Нейробиологические основы суицидального поведения у подростков

Суицидальное поведение (СП), к которому относят суицидальные мысли, суицидальные попытки и смерть в результате самоубийства, сопутствует множеству психических и соматических заболеваний. Самоубийства составляют 8,5% смертей среди подростков и молодых людей (15—29 лет) и являются второй по распространенности причиной смерти среди этой возрастной группы во всем мире. Самоубийства в 3 раза чаще совершаются юношами, чем девушками, в то время как для попыток самоубийства наблюдается обратная закономерность [1].

У подростков начало полового созревания сопряжено с резким увеличением частоты СП, что является своего рода доказательством наличия биологической основы суицида [2, 3]. Кроме того, на подростковый возраст часто приходится начало различных психических расстройств, включая расстройства настроения и личности [4], что также является фактором риска формирования СП.

В настоящее время СП рассматривается как самостоятельная мультифакторная патология, обусловленная множеством социально-демографических, биологических (включая генетические) и экологических факторов [5, 6]. Понимание патогенетической почвы СП (как попыток, так и завершенных суицидов) имеет решающее значение для более эффективного выявления группы риска и профилактического вмешательства.

Исследования свидетельствуют, что нейробиологические основы СП включают генетические, нейрохимические, нейроиммунологические, биохимические, гормональные, а также структурно-функциональные изменения в головном мозге.

Цель обзора — анализ данных научной литературы, касающейся биологических основ СП. Особое внимание уделено исследованиям, рассматривающим возможность использования различных биологических маркеров для предикции суицидов.

За последние несколько десятилетий опубликовано множество результатов исследований генетических основ СП, и в этом направлении был достигнут заметный прогресс. Ключевым открытием стало то, что СП является полигенным заболеванием, при котором множество генетических локусов с различными эффектами влияют на риск. Гены-кандидаты, связанные с суицидом, в основном находятся в серотонинергической, дофаминергической и глутаматергической системах [7]. В качестве генов-кандидатов СП рассматриваются также гены, контролирующие цитокиновый ответ (SP110) [8], гены стресс-реактивности (FKBP5, CRHR1, AGBL2) [9] и гены, связанные с энергетическим метаболизмом (SUCLA2) и др. [10]. Участие множества генетических факторов и гетерогенность взаимодействующих генетических локусов усложняют интерпретацию сложного фенотипа СП. Поэтому в настоящее время перспективными являются исследования полногеномного поиска ассоциаций (GWAS), окончательные результаты которых только предстоит установить.

Нейрохимические аномалии при СП являются ключевым аспектом понимания биологических основ этого поведения. Наиболее изученной в этом отношении является серотониновая система. У лиц, совершивших суицидальную попытку, обнаружено снижение концентрации основного метаболита серотонина — 5-гидроксииндолуксусной кислоты, и парадоксальное повышение количества серотонинергических нейронов и ключевого фермента синтеза серотонина — триптофангидроксилазы в цереброспинальной жидкости [11]. Серотониновая модель, пытающаяся объяснить такие результаты, предполагает одновременное сосуществование низкого уровня серотонина и компенсаторное повышение активности серотонинергических рецепторов, направленных на повышение биодоступности серотонина. Было предложено оценивать низкий уровень гидроксииндолуксусной кислоты в цереброспинальной жидкости в качестве маркера СП, независимо от психиатрического диагноза [12, 13]. Кроме того, низкий уровень гидроксииндолуксусной кислоты коррелирует с выбором наиболее смертоносных способов суицида [14].

Участие норадреналина в СП изначально было предположено не из-за данных об изменении его уровня у лиц, совершивших суицидальную попытку, а по причине эффективности антидепрессантов, воздействующих на норадренергическую систему [15], а также вследствие его важной роли в регуляции возбуждения, внимания, когнитивных функций и стрессовых реакций [16]. К настоящему времени получены данные о повышении уровня норадреналина и снижении связывания α2-адренергических рецепторов в префронтальной коре [17]. Клинически повышение уровня норадреналина приводит к усилению тревожности, раздражительности и усилению реакции на стресс, что увеличивает риск СП [18]. Этот патогенетический путь представляется наиболее важным и требующим особого изучения именно у подростков, когда возрастные, клинически обусловленные гипернорадренемией импульсивность и агрессивность становятся значимыми факторами в формировании СП [19].

Связанная с ангедонией — еще одним важным клиническим фактором СП — дофаминовая дисрегуляция также представляет интерес при изучении биологической основы подростковых самоубийств. Имеющиеся на сегодняшний день данные показывают связь суицидальных намерений со снижением центральной дофаминергической нейротрансмиссии. Так, у лиц, совершивших попытку суицида, обнаружено снижение уровня гомованилиновой кислоты (метаболита дофамина) в цереброспинальной жидкости [20]. Дефицит дофаминовой передачи подтверждают данные о снижении биодоступности переносчика дофамина, что является следствием хронического ослабления дофаминовой нейротрансмиссии в мезолимбических путях [21]. Многочисленные исследования на животных моделях также демонстрируют связь дефицита дофаминовой системы с формированием симптомов депрессии и поведением, сходным с суицидальным, с вовлечением физиологической системы вознаграждения в патологический процесс и формированием так называемой выученной беспомощности со снижением способности избегать действия стрессового фактора [22].

В последнее время внимание исследователей привлекает гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), которая является основным тормозным нейромедиатором в центральной нервной системе (ЦНС) и принимает участие в регулировании эмоций и поведения [23]. К настоящему времени получены данные нейровизуализационных исследований о дефиците ГАМК в ключевых областях мозга, отвечающих за эмоциональную регуляцию, контроль импульсов и когнитивные процессы, связанные с этим: префронтальной коре, гиппокампе и мозолистом теле [24]. Этот дефицит клинически приводит к снижению толерантности к стрессу и появлению экстремальных типов поведения, включая суицид [25]. В практическом отношении важными представляются результаты недавно проведенного исследования Q. Shao и соавт. [26], в котором было показано достоверное снижение уровня ГАМК в сыворотке крови лиц с депрессией с суицидальными мыслями по сравнению с группой больных депрессией без них и группой здоровых, что позволяет применять метод определения сывороточного уровня ГАМК в качестве биомаркера суицидального риска.

Глутамат как основной возбуждающий нейромедиатор центральной нервной системы также принимает участие в формировании СП, о чем свидетельствуют исследования последних лет [27]. Исследования на животных моделях доказывают каталитическую роль глутаминергической системы в формировании агрессии [28]. В последующих работах была прослежена связь между уровнем глутамата в цереброспинальной жидкости и степенью выраженности импульсивности и агрессивной импульсивности у человека [27]. Предложено использовать данные о роли глутамат-глутаминового цикла и ферментативной системы, обеспечивающей его, для создания новых терапевтических мишеней профилактики СП.

Полиамины представляют собой алифатические молекулы, содержащие две, три или четыре аминогруппы. Наиболее известными из них являются агматин, путресцин, спермин и спермидин, каждый из которых принимает участие в своем сигнальном пути [29]. Установлено, что полиамины влияют на системы нейромедиаторов, в том числе на активность ГАМК и глутамата, формируя нейробиологию СП. Исследования на животных моделях и постмортальное изучение головного мозга лиц, совершивших суицид в состоянии депрессии, показывают снижение уровня полиаминов в гиппокампе [29]. В последние годы все больше исследований находят подтверждение теории полиаминной реакции на стресс [30], предполагающей быстрое и преходящее усиление синтеза полиаминов в ответ на действие стрессовых раздражителей. При этом хронические стрессовые факторы приводят к стойким изменениям концентрации полиаминов. Так, уровни спермидина и спермина остаются неизменными после однократного стрессового события, но постепенно повышаются после повторяющихся раздражителей, что позволяет предположить их адаптивную роль в протекции ЦНС [30]. Экспериментальная работа A. Zomkowski и соавт. [31] показала эффективность применения путресцина для купирования депрессивных симптомов, сопоставимую с эффективностью антидепрессанта имипрамина. Учитывая, что полиамины обладают способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, открываются возможности их системного применения для достижения терапевтических целей превенции СП.

Роль воспаления в СП была предположена в исследовании L. Nässberger и соавт. [32], которые обнаружили стойкое повышение концентрации растворимого рецептора интерлейкина-2 (S-ИЛ-2R) в плазме крови лиц, совершивших суицидальную попытку, что отражает активацию T-лимфоцитов. В последующих исследованиях также было выявлено повышение провоспалителных факторов, таких как фактор некроза опухоли (TNF)-α, кинуреновой кислоты (KYN), интерлейкинов (ИЛ)-1β и ИЛ-6 [33]. Были предприняты попытки биологической дифференциальной диагностики депрессии с суицидальными мыслями и без них на основании степени повышения концентрации таких маркеров воспаления, как ИЛ-2 и ИЛ-6, TNF-α, белка S100 и C-реактивного белка (СРБ) [34].

К основным биомаркерам воспаления в сыворотке крови относятся СРБ, ИЛ-6, а также наиболее перспективный маркер хронического воспаления — растворимый рецептор активатора плазминогена урокиназного типа (suPAR) [35]. Установлено, что suPAR отражает продолжительную воспалительную реакцию, в отличие от двух вышеуказанных маркеров, связанных с реакцией острой фазы.

Установлено, что чрезмерная и/или длительная активация провоспалительных факторов приводит к повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера, активации микроглии и развитию нейровоспаления [36, 37].

В уникальном иммунологическомом исследовании группы подростков (средний возраст 15,0 года) с суицидальными мыслями по 41 показателю были установлены сходные биологические профили у всех лиц с суицидальными наклонностями в настоящем или прошлом, независимо от количества суицидальных попыток, что указывает на стабильные иммунологические аномалии такого контингента и открывает возможности для использования их в качестве биологических маркеров риска суицида [38]. Как показывает проведенное исследование, наибольшим предикторным потенциалом обладают следующие показатели: Flt-3L — провоспалительный цитокин, участвующий в выработке моноцитов, естественных T-киллеров и B-клеток; GM-CSF — фактор роста, индуцирующий пролиферацию гранулоцитов и макрофагов; IFN-γ — цитокин, который, взаимодействуя с другими провоспалительными агентами, усиливает общий иммунный ответ.

Хроническое нейровоспаление считается универсальным триггером СП у лиц как с психическими расстройствами, так и без них. Нейровоспаление способствует нарушению передачи нервного импульса и нейропластичности, провоцирует дезадаптивные поведенческие паттерны [39]. В последние годы для предикции суицидов в группах риска предложено использовать гематологические коэффициенты, например нейтрофильно-лимфоцитарный или тромбоцитарно-лимфоцитарный индексы, которые, как было показано, коррелируют с СП [40].

Нейровоспаление, связанное с повышенным синтезом провоспалительных цитокинов и свободных радикалов, способствует повреждению мембран и ДНК митохондрий, что вызывает нарушение их функциональной активности [41].

В головном мозге лиц, совершивших суицид, выявлены изменения в экспрессии генов, связанных с митохондриальной дисфункцией и нейровоспалением [42]. В посмертных образцах мозга людей, совершивших самоубийство, обнаружены значимые биохимические изменения в ферменте НАДФН-оксидазе, осуществляющем перенос электронов через мембраны митохондрий [43], что также свидетельствует о наличии митохондриальной дисфункции.

В крови пациентов с тяжелым депрессивным расстройством и СП выявлены маркеры митохондриальной дисфункции, такие как фактор роста фибробластов 21 (FGF21), фактор дифференцировки роста 15 (GDF15) [44], а также повышенные уровни модифицированных пуринов и пиримидинов — компонентов РНК, что связано с нарушением энергетического метаболизма в митохондриях [45].

Таким образом, митохондриальная дисфункция, приводящая к нарушению внутриклеточной биоэнергетики, рассматривается как один из биологических факторов, способствующих развитию СП, и может стать потенциальной мишенью для новых методов диагностики и терапии [46].

Нейротрофический фактор мозга (BDNF) относится к нейротрофинам — факторам роста, участвующим в регуляции структурной и синаптической пластичности и поддержании функций нейронов. Установлено, что многочисленные внешние и внутренние стимулы (стресс, физическая активность, диета, травмы головного мозга и т.д.) оказывают регулирующее влияние на экспрессию BDNF [47]. Многочисленные посмертные исследования образцов мозга лиц, погибших в результате суицида, показали снижение концентрации этого фактора в головном мозге. Установленные корреляции между уровнем BDNF в крови и головном мозге делают возможным применение этого фактора как маркера СП [48]. Низкий уровень BDNF коррелирует с атрофией гиппокампа и префронтальной коры, выявляемой при МРТ у суицидентов.

Холестерин и полиненасыщенные жирные кислоты (классы 3- и 6-омега) вместе со сфинголипидами образуют так называемую липидную рафтовую область — важнейшую часть мембранных липидов в ЦНС, обеспечивающую сигналы нейромедиаторов [43]. Установлена корреляция между липидным профилем и СП. Так, в метаанализе 65 исследований, проведенном S. Wu и соавт. [49], выявлены достоверно более низкие уровни триглицеридов и холестерина у пациентов с депрессией с суицидальными мыслями по сравнению с больными депрессией без них и группой контроля. Кроме того, при сравнении лиц с наибольшими и наименьшими значениями уровня триглицеридов риск СП у вторых был выше на 112%, риск попытки суицида — на 123%, а риск завершенного суицида — на 85%.

При исследовании лиц, совершивших суицидальную попытку (n=100), и пациентов контрольной группы (n=100), проходивших лечение в реанимационном отделении по поводу травм в результате несчастных случаев, выявлено снижение уровня эйкозапентаеновой кислоты в фосфолипидах эритроцитов суицидентов [50]. В другой работе было предложено использовать в качестве биомаркера суицидального риска уровень докозагексаеновой кислоты и соотношение 6- и 3-омега полиненасыщенных жирных кислот, так как снижение первого и повышение второго показателя отмечалось в группе больных с депрессией с суицидальными мыслями [51]. Позже было подтверждено участие дефицита полиненасыщенных жирных кислот в формировании комплексного риска СП, включающего степень выраженности депрессии, агрессии, импульсивности у пациентов с самоповреждающим поведением и склонность к злоупотреблению психоактивными веществами [52].

Установлена особая роль витамина D в отношении формирования СП. Витамин D принимает участие в транскрипции более 1000 генов, регулирующих нейротрофическое и нейропротективное действие [53], а также смещает баланс T-хелперов в сторону менее провоспалительного фенотипа, что определяет снижение суицидального риска [54]. Получены данные о наличии статистической связи между уровнем витамина D, наличием психических расстройств и суицидальными попытками в анамнезе [55]. В недавно проведенном метаанализе 13 исследований J. Yu и соавт. [53] связали дефицит витамина D с повышением риска суицида в 1,6 раза. Полученные результаты позволяют включить прием витамина D в комплексные программы по предотвращению суицида у подростков.

Имеются многочисленные доказательства того, что изменения в работе гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) с нарушением конечного синтеза глюкокортикоидов могут формировать предрасположенность к СП [56], повышая риск самоубийства более чем в 4,5 раза [57]. И если исследования когорты взрослых дают противоречивые результаты, у подростков, по данным обзора A. Miller и соавт. [58], показана связь пониженного уровня кортизола с суицидальным риском. Так, у подростков, совершивших суицидальную попытку, уровень кортизола в крови и волосах был ниже, чем у тех, у кого были только суицидальные мысли, а у девочек-подростков, страдающих депрессией и склонных с самоповреждающему поведению, низкий уровень кортизола после проведения дексаметазонового теста был связан с большей частотой суицидальных мыслей. В целом, к настоящему времени сложилось представление, что как высокий, так и низкий уровень кортизола свидетельствует о нарушении реакции ГГНС на стресс и определяет повышенную уязвимость к острому стрессу с формированием СП [58].

Известно, что половые гормоны влияют на нейробиологию аффективных расстройств и определяют гендерные особенности СП.

При изучении влияния женских половых гормонов на риск совершения суицида было установлено, что он выше в лютеиновую фазу менструального цикла [59]. Также в этом исследовании были получены данные о повышении уровня прогестерона у женщин с повторными (более 3) суицидальными попытками. Что касается мужских половых гормонов, выявлена положительная корреляция между концентрацией тестостерона и риском суицида: так, повышение уровня этого гормона на 10 нг/дл у женщин повышает суицидальный риск в 16,9 раза [60]. При этом у мужчин выявлена обратная связь: у лиц, совершивших попытку самоубийства, уровень тестостерона был снижен, такая же связь прослежена и в выборе способа суицида — низкий уровень гормона определял более насильственные способы ухода из жизни [61].

Дисфункция щитовидной железы связана с такими психическими симптомами, как депрессия и тревога, и может определять СП [62]. Проведенный авторами метаанализ 13 исследований с участием 826 лиц с СП показал достоверно более низкий уровень свободного трийодтиронина и общего тироксина по сравнению с контролем. По другим гормонам, связанным с работой щитовидной железы, различий установлено не было. В более позднем исследовании Q. Zhu и соавт. [63] было показано значительное повышение уровня тиреотропного гормона у молодых людей с суицидальными мыслями. Полученные данные нуждаются в верификации в будущих исследованиях.

Рассматривая участие гормональной системы в формировании СП у подростков, необходимо упомянуть еще один гормон, синтезируемый в жировой ткани, — лептин, учитывая, что проблема ожирения в настоящее время касается и этой возрастной группы. Установлено, что рецепторы лептина присутствуют в ГГНС и принимают участие в модуляции реакции на стресс, а также оказывают влияние на дофаминергическую и серотонинергическую системы [64]. В проведенном T. González-Castro и соавт. [65] метаанализе 9 исследований случай-контроль выявлено снижение уровня лептина у лиц с СП.

Лобная и префронтальная кора головного мозга играет важную роль в СП, поскольку участвует в когнитивных процессах, реакции на стресс и подавлении импульсивности [66]. У пациентов, в анамнезе которых есть попытки самоубийства, наблюдаются изменения в паттернах активации префронтальных областей, связанные с нарушением принятия решений, оценки риска и вознаграждения, а также социальной оценки.

Передняя поясная кора, отвечающая за негативное самовосприятие и обработку эмоциональных стимулов, тесно связана с суицидальными наклонностями [67]. По сравнению с группой сравнения у лиц, совершавших попытки самоубийства, наблюдалась большая активация передней поясной извилины коры головного мозга при просмотре эмоционально выразительных лиц, что указывает на различную обработку эмоциональных стимулов [68].

Исследования с использованием фМРТ подтвердили роль дисфункции вентральной и дорсальной префронтальной коры в патофизиологии самоубийств в ответ на эмоциональные и гедонические стимулы [69]. Структурные МРТ-исследования показали, что у взрослых, пытавшихся совершить самоубийство, объем серого вещества и плотность нейронов в вентральной префронтальной коре, а также объем гиппокампа были меньше, чем в группе сравнения с психическими расстройствами [69]. Кроме того, снижение активности орбитофронтальной коры во время принятия рискованных и безопасных решений согласуется с изменениями в процессе принятия решений [68].

Проведенный обзор литературы показал значительные особенности нейробиологических показателей у лиц с СП по различным патофизиологическим направлениям. Установленные аномалии особенно важны в подростковом возрасте, когда в силу незрелости функциональных систем организма их дисбаланс в ответ на различные внешние и внутренние провоцирующие факторы создает почву для совершения самоубийства. Будущие исследования должны быть направлены на поиск комплексных биомаркеров, включая генетические аномалии, моно- и полиамины, факторы воспаления, компоненты липидного профиля, витамины, ферменты, гормоны и структурные особенности головного мозга, ключевые сочетания которых дадут возможность достоверно предсказать суицидальный риск и своевременной коррекцией нарушенных звеньев патогенеза осуществить его специфическую профилактику.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.