая СГБ, при применении в терапии злокачественных новообразований ИИКТ. Так, нейропатии (включая изолированную краниальную), развились у 1% таких пациентов [73, 74]. СГБ обычно развивался в среднем после трех курсов терапии ИИКТ, фенотип классического восходящего паралича отмечен в 0,1% случаев. В ЦСЖ выявлялась белково-клеточная диссоциация, на ЭМГ — признаки демиелинизации. Текущая рекомендация по лечению неврологических осложнений, вызванных терапией ИИКТ, заключается в отмене данного лекарственного препарата и назначении глюкокортикостероидов (ГКС, преднизолон 1—2 мг/кг). ВВИГ или ПФ рассматриваются как альтернативная терапия [75—77].

Патогенез СГБ

Развитие СГБ объясняется феноменом молекулярной мимикрии, когда иммунный ответ на предшествующую инфекцию или другое событие вызывают перекрестную реакцию со сходными эпитопами периферического нерва [25, 26]. Степень патологических изменений определяет клиническую форму СГБ. У пациентов с ОВДП выявляется выраженная демиелинизация по результатам ЭМГ и лимфоцитарная инфильтрация нерва, в то время как у пациентов с ОМАН — аксональная дегенерация без лимфоцитарной инфильтрации и активации комплемента [78].

При ОВДП и его вариантах развивается очаговая воспалительная реакция с вовлечением продуцирующих миелин шванновских клеткок или периферического миелина [79]. Вероятно, демиелинизация начинается с нервных корешков, где нарушен гематоневральный барьер (ГНБ). Разрушение ГНБ в месте прикрепления к твердой мозговой оболочке обеспечивает транссудацию белков плазмы в ЦСЖ. Инфильтрация эпиневральных и эндоневральных мелких сосудов (главным образом вен) активированными T-клетками сопровождается демиелинизацией, опосредованной макрофагами, с признаками отложения комплемента и иммуноглобулина в миелине и шванновских клетках. Демиелинизация затрудняет сальтаторную передачу сигнала по нерву и ведет к мышечной слабости. Аксональная дегенерация развивается как вторичная реакция, ее выраженность зависит от интенсивности воспалительного процесса. Ремиелинизация периферических нервов происходит в течение нескольких недель или месяцев, однако у некоторых пациентов наблюдается сочетанная тяжелая аксональная дегенерация с неполным восстановлением.

Иммунные реакции против эпитопов аксональной мембраны вызывают острые аксональные формы СГБ — ОМАН и ОМСАН, при которых гуморальный иммунный ответ, опосредованный антителами и комплементом, приводит к прямому повреждению аксолеммы [80]. Наблюдается незначительная воспалительная инфильтрация. Первичный иммунный процесс направлен на узлы Ранвье, что приводит к поражению аксонов с блокадой проводимости, вызванной отслоением паранодального миелина, удлинением узла, дисфункцией натриевых каналов и изменением гомеостаза ионов и воды [81]. В некоторых случаях этот процесс может быть легко обратимым, но в других — прогрессировать до дегенерации аксонов. Двигательные волокна вовлечены в области вентральных корешков, ствола периферического нерва и предтерминальных внутримышечных двигательных отростков. При моторно-сенсорном варианте СГБ также поражаются чувствительные нервы.

В нервной системе, особенно в узлах Ранвье и окончаниях двигательных нервов, содержатся гликолипиды ганглиозиды. У пациентов с ОМАН могут выявляться АТ к специфическим ганглиозидам, а именно к ганглиозидемонозиаловой кислоте 1 (GM1) и GD1a. Патозенез СГБ объясняется аутоиммунной реакцией, запускаемой молекулярной мимикрией. Антигенные детерминанты липополисахаридов инфекционного агента могут индуцировать выработку АТ, перекрестно реагирующих с ганглиозидами, основным компонентом миелина и нейрональной плазматической мембраны. Так, C. jejuni способна индуцировать образование AT к специфическим ганглиозидам, включая GM1, GD1a, GalNAc-GD1a и GD1b, которые ассоциированы с ОМАН и ОМСАН [45]. Повышение концентрации в сыворотке АТ к GQ1b IgG выявлено у 90% пациентов в острой фазе СМФ [11].

Иммуногистохимические исследования, проведенные на образцах мышц человека, продемонстрировали плотное распределение GQ1b и GQ1b-подобных ганглиозидных эпитопов в узлах Ранвье III, IV и VI черепных нервов (ЧН), в ядрах мозжечка, а также в пресинаптических нервно-мышечных соединениях, где отсутствует ГНБ, что указывает на важную роль АТ к GQ1b в патогенезе СМФ и СЭБ [30]. Угнетение индукции АТ к GQ1b на концевых двигательных пластинках вызывает блокаду проводимости, напоминающую эффект нейротоксина альфа-латротоксина, индуцирующую массивное высвобождение ацетилхолина, что, вероятно, является причиной паралича экстраокулярных мышц.

В некоторых случаях СМФ выявляются АТ к GT1a, GD1b и GD3. Антитела к GT1a, которые перекрестно реагируют с GQ1b, ассоциированы с бульбарными формами СГБ [82]. У пациентов с энтеритом C. jejuni, не осложненным СГБ, не вырабатываются специфические антиганглиозидные АТ [83]. Определенную роль в развитии СГБ играют полиморфизм генов биосинтеза липосахаридов у C. jejuni, модифицирующих экспрессию ганглиозидов, и иммуногенетические особенности хозяина [82].

Клинические проявления

Наиболее часто ОВДП начинается с парестезии в пальцах ног и подушечках пальцев, за которой возникает симметричная или умеренно асимметричная слабость в нижних конечностях, нарастающая в течение нескольких часов или дней, вовлекая руки и в тяжелых случаях — дыхательные мышцы. Доминирующими симптомами в дебюте заболевания у детей являются боль и нарушение походки. Дети дошкольного возраста часто отказываются ходить и жалуются на боль в ногах. Боль присутствует примерно у 89% пациентов, ее обычно трудно локализовать, как правило, она распространяется на спину и ноги [84]. На момент постановки диагноза ¹/₃ пациентов испытывают сильную или очень сильную боль, парестезии или онемение, а также слабость в конечностях. Основными механизмами возникновения боли являются воспаление и сдавление нервных корешков, а также демиелинизация и дегенерация чувствительных нервов. Также могут возникать мышечно-скелетная и висцеральная боли. Сильная боль у детей может маскировать слабость мышц конечностей, вызывая задержку диагностики СГБ. У большинства пациентов развиваются нарушения походки, вплоть до утраты способности ходить. Более чем у 50% пациентов наблюдается слабость лицевых мышц [85], примерно у ¹/₂ — вегетативные симптомы [86].

В проспективном исследовании, включившем 95 детей с СГБ [87], наиболее частыми начальными симптомами были атаксия (45%), нейропатическая боль (34%) и неспособность ходить (24%). На пике заболевания у пациентов сохранялась нейропатическая боль (79%), 60% не могли ходить, у 51% имелись симптомы вегетативной дисфункции, у 46% — поражение ЧН, 24% не могли пользоваться руками, 13% требовалась ИВЛ. Вегетативная дисфункция встречается у ¹/₂ детей с СГБ и включает нарушения сердечного ритма (асистолия, брадикардия, стойкая синусовая тахикардия, предсердные и желудочковые тахиаритмии), ортостатическую гипотензию, транзиторную или стойкую артериальную гипертензию, парез кишечника, дисфункцию мочевого пузыря, нарушение потоотделения.

Классическое проявление восходящего паралича является наиболее распространенным, но существует ряд атипичных вариантов с локальным или регионарным поражением определенных групп мышц или нервов. Острые аксональные нейропатии отличаются от ОВДП более тяжелым течением, поражением моторных или моторно-сенсорных нервов и аксональным типом поражения при ЭМГ. Тяжесть ОМАН зависит от степени повреждения нейронов. Варианты с аксональным поражением увеличивают риск дыхательной недостаточности. ОМСАН напоминает ОМАН, но характеризуется наличием чувствительных нарушений. Наиболее тяжелая форма СГБ, которая вызывает дегенерацию аксонов с последующим двигательным и сенсорным дефицитом, без/или с минимальной демиелинизацией. ОМСАН редко встречается у детей.

Некоторые формы СГБ характеризуются нарушениями движения глаз и атаксией, а не слабостью и онемением конечностей. Они связаны с частой серопозитивностью АТ к ганглиозидам GQ1b и включают СМФ, СЭБ и ФЦБН [25]. СМФ рассматривается как атипичный вариант СГБ. Клинические симптомы в виде офтальмоплегии, атаксии и арефлексии обычно появляются через несколько дней или недель после инфекционного заболевания. Наружная офтальмоплегия начинается с верхних прямых и заканчивается нижними прямыми мышцами, часто наблюдается паралич Белла. СМФ течет более благоприятно и не сопровождается дыхательной недостаточностью или тяжелым парезом конечностей. Результаты исследования ЦСЖ и ЭМГ аналогичны таковым при ОВДП. Диагностика СМФ, как правило, основывается на клинических симптомах. У пациентов с СМФ часто обнаруживаются АТ к GQ1b, измерение сывороточных антител к GQ1b может быть важным диагностическим критерием [11].

У детей описано лишь несколько случаев острой офтальмоплегии [88—94], их клинические характеристики представлены в табл. 3. У большинства детей наблюдался двусторонний парез отводящего нерва без каких-либо других симптомов. Во всех случаях сухожильные рефлексы были сохранны, за исключением 1 пациента, у которого отмечены арефлексия со всех конечностей и нарушение проводимости при ЭМГ [93]. У другого пациента наблюдалась двусторонняя офтальмоплегия с вялым парезом мимических мышц лица справа [94]. У пациентов выявлены АТ к GQ1b, авторы резюмировали актуальность скрининга сывороточных АТ к ганглиозидам при диагностике острой изолированной офтальмоплегии неизвестной этиологии у детей.

Таблица 3. Острая офтальмоплегия без атаксии у детей (по [88])

СЭБ характеризуется угнетением сознания, прогрессирующей офтальмоплегией и атаксией. ФЦБН проявляется остро возникающей слабостью мышц ротоглотки, шеи, плеча и нарушением глотания, иногда со слабостью мышц лица. Мышечная сила и сухожильные рефлексы нижних конечностей обычно в норме. Данная форма СГБ может встречаться как перекрестный синдром с СМФ. Считают, что это фокальная форма аксонального СГБ. У некоторых пациентов с ФЦБН определяются АТ к GT1a, GQ1b или (реже) к GD1a [10, 25].

У пациентов с краниальной полинейропатией развивается острое двустороннее множественное поражение ЧН (двусторонняя слабость мышц лица, дисфагия, дисфония) с тяжелым нарушением чувствительности по полиневритическому типу. Двусторонний паралич лицевого нерва является наиболее распространенным проявлением краниальной нейропатии, встречается в основном у детей и часто ассоциирован с предшествующей ЦМВ инфекцией. Результаты исследования ЦСЖ и ЭМГ при краниальной полинейропатии аналогичны таковым при ОВДП. МРТ с гадолинием показывает постконтрастное усиление корешков ЧН [95]. Дети с данным вариантом СГБ чаще нуждаются в ИВЛ, но при этом большинство из них полностью выздоравливают.

Симптомы острой пандизавтономии при СГБ включают диарею, рвоту, головокружение, боль в животе, непроходимость кишечника, ортостатическую гипотензию, задержку мочи, аномалии зрачков, тахикардию, снижение потоотделения, слюноотделения и слезотечения. Глубокие сухожильные рефлексы отсутствуют или снижены, могут выявляться и чувствительные расстройства [96]. Сенсорная форма СГБ с вовлечением крупных сенсорных волокон, приводящая к выраженной сенситивной атаксии, у детей наблюдается редко [96]. Глубокие сухожильные рефлексы могут отсутствовать, может также наблюдаться незначительное вовлечение двигательных волокон. Отмечена связь с АТ к GD1b.

Прогрессирование заболевания может быть быстрым, у большинства пациентов с СГБ неврологический дефицит достигает пика в течение 2 нед. После начальной прогрессирующей фазы наступает плато, которое может длиться от нескольких дней до недель или месяцев, после чего пациенты начинают выздоравливать; 60—80% пациентов с СГБ способны самостоятельно ходить через 6 мес после начала заболевания [32, 85]. У 20% пациентов с СГБ развиваются дыхательная недостаточность и потребность в проведении ИВЛ. Сердечная аритмия и нестабильность артериального давления обусловлены поражением вегетативной нервной системы, которое может привести к летальному исходу; смертность у пациентов с СГБ составляет 3—10% [2, 3, 30].

СГБ является монофазным заболеванием, хотя у некоторых пациентов может наблюдаться ухудшение состояния после начального улучшения или стабилизации после проведенной терапии — явление, которое называется флюктуацией, связанной с лечением. Флюктуация, связанная с лечением, наблюдается примерно у 10% пациентов, получавших ПФ или ВВИГ [97]. Обычно состояние начинает флюктуировать в течение первых 8 нед от начала терапии. В таких ситуациях, как правило, требуется проведение повторного курса лечения [30]. Флюктуация, связанная с лечением, чаще развивалась у детей, которым проводилось введение ВВИГ в ускоренном режиме (менее 5 дней) [96]. Предполагают, что у таких пациентов наблюдается более пролонгированный иммунный ответ со стойким повреждением нервов или функциональным блоком, требующим продолженной противовоспалительной терапии. Но необходимо помнить и о том, что у 5% пациентов с изначально диагностированным СГБ впоследствии развивалась хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП) или выявлялась нодо-/паранодопатия [81].

Диагностика

Диагноз СГБ основывается на клинических симптомах, подтверждаемых исследованием ЦСЖ и ЭМГ. Модифицированные критерии Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS) (пересмотр 1990 г.) (табл. 4) и Брайтонские критерии (табл. 5) используются наиболее часто [98—100]. Последние предложены в 2011 г. [100] и разрабатывались главным образом для эпиднадзора и исследований безопасности вакцин, однако в 2017 г. они были рекомендованы для диагностики СГБ у детей [101].

Таблица 4. Диагностические критерии СГБ

Таблица 5. Брайтонские критерии для детей с СГБ

Примечание. + положительный; – отрицательный; +/– сомнительный; ^a — люмбальная пункция не проводилась или результаты недоступны, но результаты ЭМГ должны соответствовать диагнозу СГБ.

Брайтонские критерии состоят из четырех уровней диагностической достоверности. Первый уровень обладает наивысшей диагностической достоверностью (пациенты соответствуют всем диагностическим критериям), 4-й — имеет самую низкую диагностическую достоверность (пациенты не соответствуют критериям уровня 3, но у них исключены все другие альтернативные диагнозы).

ЭМГ — наиболее специфичный и чувствительный тест для диагностики СГБ и выявляет демиелинизирующий или аксональный тип поражения. Проведение ЭМГ позволяет диагностировать СГБ у детей в 90% случаев в течение 1-й недели появления симптомов [42]. Ко 2-й неделе болезни изменения выявляются практически у всех. Попытки разработки наиболее чувствительных электродиагностических методов предпринимались с 1978 г. [98]. В настоящее время наиболее часто используются электрофизиологические критерии Y. Rajabally и соавт. [102] и A. Uncini и соавт. [103], фокусирующиеся на разделении аксональных и демиелинизирующих подтипов СГБ, однако проблема отсутствия единого протокола ЭМГ, как и использование единых референтных значений, для пациентов с СГБ стоит все еще остро [104]. Электрофизиологические показатели могут не изменяться в течение 1 нед от дебюта заболевания, что может потребовать повторного проведения исследования через 2—3 нед для более точной оценки варианта СГБ. При СМФ ЭМГ может не выявить значимых изменений или установить снижение амплитуды сенсорных ответов [96].

Для динамической оценки состояния пациента можно использовать шкалы количественной оценки мышечной силы MRC (Medical Research Council Weakness Scale), нейропатических нарушений NIS (Neuropathy Impairment Score) и нейропатического дисфункционального счета NDS (Neuropathy Disability Score). Для оценки степени инвалидизации взрослого пациента возможно применение шкалы RODS (Rasch-built Overall Disability Scale) [105], «Этиология и лечение воспалительной нейропатии» (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment, INCAT) [106], инвалидизации при СГБ (GBS disability score, the Hughes’ disability scale). Для прогноза исхода используются модифицированная шкала исходов СГБ mEGOS (Modified Erasmus GBS Outcome Score) [107], для оценки риска развития дыхательных нарушений — EGRIS (Erasmus GBS Respiratory Insufficiency Score) [108].

При анализе сывороточных АТ к ганглиозидам нейрональной мембраны стоит учитывать, что наибольший титр данных антител выявляется в течение первых 1—2 нед от дебюта заболевания [109].

Наиболее часто используемыми диагностическими тестами являются анализ ЦСЖ и магнитно-резонансная томография (МРТ). Классическими и существенными результатами исследования ЦСЖ, позволяющими отличить его от других возможных состояний, являются повышенный уровень белка при нормальном количестве клеток. Типичные изменения в ЦСЖ на 1-й неделе заболевания могут не выявляться в 30—50% случаев, и в 10—30% случаев показатели состава ЦСЖ остаются нормальными у 10—30% пациентов даже на 2-й неделе заболевания [32, 85, 100].

МРТ позвоночника с контрастированием гадолинием часто показывает усиление корешков спинномозговых нервов и конского хвоста в течение первых недель после начала СГБ у детей. Усиление может быть диффузным или затрагивать преимущественно передние, реже задние корешки. В некоторых случаях накопление контраста в нервных корешках может обнаруживаться отсроченно при проведении повторной МРТ, иногда с контрастированием корешков ЧН, что отражает более диффузное вовлечение нервов [110].

Данные неконтролируемых ретроспективных исследований свидетельствуют, что чувствительность МРТ позвоночника с контрастным усилением для диагностики СГБ у детей составляет >90% [110]. Тем не менее контрастирование корешков спинномозговых нервов является неспецифическим признаком, который можно наблюдать при различных заболеваниях, включая полирадикулопатию, связанную с ВИЧ или ЦМВ инфекцией, ХВДП, арахноидит, саркоидоз, карциноматозный или лимфоматозный менингит и некоторые метаболические заболевания. Таким образом, диагноз СГБ не может быть поставлен только с помощью МРТ.

Ультразвуковое исследование нерва является более дешевым и представляет практичную альтернативу МРТ. При УЗИ на ранних стадиях СГБ можно увидеть увеличение корешков и нервов, особенно при выраженной слабости. Другой особенностью, подтверждающей СГБ, является уменьшение отека нервов при клиническом выздоровлении [96].

Лечение

ВВИГ и ПФ одинаково эффективны в улучшении исхода СГБ. Показано, что ВВИГ эффективен при назначении в течение 2 нед после появления слабости, а ПФ — в течение 4 нед [96], тем не менее ВВИГ или ПФ необходимо назначать пациентам как можно быстрей, особенно в ситуации угрозы прогрессирования заболевания. Согласно мнению экспертов Европейской федерации неврологических обществ, ВВИГ является препаратом выбора у беременных, ослабленных пациентов, а также у детей [111]. У детей применение ВВИГ более практично из-за простоты введения по сравнению с ПФ. Наиболее эффективным является введение ВВИГ в курсовой дозе 2 г/кг массы тела за 2—5 дней (уровень достоверности доказательств 1a) [112]. Флюктуация, связанная с лечением, чаще наблюдается при 2-дневном введении по сравнению с 5-дневным [96].

Согласно концепции выбора препарата для ВВИГ, выработанной Научным центром неврологии, обязательным требованием к препаратам ВВИГ для лечения СГБ является содержание IgG не менее 95%, минимальное содержание IgA и вирусная безопасность. Не менее важными являются и отсутствие ограничений по разовой и суточной дозе, а также максимально допустимая скорость введения препарата, что обеспечивает возможность введения всей курсовой дозы за короткий период с достижением необходимой высокой концентрации препарата в организме. Высокий уровень IgA в препарате может приводить к анафилактическим реакциям, обусловленным наличием ауто-АТ к IgA как приобретенного, так и врожденного характера. Перед началом терапии ВВИГ рекомендовано определение уровня IgA в сыворотке крови. Отдельно стоит отметить преимущество 10% растворов по сравнению с 5% ввиду уменьшения общего объема вводимой жидкости, что особенно актуально в педиатрической практике и у пациентов с сердечно-сосудистой и почечной патологией [112, 113]. Редкими побочными эффектами ВВИГ являются головная боль, тошнота, миалгия, лихорадка и реакция гиперчувствительности.

Проведение высокообъемного программного ПФ показано в остром периоде заболевания (уровень достоверности доказательств 1a). Рекомендовано проведение 3—5 сеансов с удалением не менее 35—50 мл/кг плазмы пациента за одну процедуру. За 2-недельный курс должно быть удалено не менее 140—160 (максимально 250) мл/кг веса пациента [112]. ПФ может быть нежелательным у пациентов с вегетативной нестабильностью, поскольку способен вызывать гипотензию. Проведение ПФ противопоказано при анемии, тромбоцитопении, гиперфибриногенемии, эрозивно-язвенном поражении желудочно-кишечного тракта, коагулопатиях, а также при других причинах, которые способствуют развитию геморрагических осложнений, однако при СГБ практически все противопоказания к проведению ПФ ввиду жизнеугрожающего характера заболевания являются относительными [112].

Высокообъемный ПФ проводится на сепараторах непрерывного действия или с использованием плазмофильтров (мембранный метод). Осложнения ПФ связаны с работой фильтров или сепараторов (гемолиз эритроцитов, нарушение системы гемостаза), но могут быть обусловлены и рисками самой процедуры (возможный перенос через донорскую плазму вирусов гепатита, ВИЧ, ЦМВ и др., аллергические реакции, геморрагический синдром и др.).

От терапии ГКС при СГБ рекомендовано воздержаться (уровень достоверности доказательств 1a) [96, 112]. Согласно результатам отдельных исследований, применение ГКС может отсрочить восстановление (низкий уровень достоверности) [114].

В фазе прогрессирования СГБ пациенты подвержены риску непрямых осложнений, включая аспирацию, пневмонию и тромбоз глубоких вен. Всем детям с СГБ требуется оценка глотания, дыхательной функции и жизненно важных показателей для выявления нестабильности состояния. Оценка функции глотания помогает определить риск аспирации; определение жизненной емкости легких позволяет выявить угрозу дыхательной недостаточности. Эти осложнения можно предупредить с помощью поддерживающих мер, таких как энтеральное зондовое питание, регулярная дыхательная гимнастика и профилактика тромбоза глубоких вен. Физиотерапия должна подключаться как можно раньше для предупреждения формирования контрактур. Пациенты часто испытывают сильную боль в спине или ногах, требующую назначения нестероидных противовоспалительных препаратов, габапентина, прегабалина. На этапе выздоровления также необходим тщательный мониторинг, поскольку смертность от СГБ наиболее высока и в эту фазу заболевания.

Прогноз СГБ у детей благоприятный при условии своевременного начала лечения ВВИГ или ПФ, летальный исход редок при наличии доступа к лечению в отделении интенсивной терапии. У 80% пациентов с СГБ всех возрастов самостоятельная ходьба восстанавливается в течение 6 мес [96]. У детей, как правило, отдаленные результаты и прогноз лучше, чем у взрослых. Показано восстановление самостоятельной ходьбы всех детей в течение 1 года, включая пациентов с тяжелыми неврологическими нарушениями (находились на ИВЛ, в инвалидном кресле) [101].

Длительные остаточные симптомы могут повлиять на качество жизни пациентов. Они включают нейропатическую боль, повышенную утомляемость и слабость. Утомляемость выявляется у 40—86% пациентов и является одним из наиболее распространенных остаточных симптомов после перенесенного СГБ [115], она может сохраняться на протяжении многих лет после восстановления двигательных функций. Остаточные симптомы в виде выраженной утомляемости, боли или парестезий в кистях/стопах имеют место у 65% детей [101]. Лечение остаточных симптомов, таких как боль и повышенная утомляемость, важны для повышения качества жизни пациентов.

У пациентов с СГБ чаще отмечается депрессия по сравнению с контрольными группами. Наличие депрессии коррелирует с тревожностью, которая повышается у лиц с более тяжелыми симптомами СГБ. Несмотря на то что дети выздоравливают хорошо и без серьезной инвалидизации, важно своевременно выявлять у них депрессию и другие возможные психологические последствия СГБ [115].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.