В практической деятельности детского врача, особенно невролога, нарушения речевого развития встречаются часто. Сложности постановки клинического диагноза и выбора патогенетически обоснованной терапии обусловлены, с одной стороны, «универсальностью» жалоб родителей («ребенок самостоятельно не говорит и недостаточно хорошо понимает обращенную к нему речь», «ребенок не осваивает этапы речи, свойственные его возрасту»), с другой — трудностью оценки речевой сферы ребенка (экспрессивной, импрессивной речи, артикуляционной функции, коммуникативных навыков) в условиях ограниченного времени приема и наличием разных по генезу клинических форм речевых нарушений, коррекция которых и дальнейший речевой и образовательный прогноз развития ребенка зависят от причины речевого дизонтогенеза.

Специфические расстройства развития речи (СРРР), или дисфазии развития, встречаются у 5—10% детей [1]. Отмечается преобладание СРРР у мальчиков, что может быть обусловлено генетической детерминированностью нарушения речевого развития или влиянием гормональных факторов [2].

В клинических рекомендациях «Специфические расстройства развития речи у детей» (2021) в качестве этиологических факторов, наряду с перинатальной обусловленностью, влиянием гипоксии, особенностями средовых воздействий и социального окружения ребенка, рассматривается влияние наследственности: известны семейные случаи речевого дизонтогенеза (СРРР встречаются у близких родственников ребенка в 40—60% — семьи FH «+»); идентифицированы участки хромосом (13q, 16q, 19q) и гены, влияющие на формирование речи (FOXP2, CMIP, CNTNAP2, ATP2C2) [3]. Идентифицированы гены, связанные со специфическим нарушением речи: ABCC13, ARHGEF39, ATP2C2, CMIP, CNTNAP2, FLNC, FOXP1, GRIN2A, NDST4, NFXL1, NOP9, ROBO2, SETBP1, SRPX2, TM4SF20; с дислексией: DCDC2, KIAA0319, RBFOX2, ROBO1; с детской речевой апраксией: BCL11A, ERC1, FOXP2; с речевыми нарушениями при аутизме: CNTNAP2 [4].

H. Mountford и D. Newbury [4], обобщая сведения по геномному ландшафту языка и принимая во внимание значительное число детей с речевыми нарушениями, считают важным продолжать изучать генетику речи на основе первичных языковых расстройств, к которым относятся детская апраксия речи/речевая диспраксия развития и расстройство развития речи/специфическое нарушение речи.

Влияние генетических факторов на формирование экспрессивной речи определялось в исследовании B. St Pourcain и соавт. [5]. Авторы проводили полногеномный скрининг (genome-wide screen, GWAS) и изучали формирование речи на раннем (возраст 15—18 мес; «стадия одного слова») и позднем (возраст 24—30 мес; «стадия двух слов») этапах освоения экспрессивной речи. В исследовании приняли участие 10 819 детей европейского происхождения, говорящих на английском, финском или голландском языке. Авторы обнаружили связь между ROBO2 rs7642482 и активным словарным запасом, формирующимся в раннем возрасте (от 1 года до 3 лет), в виде медленного накопления самостоятельно произносимых слов.

Диспраксия и апраксия речи

Диспраксия речи проявляется затруднением произношения слова, сочетания звуков или звуковых последовательностей вследствие нарушения моторной функции речи (инициации и координации мышечных усилий речедвигательной мускулатуры); апраксия речи характеризуется существенными трудностями моторной реализации речевого акта вплоть до полной невозможности произношения слов/звуков. С помощью полногеномного диагностического микрочипового анализа O. Nagy и соавт. [6] исследовали роль гена FOX2 при речевой апраксии, описав семейный случай с 4 членами семьи, имеющими делецию 7q31 с участием FOX2, передаваемую по материнской линии. Пробанд (девочка) наблюдалась врачом с раннего возраста по поводу отставания в моторном и психическом развитии, фебрильных судорог (с возраста 10 мес) с назначением антиконвульсантов, в последующем — нарушением осанки, трудностями школьного обучения. Ее две сестры и мать также имели проблемы с артикуляционной моторикой и коммуникацией (разной степени выраженности), а также некоторые поведенческие особенности и дизрафические проявления. Генетическое обследование пробанда проведено в 16-летнем возрасте — до этого момента девочка получала симптоматическую терапию (физиотерапию, ЛФК) и педагогическое сопровождение [6]. J. Thevenon и соавт. [7] описали редко встречающуюся микроделецию 12p13.33, включающую ELKS/ERC1, наличие которой влияет на формирование звукопроизношения у детей и, возможно, отвечает за появление речевой апраксии и поведенческих проблем у детей.

E. Worthey и соавт. [8] провели полноэкзомное секвенирование (WES) выборки из 10 неродственных участников в возрасте от 3 до 19 лет с диагностированной детской речевой апраксией. Потенциально значимыми были признаны пять хромосом (Chr3, Chr6, Chr7, Chr9 и Chr17), содержащих шесть генов, связанных с детской речевой апраксией (FOXP1, CNTNAP2) либо ассоциированных со сходными с апраксией речи нарушениями (ATP13A4, CNTNAP1, KIAA0319 и SETX). В общей сложности у 80% участников были зарегистрированные варианты в одном или двух из шести генов, причем наиболее распространенными были варианты в ATP13A4, KIAA0319 и CNTNAP2.

В статье A. Benítez-Burraco и соавт. [9] описывается клинический случай мальчика 11 лет, у которого с 2 лет обнаружились задержка формирования речи, артикуляционные трудности, когнитивный дефицит, проблемы с запоминанием. В 9 лет психиатром были диагностированы синдром гиперактивности и дефицита внимания и умственная отсталость (в пределах от низкой степени до умеренной), при этом у ребенка были существенно нарушены социальные и коммуникативные навыки. В ходе исследования были подробно изучены аспекты фонетической, семантической и грамматической систем речи, коммуникационные паттерны и когнитивные способности ребенка. По мнению авторов, причинами наблюдаемых клинических проявлений стали обнаруженные микроделеция 8p23.1 и микродупликация 9p24.3. Авторы предположили связь речевых и когнитивных проблем ребенка с частичной дупликацией гена DOCK8 в 9p24.3. Он связан со многими генами (SLIT; ROBO; FOXP2), влияющими на развитие речи, на формирование языкового фенотипа, на эволюцию языка в целом. В крови DOCK8 активирует ген CDC42, который регулирует пролиферацию клеток нервного гребня, кортикальную миграцию нейронов. Авторам представляется перспективным продолжать исследование CNP дистальной области короткого плеча хромосомы 9 [9].

Нарушения звукопроизношения встречаются у 16% детей в возрасте до 3 лет [10]. В недавнем исследовании 435 человек из 148 семей, имеющих с детства нарушения звукопроизношения (обусловленные артикуляционными трудностями, фонологическими заменами, неправильным распознаванием фонематической структуры слова), при использовании исследования GWAS было выявлено, что гены, ранее ассоциированные с чтением и специфическими языковыми нарушениями (CNTNAP2, ATP2C2 и CYP19A1), связаны с артикуляцией (CNTNAP2) и звукопроизношением (ATP2C2 и CYP19A1) [10].

Специфические расстройства учебных навыков

Дислексия — одна из самых распространенных форм специфических расстройств учебных навыков — встречается у 5—17,5% детей школьного возраста, у 70—80% детей с трудностями в освоении учебных навыков [11]. Проявления дислексии в первую очередь ассоциированы с процессом чтения, также затруднено овладение навыком распознавания письменной речи, его понимания и собственного изложения (пересказа). Трудности с чтением не обусловлены интеллектуальными расстройствами, нарушением функционирования анализаторных систем (зрения, слуха). Нередко дислексия сопровождается нарушением освоения письма (дисграфией), по мере прогрессирования академической неуспеваемости появляются симптомы школьной дезадаптации, невротические проявления, поведенческие и личностные реакции.

A. Wilcke и соавт. [12] проводили исследования генетической визуализации на основе функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) при дислексии. Авторы изучали 9 SNP (Single Nucleotide Polymorphism) (rs12533005, rs10228350, rs10268637, rs4727799, rs17137124, rs7782412, rs12.670585, рс936146, rs10953766) в гене FOXP2. фМРТ применялась для определения влияния генетических вариантов на активацию структур мозга, связанных с чтением. Выборка по генетике состояла из 61 ребенка в возрасте 8—11 лет с диагностированной дислексией и группы сравнения (n=184). Выборка фМРТ составила 19 пациентов с дислексией и группы сравнения (n=14). Среди проанализированных SNP FOXP2 rs12533005 показал наиболее значимую ассоциацию с дислексией. По результатам фМРТ было определено, что у субъектов с генетическим риском (носительство rs12533005-G) функциональная активность височно-теменных зон мозга (gyrus angularis и gyrus supramarginalis) была ниже, по сравнению с субъектами без данного носительства [12].

Ранее активно обсуждалась роль генетических факторов в нарушениях речи, возникающих в рамках расстройств аутистического спектра (РАС). Так, принимая во внимание возможную детерминированность языковой функции регионами 7q31-36, P. Lin и соавт. [13] изучали влияние генов FOXP2, WNT2 и EN2, локализованных на хромосоме 7q, на формирование речи при РАС. Выборка составила 373 пациента с диагнозом РАС, у которых проводилось исследование 6 SNP в гене WNT2, 3 SNP в генах FOXP2 и 3 SNP в гене EN2 и оценивалось формирование речи в соотнесении с возрастом появления первой фразы. Авторы подтвердили связь между геном WNT2 и возрастом появления первой фразы; а также обнаружили взаимовлияния между возрастом отца и геном FOXP2 (rs2396753) и возрастом появления первой фразы и предположили, что гены WNT2 и EN2 могут совместно оказывать влияние на становление речи при РАС.

C. Bartlett и соавт. [14] изучали генетические вариации, соотносимые с нарушениями речи и коммуникативными трудностями при РАС и проводили сканирование генома с целью выявления локусов, общих для речевых и языковых проблем. В данном исследовании были обнаружены связи между локусами 15q23-26 и 16p12 и речевыми проблемами, локусами 14q и 15q и социальным поведением, локусом 13q и стереотипиями в поведении. Поскольку генетические полиморфизмы, выявляемые при РАС, могут влиять на развитие и функционирование нейронных, синаптических и нейромедиаторных систем, S. Nisar и M. Haris [15] считают целесообразным и диагностически обоснованным использовать «генетику нейровизуализации» с интеграцией моделей искусственного интеллекта с целью изучения влияния генов на функциональные зоны мозга, определения механизма появления и реализации генетических рисков.

Привлекает внимание работа A. Eliyahu и соавт. [16], посвященная уточнению фенотипа KMT5B-ассоциированной задержки развития, гетерозиготные варианты которого выявляются у пациентов с РАС и умственной отсталостью. Опираясь на результаты секвенирования полного экзома 3 неродственных пациентов и используя трехмерную вычислительную модель белка KMT5B, авторы продемонстрировали варианты KMT5B-ассоциированной глобальной задержки развития и умственной отсталости и перспективность идентификации данного гена при дифференциальной диагностике нарушений развития нервной системы, сопровождающихся макроцефалией, эпилептическими приступами, офтальмологическими расстройствами (страбизм, астигматизм, гиперметропия).

Клиническое наблюдение

Больная А., 3 года 7 мес. Диагноз: мутация KMT5B. Глобальное нарушение развития. РАС с грубыми речевыми нарушениями.

Родители обратились с жалобами на значительную задержку развития экспрессивной речи, нарушение контакта со сверстниками в связи с отсутствием достаточного понимания обращенной речи и ее продукции. При этом тактильный контакт сохранен, подходит к детям, прикасается, наблюдает за их игрой. Периодически в последнее время создается впечатление о попытке коммуницировать после проведения очередного курса реабилитации. Родители отмечают, что проводимая терапия привела к увеличению объема вокализации, разнообразию интонирования. Появилось и закрепилось в формирующемся лексиконе слово «мама», чаще используемое беспредметно. Стереотипий в настоящее время родители практически не замечают.

Также появилась и развивается зрительная память, в процессе занятий с дефектологом систематизированы система звуков и звукоподражание. В течение последних 6 мес родители отмечают развивающуюся привязанность к близким, к старшей сестре, желание играть с ней. Расширились рамки восприятия окружающего, игр, мультфильмов. Уменьшилась выраженность фобий. Так, например, начала оставаться в комнате одна. Между тем следит, чтобы дверь была открытой и она слышала родителей или сестру.

После перенесенного стресса на фоне лечения у стоматолога в течение 3 мес отмечался регресс коммуникативности и вокализации, рвала бумагу в большом количестве.

Впервые обратились за консультацией, когда девочке исполнилось 2 года 8 мес. Жалобы на отсутствие речи, понимания обращенной речи, реакции на имя. Подносит к уху игрушку, трясет ею. Может повторять данные действия в течение длительного времени. Нравится кружиться, стереотипно взмахивает руками. Нет привязанности к близким. Сон поверхностный, многократно просыпается.

Со времени речевого регресса наблюдалась у невролога с диагнозом: резидуально-органическое поражение ЦНС с задержкой психоречевого развития.

Была проконсультирована психиатром. Диагноз: задержка психоречевого развития с аутистикоподобным поведением.

Наследственность не отягощена.

Ребенок от 2-й беременности, в возрасте матери 28 лет. В I триместре ОРВИ, нетяжелое, антибиотики и другие лекарственные препараты не принимала. Угроза прерывания беременности в III триместре. Роды срочные: 39 нед и 3 дня. Родостимуляция и пособия в течение родового акта не применялись. Крупный (4200 г) плод. На 4-е сутки была выписана из роддома домой.

В декретированные сроки появились гуление и лепет, первые слоги в возрасте 9—10 мес. После 12 мес зафиксирован речевой регресс. Голову начала держать в 4 мес, села в 9—10 мес, пошла в 1 год 4 мес.

Неврологический осмотр: макроцефалия, высокий лоб, синофриз, «вдавленная» переносица. Негативной реакции на осмотр не отмечено. Пытается наблюдать за производимыми врачом действиями, но быстро отвлекается. Черепные нервы без патологии. Выраженная диффузная мышечная гипотония. Гипермобильность суставов. Миотонические тесты положительные. Сухожильные рефлексы с рук и ног живые, равные. Походка с легкой атаксией.

Психологический статус: в целом благодушна, периодически устанавливает непродолжительный визуальный контакт. Во время длительного разговора врача с родителями не отвлекает их, ведет себя спокойно. Целенаправленная деятельность непродолжительна. Совершает достаточно однотипные действия с куклой: сажает на стул, затем берет на руки и снова сажает. Гипомимична, отстранена. На имя откликается не сразу. Тем не менее при повторном обращении реагирует, удается после нескольких просьб добиться выполнения ребенком предлагаемого задания.

Экспрессивная речь отсутствует. Многообразная вокализация. Внимание крайне неустойчиво.

Видео-ЭЭГ-мониторинг зарегистрировал невысокий индекс низкоамплитудной полипик-волновой активности с некоторым преобладанием в состоянии сна.

МРТ головного мозга без патологии.

Генетическое исследование «Клиническое секвенирование экзома» выявило патогенные варианты в генах KMT5B, WDFY3, KAT6A в гетерозиготном состоянии.

При проведении исследования по Сэнгеру обнаружен патогенный вариант в гене KMT5B при отсутствии такового у обоих родителей.

Девочка была консультирована генетиком. Диагноз: нарушение умственного развития, аутосомно-доминантное; 51 тип.

В течение 1 года 5 мес наблюдения ребенок занимался с логопедом, дефектологом, психологом, проходил АВА-терапию и терапию по методу Томатиса с положительной динамикой.

Обсуждение

Роль гена KMT5B, кодирующего ди- и триметилтрансферазу, высокоэкспрессирующихся в префронтальной коре, в нарушении развития нервной системы недостаточно изучена, первые описания появились совсем недавно. Мыши с дефицитом KMT5B в префронтальной коре демонстрируют социальный дефицит как основной симптом аутизма без изменения других форм поведения. Пациентам с мутацией в гене KMT5B были свойственны глобальная задержка развития с эпилептическими приступами или без них и разнообразные проявления РАС. Причем первоначально KMT5B (также называемый SUV420H1) был предложен в качестве гена-кандидата, связанного исключительно с РАС, с использованием компьютерного моделирования [17, 18]. За последние годы сообщено о нескольких пациентах с различной степенью интеллектуальной недостаточности, имеющих гетерозиготные варианты KMT5B de novo [19]. Накопленные к настоящему времени данные в отношении обсуждаемой мутации требуют дальнейшего изучения, но общими симптомами являются глобальная задержка развития, двигательного и ментального, у 100% обследованных (в экспериментальных работах — мыши, описательные случаи касались детей и 2 взрослых). Дополнительные признаки включают РАС (44%), фебрильные судороги (37,5%), особенности строения лицевого скелета и черепа (44%), значительную диффузную мышечную гипотонию с гипермобильностью в суставах (31%). Также частыми проявлениями дисморфизма были эпикант, коническая форма пальцев. Интересно, что данная генетическая мутация приводит в том числе к избыточному росту, который был зафиксирован как на моделях мышей, так и у нескольких пациентов в имеющихся публикациях. Между тем недостаточное количество описаний мутации KMT5B приводит к отсутствию формирования узнаваемого фенотипа. МРТ головного мозга обнаруживало гипоплазию мозолистого тела и вентрикулодилатацию в ряде случаев [20].

Таким образом, мутация в гене KMT5B приводит к нарушению социального поведения и коммуникации с другими проявлениями РАС, задержке двигательного и речевого развития, скелетному и лицевому дисморфизму и вероятной эпилепсии.

К сожалению, тактика ведения детей, наблюдающихся по поводу нарушений речевого развития, не предполагает глубокий диагностический поиск с целью обнаружения причин речевого дизонтогенеза. Ранее были описаны наблюдения 2 пациентов с билатеральным перисильвиарным синдромом, у которых в клинической картине превалировали признаки нарушения формирования речи, когнитивные расстройства и в дальнейшем дебютировала эпилепсия с фокальными приступами [21]. В этих случаях именно выявленная эпилептическая активность способствовала расширению диагностического поиска и привела к обнаружению нейровизуализационных признаков, характерных для врожденного билатерального перисильвиарного синдрома. В одном из этих случаев пациентка (2 года 8 мес) имела симптомокомплекс, состоящий из глобальной задержки развития, аутоподобного поведения и черт черепно-лицевого дисморфизма. При этом надо отметить отсутствие впечатления об «убедительном генетическом фенотипе», который в большинстве случаев способен привлечь внимание врача и привести к необходимости генетического поиска. Эпилептиформная активность, выявленная в процессе проведения видео-ЭЭГ-мониторинга, являлась предметом беспокойства родителей и разнообразия суждений врачей — от необходимости назначения антиэпилептических препаратов до рекомендаций не принимать во внимание обнаруженные изменения и перестать их контролировать в динамике. Представляется важным отметить, что в данном наблюдении указан значительный перечень обобщенных диагнозов, с которыми наблюдался ребенок в течение более 1,5 года. С одной стороны, указанные формулировки не противоречат МКБ-10, а с другой стороны, стоит в очередной раз привлечь внимание к чрезвычайной важности архаичной формулировки в процессе обследования пациента с любой нозологией: «симптом-синдром-диагноз». Невероятное множество и разнообразие обобщенных диагнозов приводит к отсутствию этиопатогенетического лечения. Известный постулат о том, что «нет причины — нет лечения» представляется нам отнюдь не устаревшим. Безусловно, справедливым будет вопрос: что дает дорогостоящий генетический поиск, приводящий к обнаружению редкой патогенной мутации, при том, что лечение остается прежним? Перечислим основные пункты, аргументирующие значимость точного диагноза. Во-первых, обнаружение генетической причины имеющегося расстройства определяет его прогноз и для ребенка, и для родителей. В том числе необходимость генетического контроля следующей беременности и определение риска рождения ребенка с подобной мутацией. Во-вторых, описанная эпилептиформная активность не требует терапии в настоящее время, но требует оценки в динамике с частотой не реже 1 раза в 6—12 мес с учетом вероятности дебюта эпилепсии у пациента с подтвержденной мутацией KMT5B. В-третьих, каждый клинический случай имеет безусловную практическую ценность для исследования новой редкой мутации, пополняя копилку наблюдений данной когорты пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.