Эпилептическая энцефалопатия, ассоциированная с мутацией в гене KCNT1

Всемирная организация здравоохранения сообщает, что эпилепсией страдают более 50 млн человек во всем мире, и ежегодно около 5 млн человек узнают об этом диагнозе [1]. По другим данным число больных превышает 70 млн [2], что определяет и долго еще будет определять актуальность любого материала по этой тематике.

Предложенная в 2017 г. Международной лигой борьбы с эпилепсией классификация разделяет случаи заболевания по этиологическому критерию на генетические, структурные (которые могут быть врожденными или приобретенными), метаболические, иммунные, инфекционные и неизвестные. Среди первой группы особое место занимают генетически обусловленные эпилептические энцефалопатии, особая тяжесть течения которых обусловливается не только полиморфностью самих приступов и разнообразием ЭЭГ-картины, но и сопутствующими грубыми нарушениями психомоторного развития, а также фармакорезистентным течением [3].

В настоящее время насчитывается около 900 генов, мутации которых объясняют развитие различных типов эпилепсий [4]. Количество известных моногенных детерминант, лежащих в основе эпилептических энцефалопатий, стремительно растет.

Прямое влияние на возбудимость нейрональной мембраны оказывают гены, детерминирующие строение и тем самым функцию ионных каналов. Мутация в этих генах, как правило, приводит к развитию эпилептического процесса, отличающегося в большинстве случаев тяжестью течения и рефрактерностью к проводимой терапии. Одним из ярких представителей генов каналопатий является KCNT1, детерминирующий самую большую субъединицу активируемого натрием калиевого канала — KNa1.1, в высокой степени экспрессирующийся в нервной системе и регулирующий нейрональную возбудимость, модулируя потенциал покоя мембраны и гиперполяризацию после серии потенциалов действия [5].

Нарушения в гене KCNT1 ассоциированы с большим количеством неврологических расстройств, таких как лейкодистрофия, лейкоэнцефалопатия, синдром Веста, синдром Отахары, ранняя миоклоническая энцефалопатия, фокальная эпилепсия и мультифокальная эпилепсия [6, 7]. Чаще всего они проявляются двумя фенотипами: эпилепсией младенчества с мигрирующими фокальными приступами (EIMFS) и аутосомно-доминантной ночной лобной эпилепсией (ADNFLE).

EIMFS характеризуется ранним, в 1-м полугодии жизни, дебютом, фокальными и асинхронными пароксизмами, регрессом или задержкой развития с формированием церебрального паралича и фармакорезистентностью [8, 9].

ADNFLE протекает в виде кластеров ночных моторных пароксизмов. При ADNFLE, связанной с мутациями в гене KCNT1, приступы развиваются в более молодом возрасте, при этом для пациентов характерны ментальные и поведенческие нарушения [9].

У больных с KCNT1-ассоциированной эпилепсией определяются мутации, унаследованные от здорового родителя с соматическим и/или герминальным мозаицизмом [6]. Наиболее часто встречаются варианты c.2800G>A; p.Ala934Thr и c.862G>A; p.Gly288Ser [10]. Но в большинстве случаев мутации имеют характер de novo (96% случаев, по данным F. Borlot и соавт. [10]).

Механизмом реализации большинства мутаций является возрастание амплитуды токов калия, а некоторые из них изменяют зависимость потенциала открытия KCNT1 за счет увеличения доли каналов, открытых при мембранном потенциале покоя [9]. Таким образом, обеспечивается подавление активности тормозных нейронов, что приводит к растормаживанию нейронных цепей, гипервозбудимости и судорогам [9].

Интерес к проблеме KCNT1-эпилепсии не угасает долгие годы и связан как с богатством симптоматики, так и с очевидной ее фармакорезистентностью. В 2012 г. G. Barcia и соавт. [10] описали несколько случаев EIMFS, F. Borlot и соавт. [11] приводят анализ 27 случаев.

Столько же — 27 случаев — проанализировано в систематическом обзоре D. Xu и соавт. [12], посвященном оценке эффективности терапии EIMFS хинидином.

В отечественном медицинском сообществе случаи эпилепсии, ассоциированной с геном KCNT1, особенно подробно описывают в своих работах А.А. Холин и соавт. [13], где также обращается внимание на трудности преодоления лекарственной устойчивости.

Приводимый клинический случай является примером тяжелого, фармакорезистентного течения заболевания, сопровождающегося грубой задержкой психического развития и церебральным параличом.

Ребенок — девочка 1,5 года наблюдается с диагнозом: эпилептическая энцефалопатия, ассоциированная с мутацией в гене KCNT1, приступный период, фармакорезистентное течение, церебральный паралич, атонически-астатическая форма, значения по шкалам GMFCS (Gross Motor Function Classification System) 5-й уровень, MACS 5-й уровень.

Анамнез жизни: ребенок от второй беременности, протекавшей на фоне пиелонефрита и ранней угрозы прерывания, рождена вторыми родами в удовлетворительном состоянии (оценка по шкале Апгар 8—9 баллов). В возрасте 1,5 мес экстренно поступила в неврологическое отделение по причине появления серийных инфантильных спазмов, частота которых стремительно нарастала в течение 2 сут.

В неврологическом статусе очаговой, менингеальной и общемозговой симптоматики не выявлено, при нейросонографии (НСГ) значимой структурной патологии не обнаружено, на ЭЭГ была зарегистрирована эпилептиформная активность в теменно-затылочных проекциях правого полушария с тенденцией к генерализации.

Клиническая картина заболевания и анамнестические данные позволили предположить фокальную эпилепсию неуточненного генеза (вероятно, генетического) и назначить в качестве противоэпилептической терапии вальпроевую кислоту с постепенным повышением дозы до 30 мг/кг/сут. По достижении целевой дозировки в течение 2 нед судороги не отмечались вовсе, но затем возобновились в виде генерализованных тонических пароксизмов, повторяющихся от 3 до 8 раз в сутки. Уровень вальпроевой кислоты в крови при этом являлся терапевтически значимым.

Коррекция схемы лечения введением леветирацетама в дозе 39—40 мг/кг/сут на фоне снижения дозировки вальпроевой кислоты до 15 мг/кг/сут положительного эффекта не дала, приступы продолжались с частотой до 10 раз в день.

На 2-м месяце заболевания при сохраняющихся ежедневных судорожных приступов и на фоне задержки психического и моторного развития предпринята еще одна попытка коррекции схемы лечения с отменой леветирацетама, увеличением дозы вальпроевой кислоты до 18 мг/кг/сут и введением фенобарбитала (паглюферал-1) в дозе 5 мг/кг/сут. Указанная терапия оказала положительный эффект. По данным параклинического обследования, в этот период на ЭЭГ типичной эпилептиформной активности не было, отмечались иррегулярные варианты региональных замедлений в нескольких независимых фокусах. При нейровизуализации (МРТ, НСГ) патологии не выявлено, что позволило исключить структурный генез эпилепсии (рис. 1—4). При генетическом обследовании выявлена мутация в гене KCNT1. Примечательно, что при обследовании генома отца и матери указанной мутации выявлено не было, а старший ребенок в семье эпилепсией и церебральным параличом не страдает.

Рис. 1. МРТ головного мозга T2 FLAIR Tra 3 mm, аксиальный срез.

Рис. 2. МРТ головного мозга T2 FLAIR Tra 3 mm, аксиальный срез.

Рис. 3. МРТ головного мозга T1 3D IR, сагиттальный срез.

Рис. 4. МРТ головного мозга T2, коронарный срез.

К началу 4-го месяца от дебюта судорожные приступы возобновились с постепенным увеличением частоты до 15—20 эпизодов в сутки. Пароксизмы включали в себя последовательные «вскидывания» конечностей вверх, адверсию головы, широко открытые глаза, оральные автоматизмы. Продолжительность их составляла не более 1—2 мин, купировались самостоятельно или после ректального введения диазепама.

На ЭЭГ в этот период регистрировалась мультирегиональная эпилептиформная активность в виде комплексов «пик-медленная волна» амплитудой до 160 мкВ, наиболее отчетливо представленная в затылочной и височной проекциях левого полушария и лобно-височной — правого.

При введении в схему лечения бензодиазепина (клобазам) в дозе 7 мг/кг/сут и отмене вальпроевой кислоты клинического ответа не последовало.

На 7-м месяце от дебюта энцефалографически уже отмечалась картина общей дизритмии с преобладанием различных типовариантов эпилептиформных феноменов: уплощений кривой с пробегами быстроволновой активности в височно-затылочно-теменных областях, ритмичных спайков, острых волн, комплексов «спайк-медленная волна», «острая-медленная волна» различной конфигурации (рис. 5—8).

Рис.5. Элементы записи электроэнцефалографии, регистрируемой на 7-м месяце от дебюта заболевания.

Здесь и на рис. 6—8: представлена мультифокальная эпилептиформная активность с диффузным распространением активности в виде спайков, острых волн, комплексов «пик-», «полипик-волна», «острая-медленная волна» с периодами угнетения биоэлектрической активности.

Рис.6. Элементы записи электроэнцефалографии, регистрируемой на 7-м месяце от дебюта заболевания.

Рис. 7. Элементы записи электроэнцефалографии, регистрируемой на 7-м месяце от дебюта заболевания.

Рис.8. Элементы записи электроэнцефалографии, регистрируемой на 7-м месяце от дебюта заболевания.

На 11-м месяце от начала заболевания на ЭЭГ сформировалась картина модифицированной гипсаритмии с мультирегиональными и диффузными разрядами комплексов «пик-медленная волна» и «полипик-медленная волна» амплитудой до 250 мкВ и эпизодами паттерна «burst-supression». В клинической картине наблюдалась грубая задержка психомоторного развития в виде отсутствия формирования двигательных навыков, выраженной мышечной слабости и ежедневные приступы.

Ввиду очевидной неэффективности сочетания бензодиазепина и барбитурата в схему лечения введен вигабатрин в дозе 83 мг/кг/сут, что привело к купированию приступов на 2 мес.

Срыв ремиссии произошел на фоне острой инфекции COVID-19. Появились серии судорожных приступов с адверсией влево и асимметричным, с преобладанием опять-таки слева, спазмом мимической мускулатуры, по 10—15 приступов каждые 5—10 мин в течение нескольких часов.

Увеличение дозы вигабатрина до 500 мг 2 раза в день и возврат к приему вальпроевой кислоты в дозе 40 мг/кг/сут при сохранении бензодиазепина значимого эффекта не принесли.

По реконвалесценции ОРВИ приступы проявлялись ежедневно от 1 до 20 раз, без четкой связи с каким-либо провоцирующим фактором, попытка добавления Топирамата до 5—6 мг/кг/сут положительного эффекта не дала.

В психомоторном развитии к 1,5 года: произвольно поднимает правую и с меньшей амплитудой левую верхние конечности, поворачивает голову из стороны в сторону, в положении лежа сгибает ноги в тазобедренных и коленных суставах с упором стопы о горизонтальную поверхность, издает звуки, редко — плач, на обращение матери — полуулыбка.

Данный клинический случай, в основе которого лежит отсутствующая у родителей и пробанда мутация de novo в гене KCNT1, демонстрирует классическую клиническую картину EIMFS с серийными полиморфными приступами, постепенным усугублением электроэнцефалографических расстройств до дизритмии с преобладанием эпилептиформной активности и паттерна «burst-supression», грубую задержку психического развития, церебральный паралич и фармакорезистентность. Касательно последней — необходимо отметить присутствие эпизодов временного улучшения на фоне «временно эффективной» терапии, проявлявшихся как отсутствием приступов, так и переходом типичной эпилептиформной активности со спайковым компонентом в медленноволновую.

С целью купирования пароксизмов применялись противоэпилептические препараты (ПЭП), имеющие различные механизмы действия.

Вальпроевая кислота, блокирующая потенциалзависимые натриевые каналы, повышающая уровень ГАМК путем ингибирования разрушающих ее ферментов и способствующая ацетилированию гистонов — с временным эффектом [14]; Леветирацетам, ингибирующий пресинаптические кальциевые каналы [15] и тем самым препятствующий транссинаптическому проведению импульса [16, 17] — с вероятным временным эффектом (в комбинации); Клобазам и фенобарбитал, воздействующие на лигандзависимые ГАМК-рецепторы (ГАМКА-рецепторы) — с частичным или временным эффектом; Вигабатрин, препятствующий утилизации ГАМК посредством угенетения ГАМК-аминотрансферазы с частичным эффектом. Следовательно, эффект наблюдался только при назначении препаратов, воздействующих на систему ГАМК, польза от угнетающего синаптического проведения леветирацетама была лишь вероятной.

Поскольку мы имеем дело с типичным вариантом страдания калиевой помпы, таргетность именно леветирацетама в данном случае сомнительна и назначение его можно отнести к «терапии отчаяния», а избирательно действующий на калиевые каналы ретигабин не назначался в силу отсутствия достаточного объема данных по его применению у детей.

Известно, что в случае неуспешности монотерапии риск неудачи в подборе последующих схем лечения возрастает в 1,73 раза [18], что и продемонстрировал рассматриваемый клинический случай. Вслед за первым срывом условной ремиссии последовал переход к полипрагмазии, которая была успешной лишь краткое время.

Фармакорезистентность в принципе отмечается в 30% случаев эпилепсии [18], а при эпилептических энцефалопатиях является одним из ведущих характеристик патологического процесса. Природа фармакорезистентности эпилепсии является предметом большого количества исследований. В контексте данного клинического случая можно проанализировать несколько «гипотез» основных механизмов формирования устойчивости к антиконвульсантам: генетическую, ставящую во главу угла непосредственно генетический дефект, лежащий в основе заболевания, «целевую», базирующуюся на изменениях свойств мишени ПЭП под воздействием судорог [19] (в данном случае — компонентов системы ГАМК), «сетевую», рассматривающую в качестве основного механизма формирование аберрантных нейрональных сетей, эпигенетическую и так называемую гипотезу внутренней серьезности [20], проводящую параллель между изначальной тяжестью эпилептического процесса и формированием его резистентности к терапии.

Какие из представленных механизмов могли обеспечить формирование фармакорезистентности в данном конкретном клиническом случае? В первую очередь, конечно, генетический, поскольку патогенез данного конкретного случая основан на изменении свойств калиевых каналов [21]. Изменением чувствительности «целей» воздействия ПЭП можно объяснить интермиттирующий характер резистентности [22]. С учетом того, что одним из эффектов вальпроата является эпигенетически модулирующий, снижение его эффективности можно отчасти отнести к доказательствам эпигенетической гипотезы. Гипотезу нейронных сетей иллюстрирует динамика энцефалографических показателей от мультифокальной эпилептиформной активности на фоне неизмененного фона до выраженной дизритмии с периодами паттерна «burst-supression» по прошествии нескольких месяцев и, конечно же, все упомянутые особенности, объединяясь, лежат в сфере ответственности гипотезы внутренней серьезности, поскольку заболевание ребенка изначально отличалось тяжестью за счет интенсивности и частоты эпилептических приступов.

Резистентность формируется при большинстве форм эпилепсии и при самых различных вариантах патогенеза. Так, формирование клинической картины эпилепсии PCDH19 имеет сложную и многоуровневую схему, исходящую из нарушений строения и функции белка клеточного скелета — протокадгерина [23], и в данном случае многовекторность формирования резистентности очевидна. Рассмотренная патология и конкретный клинический случай, напротив, в основе эпилептогенеза имеют простой и понятный механизм расстройства возбудимости нейрональной мембраны по причине дисфункции дефектных ионных каналов, что тем не менее не делает понятнее природу лекарственной устойчивости, несущей в себе элементы сразу нескольких гипотез фармрезистентности. Все это позволяет рассматривать их в качестве не столько обособленных процессов, сколько механизмов, в сочетании действия которых кроется причина неудач эпилептолога в подборе ПЭП.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.