Арипипразол в терапии психических расстройств детского возраста

В настоящее время вопросы психофармакотерапии в детском возрасте сохраняют высокую актуальность. Это связано как с постоянным трендом на повышение показателей распространенности психической патологии у детей и подростков, так и с ограниченными возможностями применения психотропной терапии в этой возрастной популяции. Особенно это касается антипсихотической терапии, применение которой показано при многих психических заболеваниях, в первую очередь при расстройствах шизофренического, аутистического и аффективного спектров, но также при многих невротических и личностных расстройствах.

При этом лишь единичные антипсихотические препараты имеют официальное разрешение на применение у подростков, а в более младшем возрасте почти все их назначения относятся к off-label, т.е. вне инструкции [1].

Большим подспорьем для проведения своевременной патогенетически обоснованной терапии явилось распоряжение Правительства Российской Федерации¹, в котором указаны психические расстройства и расстройства поведения, в том числе у детей, при лечении которых допускается применение лекарственных препаратов off-label² [2].

В самом начале лечения ребенка, больного шизофренией, перед психиатром встает важнейшая задача — выбор антипсихотического препарата и определения оптимальной дозы, с одной стороны, исключающей возможность возникновения тяжелых побочных явлений или осложнений, а с другой — способствующей максимальному облегчению состояния. В детскую психиатрию нельзя полностью переносить принципы психофармакотерапии взрослых больных. Необходимо учитывать особую, часто парадоксальную чувствительность детей к медикаментозным препаратам, а также неблагоприятное влияние длительного и малодифференцированного применения нейролептиков (особенно тормозного действия) на обучение, воспитание ребенка.

Арипипразол является атипичным антипсихотическим препаратом 3-го поколения, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения шизофрении в 2002 г. Фармакологически арипипразол является частичным агонистом рецепторов D2 и 5-HT (1A) и антагонистом рецепторов 5-HT (2A), действуя через механизм функциональной селективности, при котором эффекты D2 зависят от клеточного расположения рецептора [3]. Гипотеза функциональной селективности арипипразола заключается в его способности быть агонистом дофамина, когда его уровень слишком низок, и антагонистом, когда уровень слишком высок, таким образом стабилизируя нейротрансмиссию без чрезмерного блокирования D2 [4]. Арипипразол также обладает сильным сродством к рецепторам D3, умеренным — к рецепторам D4, 5-HT2C, 5-HT7, α-1, гистаминовым рецепторам H1 и транспортеру обратного захвата серотонина и не имеет заметного сродства к холинергическим мускариновым рецепторам [5]. Поэтому арипипразол в меньшей степени вызывает экстрапирамидные симптомы (ЭПС), имеет умеренное антидепрессивное действие и не повышает уровень пролактина в сыворотке крови. Арипипразол метаболизируется системой ферментов цитохрома p450, CYP 2D6 и CYP 3A4, при этом не оказывает ингибирующего или индуцирующего действия на эти или другие ферменты CYP [3—6].

Арипипразол широко используется в детской психиатрии с 2002 г., за это время он получил широкую популярность среди клиницистов благодаря эффективности, мягкости воздействия на пациентов и безопасности применения. За 20 лет были накоплены многочисленные данные о результатах клинических исследований использования арипипразола при различных психических расстройствах, фармакологических особенностях и комбинированном применении с другими психотропными препаратами, а также о переносимости и побочных эффектах. Арипипразол используется в детской психиатрии для лечения шизофрении, биполярного расстройства I типа, агрессии и нарушения поведения у детей и подростков, в том числе с расстройствами аутистического спектра, терапии тикозных расстройств, а также входит в схему лечения резистентных обсессивно-компульсивных нарушений и депрессий [6, 7]. Основным целевым назначением арипипразола является лечение поведенческих нарушений и негативной симптоматики у детей и подростков с шизофренией и расстройствами аутистического спектра (РАС).

Эффективность и безопасность арипипразола в терапии детей и подростков с шизофренией были подробно описаны в многократных, в том числе рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, а также в сравнении с другими атипичными нейролептиками в двойных слепых исследованиях на различных по численности и соотношению пола выборках детей и подростков в возрасте до 18 (в среднем 13—17) лет [6—18]. Дозировки арипипразола варьировали от начальных минимальных 2 мг/сут с постепенным наращиванием до 10, 15 или 30 мг/сут в зависимости от конкретного исследования, преимущественно в вечерние часы. Эффективность терапии оценивалась с шагом в 1 нед, либо на 2, 4 и 6—12-й неделе исследования [6—18]. Для оценки эффективности использовались стандартные клинические рейтинговые шкалы: PANSS, CGI-S, CGI-I, BPRS, помимо этого, в некоторых исследованиях использовались шкала оценки качества жизни WHOQOL, тесты когнитивной производительности (CPT) и Висконсинский тест сортировки карточек (WCST). Во всех исследованиях были получены схожие достоверные данные о снижении баллов рейтинговых шкал в контрольных точках измерений и значительном клиническом улучшении пациентов, принимавших арипипразол, в сравнении с группами, принимавшими плацебо [6—16]. В общих чертах описывались положительные изменения в результате терапии арипипразолом основных симптомов-мишеней: снижение раздражительности с агрессией, негативизма, импульсивности, возбуждения, улучшение социального и когнитивного функционирования, редукция апатоабулических нарушений. В ряде исследований речь идет о редукции только негативных либо только позитивных симптомов. Однако такая психопатологически дифференцированная оценка встречается крайне редко. Большинство авторов описывают результаты по полученным психометрическим данным, количеству респондеров и снижению суммарного общего балла по шкалам PANSS и CGI, не вдаваясь подробно в психическое состояние и детальный разбор симптоматических изменений. Например, R. Findling и соавт. [9] провели многоцентровое двойное слепое исследование эффективности арипипразола на выборке 302 детей и подростков 13—17 лет с диагнозом шизофрении и общим баллом шкалы PANSS ≥70. Пациенты были распределены случайным образом в соотношении 1:1:1 на группы, получающие терапию плацебо, 10 или 30 мг/сут арипипразола. Дополнительно применялись шкалы клинического глобального впечатления — улучшения и тяжести CGI-S, CGI-I и шкала общей оценки у детей (CGAS). В конце исследования было выявлено статистически значимое снижение общего балла шкалы PANSS, улучшение по шкалам CGI-I и CGAS в группах, принимавших арипипразол 10 и 30 мг/сут, по сравнению с плацебо. Авторы утверждают, что терапия арипипразолом хорошо переносилась всеми пациентами. Похожие данные получили C. Correll и соавт. (2013 г.) [10] в результате 6-недельного рандомизированного двойного слепого исследования применения арипипразола (n=196) по сравнению с плацебо (n=98) у подростков 13—17 лет с шизофренией. Проводилась оценка респондеров с «ранним ответом» на терапию арипипразолом с существенным симптоматическим улучшением в первые несколько недель лечения для подтверждения гипотезы о возможности рассматривать положительный «ранний ответ» по сравнению с отсутствием «раннего ответа» как предиктор максимального улучшения на момент окончания исследования. На 2-й неделе респондеры с ранним ответом на терапию продемонстрировали снижение общего балла шкалы PANSS на 20%, на 3-й неделе — до 50%. К концу исследования редукция баллов по общей шкале PANSS составила 75%. Пациенты, вошедшие в число респондеров с «ранним ответом» на терапию, обнаружили достоверно более стабильную и быструю ремиссию на 6-й неделе исследования (p<0,0001). Это позволяет предположить, что ранний ответ на терапию арипипразолом может быть рассмотрен как важный прогностический фактор терапии шизофрении у подростков.

В одном исследовании представлен клинический разбор терапии 15-летнего пациента с шизофренией и длительным кататоническим ступором с положительным результатом [6]. Пациент был переведен с терапии рисперидоном 0,5—2 мг/сут, на арипипразол 6 мг/сут из-за гиперседации. После того как доза арипипразола была увеличена до 12 мг/сут, пациент начал проявлять речевую активность; он стал более активно общаться после того, как доза была увеличена до 18 мг/сут без каких-либо побочных эффектов. Этот случай демонстрирует уникальный эффект арипипразола как частичного агониста дофаминовых рецепторов D2 с пониженным риском гиперседации и как частичного агониста серотониновых рецепторов 5HT1A, что оказалось эффективным в лечении кататонического ступора.

Арипипразол зарекомендовал себя как эффективный препарат с прокогнитивным действием в терапии детей и подростков с шизофренией, особенно в случаях первого психотического эпизода. Результаты исследований C. Yeh и соавт. [11] показали статистически достоверные улучшения в виде редукции психопатологической симптоматики по клиническим шкалам BPRS, CGI и WHOQOL и значительные изменения в категориях когнитивных функций по данным теста когнитивной производительности CPT, а также снижение общих и персеверативных ошибок WCST. Авторами подчеркивалось, что наиболее выразительный эффект достигался у больных с первым психотическим эпизодом по сравнению с пациентами, перенесшими несколько обострений с прогредиентным течением шизофрении. Подобные исследования были проведены для больных с легкими и пограничными умственными нарушениями. Средний возраст пациентов составил 14,7±3,4 года, а средний IQ — 64,5±13,8. Число респондеров увеличивалось пропорционально длительности лечения: 30% — через 1—4 нед и 69% — через 5—8 нед. Эффективность оценивалась шкалой CGI-I как «значительное улучшение». У 53% пациентов наблюдались легкие побочные эффекты. Это позволило авторам сделать вывод, что арипипразол оказывает положительный прокогнитивный эффект как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе [12].

Многие исследования, посвященные использованию атипичных нейролептиков 2-го поколения в терапии шизофрении детей и подростков, проводят сравнительную оценку эффективности того или иного препарата с учетом его безопасности и негативных последствий приема [13]. Во всех доступных публикациях арипипразол продемонстрировал сравнимый клинический эффект с такими препаратами, как рисперидон, оланзапин, кветиапин, палиперидон, клозапин. При этом отмечались минимальные побочные эффекты, чаще всего в виде седации или легкой акатизии в условиях высокодозной терапии, отсутствие влияния на уровень пролактина и, как следствие, отсутствие повышения массы тела и метаболических изменений. Ввиду его высокой безопасности в некоторых исследованиях именно арипипразол являлся препаратом выбора для терапии расстройств шизофренического спектра у детей и подростков [14]. По длительности приема и частоте назначений в стационаре и амбулаторно арипипразол не уступал другим нейролептикам [13] (табл. 1). Арипипразол, как и некоторые антипсихотики 2-го поколения, может оказывать дозозависимый эффект как на продуктивную, так и на негативную симптоматику с поправкой на индивидуальную переносимость, возраст и диагноз пациента [16]. За последние 7 лет назначаемость арипипразола выросла почти на 10%, особенно после его включения FDA в рекомендации по лечению шизофрении [13—16].

Таблица 1. Анализ частоты применения наиболее используемых антипсихотических препаратов

Весьма интересны данные о комбинированном применении арипипразола с другими нейролептиками в схемах лечения шизофрении (табл. 2). Так, по данным J. Zhang и соавт. [13], которые проанализировали 172 случая шизофрении у пациентов детского и подросткового возраста, 23,1% больных получали комбинацию из 2 антипсихотических препаратов, из них арипипразол назначался более чем в ¹/₃ случаев. При этом комбинация арипипразола и оланзапина была наиболее часто встречающейся в группе с подростковой шизофренией, а комбинация рисперидона и клозапина — наиболее часто используемой в группе ранней детской шизофрении, манифестирующей с 6 лет. Арипипразол чаще использовался среди пациентов женского пола.

Таблица 2. Анализ комбинаций и дозировок наиболее часто используемых антипсихотических препаратов

По мнению A. Gagliano и G. Masi [17], описавших лечение 7-летней девочки с шизофренией, комбинация арипипразола с клозапином дает хороший антипсихотический эффект в случае резистентных форм шизофрении с острой симптоматикой, однако может сопровождаться опасной для детского возраста нейтропенией, в основном вследствие высоких доз клозапина.

Как уже говорилось выше, арипипразол является антипсихотиком, одобренным FDA для лечения поведенческих расстройств и дефицита внимания при нарушениях психического развития у детей, в основном РАС; арипипразол был внесен в список препаратов, одобренных в России для терапии РАС в Федеральных клинических рекомендациях 2024 г.³ Множество авторов приводят данные об его успешном применении в различных странах в терапии детей и подростков с РАС, включая синдром Аспергера, а также в терапии синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) с различной длительностью исследований и вариативностью дозировок. Прослеживается определенная тенденция в динамике психического состояния на фоне лечения арипипразолом. Так, в группах больных, принимающих более высокую дозировку, целевой терапевтический эффект наступает быстрее и первые клинические улучшения заметны уже через 1 нед, а в группах, принимающих более низкие дозы, эффект наступает в 2 раза дольше, но по качеству улучшений не уступает терапии высокими дозировками [19—30]. Для оценки клинических улучшений использовались рейтинговые шкалы Aberrant Behavior Checklist Irritability (ABC-I), шкала общего клинического впечатления CGI-I, общая детская шкала Children’s Global Assessment Scale (C-GAS), рейтинговая шкала аутизма Childhood Autism Rating Scale (CARS); основными симптомами-мишенями для терапии являлись деструктивное поведение с агрессией и аутоагрессией, импульсивность, истерики, гиперактивность, нарушение внимания, сна и аппетита [19—30]. Большинство работ посвящено использованию арипипразола для купирования раздражительности и агрессии, которые указаны в рекомендациях как основные мишени терапии. Однако следует отметить, что раздражительность и агрессия часто являются внешними проявлениями негативизма и импульсивного возбуждения в рамках кататонии и психотических расстройств, что объясняет высокую эффективность антипсихотика арипипразола именно при этой патологии.

В двух ретроспективных обзорах [21, 22] и одном клиническом описании [23] рассматривался клинический эффект арипипразола в купировании симптомов раздражительности и агрессии у больных детско-подросткового возраста с диагнозами первазивного расстройства развития, РАС или биполярного расстройства. Во всех исследованиях утверждалось, что арипипразол продемонстрировал высокую эффективность и хорошую переносимость, однако больные с диагнозом «аутизм с сопутствующей умственной отсталостью» хуже поддавались терапии и имели неблагоприятный прогноз. Похожие данные приводят R. Marcus и соавт. [24] в 8-недельном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами на выборке 218 больных 6—17 лет с нарушениями поведения, такими как истерики, агрессия, самоповреждающее поведение или комбинация этих симптомов в рамках РАС. Арипипразол назначался в фиксированной дозе (5, 10 или 15 мг/сут). Значительные улучшения по шкалам ABC-I и CGI-I наблюдались у группы больных, принимавших 15 мг/сут арипипразола начиная с 1-й недели приема, и для групп, принимавших 5 и 10 мг/сут арипипразола на 2-й неделе. Наиболее распространенным нежелательным явлением, приведшим к прекращению приема, была седация. В исследовании было зарегистрировано два серьезных нежелательных явления: предобморочное состояние (5 мг/сут) и агрессия (10 мг/сут). В целом, по данным исследования, арипипразол был эффективным и безопасным и хорошо переносился большинством больных. G. Masi [25] в ретроспективном исследовании на выборке из 34 пациентов 4,5—15 лет с тяжелым течением РАС (средний балл CGI-S 5,7) применяли терапию арипипразолом со средней дозировкой 8,1 мг/сут. В конце исследования 11 (32,4%) пациентов имели оценку «значительное улучшение» (оценка CGI-I 1 или 2), 12 (35,3%) — «минимальное улучшение» (оценка CGI-I 3), 10 (29,4%) — «без изменений» (оценка CGI-I 4 или 5). Оценки по шкалам C-GAS и CARS также значительно улучшились. У 9 (26,5%) пациентов отмечалось умеренное или сильное возбуждение (с самоповреждающим поведением у 5 из них), и у 5 (14,7%) — нарушения сна. В итоге монотерапия арипипразолом привела к значительному улучшению дезадаптивного поведения у ¹/₃ пациентов с тяжелыми нарушениями развития. Среди наиболее частых побочных эффектов были возбуждение и бессонница. H. Ichikawa и соавт. [26, 27] провели открытое расширенное исследование эффективности арипипразола у детей и подростков в Японии длительностью 48—96 нед, средняя продолжительность лечения составила 694,9 дня. Средняя суточная доза арипипразола за период лечения составила 7,2 мг, а среднее значение окончательной дозы — 8,5 мг. К концу исследования редукция баллов по шкалам ABC-I и CGI-I отмечалась у 70 (81%) из 86 больных, что сопоставимо с предшествующими данными как в Японии [27], так и в США [24]. По мнению авторов, арипипразол оказался более эффективным в сравнении с рисперидоном и является отличной альтернативой в случае нежелательных побочных эффектов и плохой переносимости, что часто встречается на фоне приема рисперидона. Наиболее частым зарегистрированным побочным эффектом на арипипразол в этом исследовании была сонливость, наиболее редким — возбуждение. Из положительных эффектов было отмечено снижение уровня пролактина у детей, перешедших с приема рисперидона на арипипразол.

K. Stigler и соавт. [20] выявили значительное улучшение, оцененное по шкалам CGI-I и ABC-I у 22 (88% респондеров) из 25 пациентов с первазивными нарушениями развития или синдромом Аспергера в течение 14-недельного исследования с диапазоном доз 2,5—15 мг (средняя доза 7,8 мг/сут) у пациентов в возрасте 5—17 лет. Окончательный средний балл CGI-I составил 1,6. Баллы ABC-I в начале исследованияварьировались от 18 до 43 (в среднем 29), на 14-й неделе — от 0 до 27 (в среднем 8,1). Легкие ЭПС были зарегистрированы у 9 (36%) больных.

В другом сравнительном пилотном исследовании [28] была оценка эффективности и переносимости арипипразола и рисперидона у пациентов с РАС в сочетании с СДВГ в течение 24 нед лечения. Были рандомизированы для терапии рисперидоном (n=22) или арипипразолом (n=22) 44 больных. Пациенты проходили обследование до начала лечения (T0), а также через 12 нед (T1) и 24 нед (T2) лечения клиническими рейтинговыми шкалами для оценки эффективности обоих препаратов. Применялись шкала оценки СДВГ (ADHD Rating Scale), шкала оценки Коннерса (Conners Parent Rating Scale-Hyperactivity) и шкала общего клинического улучшения (CGI-S, CGI-I). Средний возраст составил 8,4±2,9 года в группе принимающих арипипразол и 7,8±2,3 года в группе принимающих рисперидон. Арипипразол и рисперидон по результатам исследования имели схожую эффективность, хотя между двумя препаратами были небольшие различия. Обе группы показали значительную редукцию симптомов СДВГ после 24 нед лечения. Уровень пролактина оставался низким в группе принимавших арипипразол в отличие от группы лечившихся рисперидоном. Оба препарата хорошо переносились, серьезных побочных эффектов исследователи не обнаружили.

Равнозначную эффективность арипипразола и рисперидона в терапии детей и подростков с РАС подтверждают C. DeVane и соавт. [29]. Авторы на протяжении 10 нед обследовали 60 детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет с аутистическим расстройством. Все пациенты получали 2 нед плацебо перед случайным распределением на терапию арипипразолом (n=31) или рисперидоном (n=30) в течение 10 нед. Начиная с 1-й недели приема обе группы больных на всех периодах исследования показали весьма значительное снижение баллов ABC-I по сравнению с исходным уровнем. Отмечалась тенденция к большему улучшению в группе рисперидона во всех контрольных точках оценки, но разница по сравнению с арипипразолом достигла статистической значимости только на 3-й и 6-й неделях (p<0,05). Однако через 10 нед средние баллы CGI-I были значительно ниже для групп как арипипразола (3,33), так и рисперидона (3,48) по сравнению с исходным уровнем (4,87 и 4,60 соответственно; p<0,001). Большинство (78%) больных на 10-й неделе имели выраженное улучшение по шкале CGI-I без предпочтения какого-либо препарата.

Таким образом, двумя основными антипсихотиками, применяемыми в детском возрасте для терапии РАС, описанными в доступных публикациях, являются арипипразол и рисперидон, равные по своей эффективности в редукции поведенческих нарушений, включая агрессию и гиперактивность, безопасные в применении и рекомендованные FDA, с предпочтением арипипразола за счет низкой вероятности возникновения акатизии, отсутствия увеличения уровня пролактина и метаболических изменений и возможности его использования для длительной терапии.

Что касается использования арипипразола в терапии СДВГ, то чаще идет речь о детях и подростках, страдающих РАС, в структуре которого и выступает этот синдром. Однако встречаются данные об изолированном диагнозе СДВГ и опыте применения арипипразола для его купирования. В 6-недельном открытом исследовании R. Findling и соавт. [31] у 23 пациентов с СДВГ (комбинированный тип и преимущественно невнимательный тип) в возрасте 8—12 лет было выявлено значительное клиническое улучшение по сравнению с исходным состоянием после терапии арипипразолом в средней дозировке 6,7 мг/сут. Пациенты были обследованы с помощью шкал ADHD Rating Scale-IV (ARS-IV), CGI-I, CGAS, Conners’ Continuous Performance Test II, Woodcock-Johnson subscales, Stroop Color and Word Test. Терапия, по утверждению авторов, не оказала влияния на когнитивные функции пациентов. Наиболее частыми нежелательными явлениями были седация (78,3%) и головная боль (47,8%). E. Ercan и соавт. [32] провели аналогичное одноцентровое открытое исследование длительностью 8 нед на выборке из 20 детей и подростков в возрасте от 6 до 16 лет, с титрованием дозировки арипипразола 2,5—10 мг/сут и средней суточной дозировкой 8,5 мг. Число респондеров со значительным снижением баллов по субшкалам CBCL, CGI-I, TRF составило 63,1%, наблюдалась положительная динамика с редукцией гиперактивности, делинквентного и агрессивного поведения, улучшением концентрации внимания. В исследовании не было зарегистрировано значимых побочных эффектов, ни один пациент не был исключен. Следует отметить, что в отечественной психиатрии СДВГ рассматривается не только как самостоятельное расстройство, но и как синдром в рамках других расстройств, сопровождающихся дефицитом функции контроля, например шизотипического расстройства [33]. Нельзя исключить, что вышеописанные случаи СДВГ также отмечались в рамках расстройств более глубокого психопатологического регистра, лечение которых требует назначения антипсихотиков.

В доступных публикациях встречается достаточно много работ, посвященных применению арипипразола при тикозных расстройствах. Большинство из них было открытыми исследованиями, в которых рассматривалось использование арипипразола при расстройстве Туретта или обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР) [34—37]. Все больные были обследованы с помощью Йельской шкалы тяжести тиков (YGTSS) на начальном этапе и в контрольных точках исследования. В трех исследованиях значительное снижение YGTSS и CGI-I было отмечено у 52,5% респондеров в возрасте 7—19 лет при дозах от 2,5 до 20 мг/сут. Даже на дозировке 5 мг/сут происходила значительная редукция большинства тиков на протяжении 2 нед [35—37]. За 8 нед исследования индекс массы тела пациентов не изменился, что говорит о возможности длительной терапии арипипразолом. Полученные результаты подтверждались описанием трех клинических случаев [38—40] и ретроспективным исследованием [41]. Более подробное исследование C. Ho и соавт. [42] позволило оценить эффективность арипипразола в отношении типов тикозных расстройств. Была рассмотрена выборка из 81 пациента с различными видами тикозных нарушений (с синдромом Туретта — 25 пациентов, с хроническим тикозным расстройством — 3, с транзиторным тикозным расстройством — 53). Средняя доза арипипразола составляла 2,84±0,48 мг/сут, максимальная — 3,23±0,88 мг/сут.

Средние баллы по шкале YGTSS значительно снижались со 2-й недели терапии арипипразолом (p<0,01). К концу исследования снижение баллов в среднем составило 51,0% для моторных тиков, 67,1% для вокальных тиков и 70,0% по общему баллу YGTSS. Распространенными побочными эффектами приема арипипразола были седация (32,1%) и повышенный аппетит (22,2%). По заключению авторов этого исседования, арипипразол оказался эффективен для краткосрочного лечения тикозных расстройств, особенно вокальных. В целом во всех описанных исследованиях было обнаружено клиническое улучшение с приемлемой переносимостью при использовании арипипразола для лечения тикозных расстройств, таким образом, препарат однозначно может быть рекомендован для включения в схему терапии [42].

Арипипразол часто используется как дополнительный препарат в комбинированных схемах лечения ОКР и аффективных расстройств для аугментации терапии. Так, E. Storch и соавт. [43] описали клинический случай с 13-летним мальчиком с ОКР, у которого был неполный ответ на комбинированную когнитивно-поведенческую терапию (КПТ) и сертралин, которые применялись согласно клиническим рекомендациям. В качестве усиления основной терапии пациенту ввели арипипразол в дозировке 2,5—5 мг/сут, что помогло добиться необходимого эффекта. Клиническое наблюдение показало значительное снижение симптоматики ОКР, связанное с введением в схему лечения арипипразола. Благодаря этому опыту можно сделать вывод, что арипипразол полезен в качестве дополнительного средства у подростков с ОКР в силу его двойного воздействия на серотонинергические и дофаминергические механизмы.

В другом клиническом случае описывается терапия арипипразолом пациента, у которого наблюдалось агрессивное поведение наряду с симптомами ОКР [44]. Введение дополнительно арипипразола в схему лечения было начато с дозы 2,5 мг/сут для уменьшения агрессии, которая была более выражена, чем симптомы ОКР. Для клинической оценки состояния в момент начала лечения и последующих обследований использовались шкала обсессивно-компульсивного расстройства Йеля—Брауна (CY-BOCS) и шкала общего клинического впечатления CGI. Оценка по шкале CY-BOCS на момент начала лечения составила 26 баллов, по шкале CGI-S — 6 баллов как для симптомов ОКР, так и для выраженности агрессии. На 1-й неделе лечения больного уменьшились частота обсессий и агрессия, однако компульсивные нарушения оставались без динамики, поэтому доза арипипразола была увеличена до 5 мг/сут. После увеличения дозировки интенсивность и тяжесть обсессивно-компульсивных симптомов и агрессивного поведения постепенно редуцировались при последующих обследованиях. Оценка по шкале CY-BOCS составила 16, 6 и 1 балл на 2, 4 и 8-й неделях наблюдения соответственно. На 8-й неделе лечения баллы по шкале CGI-I снизились до 1 балла для симптомов ОКР и до 2 баллов по выраженности агрессии [44].

В других публикациях арипипразол также предлагался для использования в качестве вспомогательного средства в случаях с резистентным к лечению ОКР у подростков [45]. Однако исследований, подтверждающих, что он может использоваться в качестве монотерапии ОКР, недостаточно [44, 45].

Достаточно много публикаций, посвященных использованию арипипразола при биполярном расстройстве с сопустствующим СДВГ у детей и подростков в случаях устойчивой симптоматики и малой эффективности основной терапии. J. Biederman и соавт. [46] в открытом исследовании доказали эффективность арипипразола со значительной редукцией 30% баллов по шкале мании YMRS у 15 из 19 участников в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших арипипразол в дозе 9,4 мг/сут в течение 8 нед. Также наблюдалось значительное снижение баллов по краткой психиатрической рейтинговой шкале Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), за исключением негативных симптомов и симптомов депрессии, выявленных детской рейтинговой шкалой депрессии Children’s Depression Rating Scale (CDRS). S. Tramontina и соавт. [47] в 6-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценили влияние арипипразола на терапию 10 детей и подростков в возрасте 8—17 лет с ювенильным биполярным расстройством и сопутствующим СДВГ. Для оценки тяжести мании использовалась шкала YMRS, а шкала Свонсона, Нолана и Пелхэма версии IV (Swanson, Nolan and Pelham Scale–Version IV, SNAP-IV) использовалась для мониторинга СДВГ. Также использовалась универсальная шкала CGI-S. Авторы отметили значительное улучшение по всем показателям, включая SNAP-IV и снижение баллов на 30% по шкале YMRS у 70% респондеров. В двух ретроспективных клинических случаях [48, 49] описывалось положительное влияние арипипразола на редукцию психопатологической симптоматики у пациентов с биполярным расстройством и сопутствующим СДВГ. R. Findling и соавт. [50] в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании изучили эффективность арипипразола на выборке 296 пациентов в возрасте 10—17 лет с диагнозом биполярного расстройства I типа, маниакального или смешанного эпизода, с психотической симптоматикой и без нее. Больные были случайным образом распределены на группы, принимающие арипипразол в дозировке 10 мг/сут, 30 мг/сут или плацебо ежедневно. По данным оценки шкалой мании Янга (YMRS), 50% больных из группы, принимающей 10 мг/сут, были признаны респондерами (т.е. более чем 50% снижение симптомов), в то время как в группе, принимающей 30 мг/сут, 56% больных были респондерами. Обе группы имели значительное снижение баллов по сравнению с плацебо начиная с 1-й недели приема арипипразола. Нежелательными явлениями в группе арипипразола были сонливость и слюнотечение. Арипипразол нивелировал маниакальные симптомы при остром состоянии и способствовал общеклиническому улучшению без серьезных побочных эффектов и набора веса у пациентов. R. Findling и соавт. [51] предложили следующую систематику назначения арипипразола: ввести начальную дозу арипипразола ~0,1 мг/кг/сут и далее титровать ее в соответствии с протоколом, основываясь на переносимости и эффективности у конкретного пациента. Вся доза арипипразола должна назначаться преимущественно перед сном, однако дозирование утром или дважды в день допустимо для получения максимального клинического эффекта и минимизации побочных явлений. Арипипразол возможно увеличить до ~0,15 мг/кг/сут в конце 1-й недели приема и повторно увеличить до максимальной дозы ~0,2 мг/кг/сут в конце 2-й недели терапии. После 3 нед лечения у пациентов с остаточной симптоматикой и без выраженных побочных эффектов суточная дозировка может быть увеличена до ~0,25 мг/кг/сут.

Атипичные антипсихотики как фармакологическая группа ассоциированы с более низким риском ЭПС, чем типичные антипсихотики, но обычно отличаются частым увеличением уровня пролактина в крови и развитием метаболического синдрома с повышением веса, гипергликемией и дислипидемией в качестве побочных эффектов [52].

Арипипразол может представлять замечательную альтернативу для применения у детей и подростков с малой эффективностью назначенной терапии нейролептиками или выраженным метаболическим синдромом [8—20]. Арипипразол оказывает минимальное влияние на метаболический профиль по сравнению с большинством других атипичных антипсихотиков, без изменений массы тела и метаболизма глюкозы или липидов и низким уровнем пролактина в сыворотке крови. Лечение арипипразолом не привело к значительному увеличению веса или индекса массы тела ни в одном исследовании [53—56], даже после 26-недельной продолжительности исследования [55]. Основными побочными явлениями, описанными в ранее упомянутых статьях, были седация/сонливость у некоторых больных. Это может быть устранено при назначении более низких доз и более медленном титровании дозировки. Развитие ЭПС и акатизии возникало в 8—28% случаев, обычно в диапазоне легкой степени тяжести. В отличие от некоторых других доступных атипичных антипсихотиков арипипразол не влияет на электрокардиограмму и интервал QT и может даже уменьшать интервал QT [57, 58]. У некоторых пациентов первые дни приема возникали такие побочные эффекты, как седация, головная боль и тошнота. Как правило, тошнота, рвота и желудочно-кишечные расстройства, а также головная боль являлись распространенными симптомами (≥10%), которые почти всегда исчезали со временем и их можно было избежать путем более медленного титрования [9, 50, 59]. S. Melhem и соавт. [60] обобщили 10 случаев передозировки арипипразола, в которых у детей наблюдались глубокая сонливость, атаксия, тошнота и рвота, а также ЭПС при различных дозах. Однако это не являлось жизнеугрожающим состоянием и быстро редуцировалось при снижении дозировок или отмене препарата. Существуют некоторые потенциальные преимущества использования арипипразола. Одно из них заключается в том, что не требуется мониторинг ЭКГ, поскольку не было доказано, что он влияет на сердечную проводимость даже при передозировке. Второе преимущество — длительный период полувыведения, что облегчает прием необходимой дозы 1 раз в день. Большинством авторов рекомендуется назначать начальную суточную дозу 2 мг с дальнейшим титрованием до 5 мг/сут через 2 дня, а затем до целевой дозы 10 мг/сут еще через 2 дня. Возможно увеличить дозу свыше 10 мг/сут. Если это происходит, дальнейшее увеличение дозы должно быть с шагом 5 мг/сут [9, 50, 51, 59]. Доза 10 мг/сут, по-видимому, является разумной целевой дозой для различных состояний у большинства детей и подростков. Ожидается, что арипипразол окажет стабилизирующее, антидепрессивное и противотревожное действие. Существует небольшой риск расторможенности у некоторых больных, однако благодаря его высокой переносимости препарат можно безопасно назначать детям и подросткам в случаях раздражительности, агрессии, тревожности, навязчивостей, тиков и аффективных нарушений.

Для психиатрии детского возраста приоритетной задачей является не только купирование психопатологической симптоматики, но и сохранение или восстановление когнитивного функционирования. Наиболее подходящими для решения данной задачи будут являться препараты, которые обладают активностью в отношении широкого спектра психопатологических расстройств, включая продуктивный, негативный, аффективный и когнитивный домены, имея при этом благоприятный профиль переносимости. Уникальный терапевтический профиль арипипразола отвечает всем этим требованиям. В России применяется арипипразол под торговым названием Ралотекс ЗАО «ФармФирма «Сотекс». Арипипразол (Ралотекс) является одним из наиболее изученных препаратов группы антипсихотиков с частичной агонистической активностью в отношении D2-дофаминовых и 5-HT1A-серотониновых рецепторов и антагонистической активностью в отношении 5-HT2A-серотониновых рецепторов. Основной механизм действия арипипразола (Ралотекс) заключается не в полной блокаде, а в частичном агонизме к D2-дофаминовым рецепторам, благодаря чему он был отнесен к третьему поколению антипсихотиков. Выступая как стабилизатор дофаминовой системы, арипипразол (Ралотекс) уменьшает дофаминергическую нейротрансмиссию в мезолимбической области, тем самым редуцируя продуктивную симптоматику и обеспечивая антипсихотический эффект. В то же время препарат усиливает дофаминергическую активность в нигростриарном пути и лобной коре, тем самым уменьшая риск развития экстрапирамидных расстройств и проявляя потенциал в коррекции негативных симптомов и когнитивного дефицита при шизофрении. Кроме этого, за счет антагонизма в отношении 5-HT2A серотониновых рецепторов арипипразол (Ралотекс) демонстрирует эффективность в терапии сопутствующих шизофрении аффективных расстройств.

Будучи частичным агонистом дофаминовых D2-рецепторов, теоретически арипипразол (Ралотекс) снижает выделение дофамина при его высокой концентрации, уменьшая, таким образом, позитивную симптоматику (антипсихотическое и антиманиакальное действие), а также повышает выделение дофамина при его низкой концентрации, улучшая, таким образом, настроение и благоприятно влияя на негативные симптомы и когнитивные нарушения. Частичный агонизм в отношении рецепторов серотонина типа 5-HT1A имеет клиническое значение при приеме в дозах, вызывающих усиленный выброс дофамина в определенных участках головного мозга. В результате снижается риск двигательных расстройств и, возможно, смягчается аффективная и негативная симптоматика, а также когнитивные нарушения. В терапевтических дозах блокирует серотониновые 5-HT2A-рецепторы, при этом усиливается выброс дофамина в определенных зонах головного мозга, и теоретически снижает риск двигательных расстройств. Блокада серотониновых 5-HT2A- и 5-HT7-рецепторов, а также частичный агонизм по отношению к 5-HT1A-рецепторам может подавлять депрессивную симптоматику.

Арипипразол (Ралотекс) по многим параметрам является одним из наиболее предпочтительных антипсихотиков в детском возрасте для как купирующей, так и длительной поддерживающей противорецидивной терапии. Это обусловливается рядом факторов, таких как хорошая общая переносимость, низкая вероятность развития таких побочных эффектов, как ЭПС, поздняя дискинезия, отсутствие неблагоприятного влияния на массу тела и метаболические параметры (липидный профиль, чувствительность тканей к инсулину и др.), наличие выраженного положительного влияния на негативные, когнитивные и аффективные симптомы расстройств шизофренического спектра. В большинстве случаев арипипразол может купировать некоторые метаболические нарушения, развившиеся вследствие назначения других атипичных антипсихотиков.

Эффективность и переносимость арипипразола у детей и подростков были продемонстрированы во многих открытых клинических исследованиях, что послужило основанием для одобрения препарата FDA для лечения шизофрении, биполярных заболеваний и раздражительности, связанной с аутистическим расстройством у детей и подростков. Арипипразол также включен в отечественные клинические рекомендации для лечения аутистических расстройств, и следует проводить работу по включению этого препарата в клинические рекомендации по заболеваниям шизофренического спектра и аффективным расстройствам в детском возрасте [61].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹ Распоряжение Правительства Российской Федерации от 16.05.2022 №1180-р «Перечень заболеваний или состояний (групп заболеваний или состояний), при которых допускается применение лекарственного препарата в соответствии с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению». https://government.ru/docs/all/140969/

² Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», ред. от 30.12.2021 №482-ФЗ, ред. от 23.07.2025 №261-ФЗ.

³ Клинические рекомендации «Расстройства аутистического спектра», 2024—2025—2026 (26.08.2024). Утверждены Минздравом России.