Эволюция DEE-SWAS в фотосенситивную эпилепсию у пациента с мутацией в гене ASH1L

Генетические исследования последних лет показали, что в континууме с эпилептическими расстройствами находится множество других состояний, для которых характерно нарушение интеллектуального, речевого и психического развития. У 1 из 590 детей устанавливается диагноз энцефалопатия развития и эпилептическая энцефалопатия (DEE), а у 1 из 800 детей — коморбидное состояние: интеллектуальное расстройство (ИР) и эпилепсия [1]. Этиология этих состояний многофакторная и остается в значительной степени неизвестной из-за обширной клинической и генетической гетерогенности. ИР может быть вызвано в том числе негенетическими факторами, такими как инфекции и перинатальная асфиксия, и обусловлена социально-экономическим влиянием, которое взаимодействует с генетическими и медицинскими факторами. Установление диагноза в раннем детском возрасте — сложная задача, так как дети с различными несиндромными и синдромальными формами ИР клинически неотличимы. Результаты многочисленных генетических исследований пациентов с эпилепсией, расстройством аутистического спектра (РАС) и ИР выделили обширное совпадение пораженных генов между этими сопутствующими заболеваниями [2—4]. H. van Bokhoven и соавт. [5] подсчитали, что мутации в более чем 1000 различных генах могут являться причиной этих состояний. T. Wang и соавт. [6] выделили наиболее распространенные гены de novo, мутации в которых приводят к развитию РАС, ИР и эпилепсии — SCN2A, CHD8, DSCAM, MECP2, POGZ, WDFY3 [6]. В работе J. de Ligt и соавт. [7] при изучении генома 100 пациентов с ИР и de novo мутациями было установлено, что в 52% случаев сопутствующим заболеванием являлась эпилепсия.

В последние годы увеличилось количество публикаций, в которых демонстрируется, что гетерозиготная мутация в гене ASH1L связана с ИР и РАС [8]. В данной статье описан клинический пример пациента с мутацией в гене ASH1L с ИР, у которого были выявлены изменения на ЭЭГ с формированием паттерна Spike Wave Activation in Sleep (SWAS), с последующей манифестацией фотоиндуцированной эпилепсии.

Приводим клиническое наблюдение.

Мальчик в возрасте 5 лет 2 мес был осмотрен неврологом в декабре 2021 г. Основными жалобами родителей были задержка речевого развития, навязчивые движения по типу зажмуриваний, затрудненное засыпание, поведенческие нарушения в виде раздражительности и агрессии. Перинатальный анамнез без особенностей, ребенок от 2-й беременности, протекавшей на фоне острой респираторной вирусной инфекции на 33/34-й неделе, роды первые, срочные, по шкале Апгар 8/9, вес при рождении 2950 г. Выписан из роддома на 4-е сутки. Моторные навыки формировались своевременно. Речевое развитие — лепет с 6 мес, отдельные слова после 1,5 года. Далее ребенок наблюдался у невролога по поводу расстройства речевого развития, получал ноотропную терапию без положительной динамики. В возрасте 4 лет 6 мес появились навязчивые движения (после перенесенной вирусной инфекции). Фебрильные судороги, эпизоды потери сознания с судорогами, замирания родители отрицали. Брак родителей неблизкородственный, семейный анамнез по эпилепсии и другим неврологическим заболеваниям неотягощенный.

Неврологический статус (5 лет 2 мес) — ребенок на вопросы отвечал адекватно. Цвета, размеры, формы предметов различал. Вербальные и невербальные просьбы выполнял избирательно. Речевая продукция в объеме отдельных слов, фразовая речь не сформирована. Короткий рассказ по картинке составить не смог. Темповая задержка развития мелкой моторики. Очаговой и общемозговой неврологической симптоматики выявлено не было.

Определились следующие фенотипические микроаномалии развития: глубоко посаженные глаза, низко посажанные уши, широкая переносица, короткая уздечка языка (проведена хирургическая коррекция).

По данным нейровизуализации (МРТ 1,5 Тл) патологических изменений не было. По данным рутинного ЭЭГ (5 лет 1 мес) была зарегистрирована эпилептиформная активность в лобно-височных отделах, больше справа, диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга.

По результатам ночного видеоэлектромониторинга (ВЭМ) (5 лет 4 мес) во время записи сна билатерально асинхронно в лобно-центральных отведениях были зарегистрированы частые как одиночные, так и сгруппированные разряды комплексов «острая(пик)-медленная волна», по морфологии схожие с доброкачественными эпилептиформными паттернами, с высоким индексом представленности (60—70%). Ребенку был установлен диагноз «последствия раннего резидуального поражения головного мозга».

На ВЭМ через 6 мес отмечалось нарастание индекса патологической активности до 80—90% (рис. 1), после чего ребенок был направлен на консультацию в Центр эпилептологии и видео-ЭЭГ мониторинга Института мозга человека РАН, где с учетом наличия расстройств интеллектуального и психического развития, сочетающихся с устойчивой эпилептиформной активностью на ЭЭГ, был установлен диагноз DEE-SWAS, рекомендовано начало приема препарата вальпроевой кислоты из расчета 20 мг/кг/сут (400 мг/сут).

Рис. 1. Ночной видео-ЭЭГ мониторинг (5 лет 8 мес).

Билатерально асинхронно в лобно-центральных отведениях были зарегистрированы частые как одиночные, так и сгруппированные разряды комплексов «острая(пик)-медленная волна», по морфологии схожие с доброкачественными эпилептическими пароксизмами детского возраста, с высоким индексом представленности.

На приеме через 6 мес родители отметили значительный прогресс в речевом развитии, ребенок стал более усидчивым, начал читать по слогам, нормализовался сон. На ВЭМ были зафиксированы организация основного ритма, снижение представленности и напряженности эпилептиформных паттернов до 50—60%. Параллельно с продолженной антиэпилептической терапией ребенок занимался с нейропсихологом и логопедом.

На динамической ЭЭГ сна через 6 мес отмечалось продолженное снижение представленности патологической активности, однако при ритмической фотостимуляции были зафиксированы проявления фотосенситивности: на всем частотном диапазоне были зарегистрированы диффузные разряды комплексов «пик-полипик-медленная волна» с акцентом в лобно-центральных отведениях, не сопровождающиеся моторными проявлениями на видео. На этом же приеме (возраст ребенка 6 лет 11 мес) родители отметили некоторое снижение темпа когнитивного развития, динамика была положительной, однако не такой форсированной, как ранее. Ребенку было проведено психологическое обследование уровня развития интеллекта, тест Векслера, по результатам которого общий уровень интеллекта соответствовал «пограничному» (IQ — 87 баллов, вербальный IQ — 65 баллов; невербальный IQ — 114 баллов). Ребенок был консультирован детским психиатром, признаков расстройства аутистического спектра не выявлено.

При попытке повышения дозировки отмечалось развитие нежелательных явлений (раздражительность, плаксивость). На приеме в возрасте 7 лет 9 мес сохранялась положительная динамика, речь стала более четкой, ребенок стал более самостоятельным, однако прогресс родители оценивали как незначительный. В этот же период во время проведения ВЭМ была зарегистрирована фотопароксизмальная реакция (тип IV) в виде миоклоний рук, которые, со слов мамы, в жизни не наблюдаются [9, 10] (рис. 2, а, б).

Рис. 2. Регистрация фотомиоклонической реакции в виде коротких резких вздрагиваний в мышцах плечевого пояса во время проведения фотостимуляции на частоте предъявляемого импульса 10 Гц (а) и 16 Гц (б).

Ребенок был направлен на генетическое исследование, полноэкзомное секвенирование, по результатам которого была идентифицирована новая мутация в ASH1L (c.3971_3972delTT (p.Phe1324fs)). Мутация была расценена как потенциальная причина заболевания. Никаких других точечных мутаций или вариантов количества копий генов-кандидатов, включая гены, ассоциированные с эпилепсией, не было обнаружено в моделях аутосомно-рецессивного или сцепленного с X-хромосомой наследования. Терапия препаратом вальпроевой кислоты в дозировке 500 мг/сут продолжена, рекомендации по исключению провоцирующих факторов даны. Принято решение для выполнения секвенирования по Сэнгеру.

Заболеваемость эпилепсией составляет почти 70 на 100 000 детей младше 2 лет, а генетические эпилепсии — 30% всех эпилепсий [11]. Согласно определению экспертной группы ILAE от 2022 г., DEE с паттерном SWAS и эпилептическая энцефалопатия (Epileptic Encephalopathy, EE) относятся к спектру состояний, которые характеризуются различными комбинациями когнитивной, языковой, поведенческой и двигательной регрессии, связанной с выраженной активацией спайк-волн во сне [12—15]. SWAS определялся как продолженная эпилептиформная активность, которая занимает >85% медленного сна; однако более низкие проценты сна также могут быть связаны со значительным регрессом когнитивной или поведенческой функции. EE-SWAS в настоящее время распознается у пациентов с уже существующим нормальным развитием с активацией комплексов «спайк-волна» в фазе N-REM сна. DEE-SWAS встречается у пациентов с уже имеющимися нарушениями развития нервной системы и определяется на основе документированного сохраняющегося ухудшения различных комбинаций когнитивных, языковых, поведенческих и двигательных функций, сопутствующих значительной активации комплексов «спайк-волна» во время сна. Клиническая картина состояния представлена персистирующими эпилептическими приступами с сопутствующим когнитивным регрессом или замедлением (переходом на плато) интеллектуального развития. Экспертной группой был акцентирован факт, что EE-SWAS и DEE-SWAS могут быть диагностированы у пациентов, у которых нет эпилептических приступов [12]. Некоторые случаи DEE-SWAS или EE-SWAS имеют генетическую основу и могут следовать за моногенным или сложным наследованием [16]. Фотосенситивная эпилепсия является наиболее распространенным подвидом рефлекторной эпилепсии у людей и характеризуется развитием фотопароксизмальной реакции (ФПР) с соответствующей иктальной симптоматикой в ответ на прерывистую фотостимуляцию [17]. Семиология фотоиндуцированных приступов варьируется от генерализованных тонико-клонических приступов до миоклонических и абсансных. Наиболее распространенным наблюдаемым фоточувствительным приступом является двусторонний миоклонус [18]. В работе V. Padmanaban и соавт. [17] подчеркнута высокая степень генетической обусловленности ФПР и приведены гены-кандидаты, ответственные за ее развитие: GABRA1, SLC9A3R2, SYNGR3, CHD2, TRPC4, CX36, CHRM2, GRM8, ALDH5A1, KCNK16, KCNK17, GRM4, GABBR1, BRD2, EFHC1. За последнее десятилетие секвенирование следующего поколения (NGS) значительно продвинуло область генетики, что привело к открытию новых генов, ответственных за развитие разных форм эпилепсии, однако, по нашим данным, публикаций по поводу каузогенности мутации в гене ASH1L для DEE-SWAS или фотосенситивной эпилепсии до настоящего времени не было [19, 20].

Ген ASH1L (OMIM* 607999) кодирует гистонметилтрансферазу, участвующую в эпигенетической модификации хроматина. Потеря функции ASH1L может вызывать нарушения развития ЦНС [4, 21, 22]. M. Brinkmeier и соавт. [21] при изучении экспрессии мышиного ASH1L гена определили высокий уровень постнатальной летальности при мутации в данном гене, а у выживших особей были описаны недостаточность роста, скелетные трансформации и бесплодие. H. Miyazaki и соавт. [23] показали, что 42—56% мутантных мышей имели аномалии шейных позвонков. На момент написания статьи в базе PubMed было опубликовано всего 29 работ с описанием роли мутации в гене ASH1L в развитии аутосомно-доминантной умственной отсталости 52-го типа, в развитии РАС [6, 24, 25], ИР [3, 7, 26] с множественными врожденными аномалиями [8, 27].

Результаты данных публикаций указывают на важную роль ASH1L в развитии центральной нервной системы. При анализе литературы были выделены несколько случаев эпилепсии, иногда с фармакорезистентным течением [22]. Формирование паттерна SWAS на ЭЭГ также не было описано ни в одной работе, что не позволило исследователям предположить наличие вероятной патофизиологической связи между когнитивным дефицитом и продолженной патологической активностью.

Основной акцент в исследованных работах был направлен на изучение роли мутации в гене ASH1L при ИР и РАС. Еще одной сложностью в изучении данной нозологии являлось то, что клинический фенотип в большинстве случаев был не полностью задокументирован. J. de Ligt и соавт. [7] в своей работе сообщили о мальчике с тяжелой умственной отсталостью, отсутствием речи, поведенческими нарушениями, мышечной гипотонией и крипторхизмом. У пациента были описаны следующие дизэмбриогенетические признаки: pectus carinatum и дисморфические черты лица (глубоко посаженные глаза, синофриз, маленькие асимметричные уши, нос в форме клюва, высокая переносица и короткий фильтр). У ребенка был выявлен гетерозиготный миссенс-вариант de novo мутации в гене ASH1L (p.Ala724Ser). S. De Rubeis и соавт. [28] включили мутацию гена ASH1L в число новых выявленных генов, поломка которых может привести к развитию РАС. T. Wang и соавт. [6] сообщили о миссенс-варианте мутации гена ASH1L (p. Val2080Ile) у пациента с РАС. N. Okamoto и соавт. [8] сообщили о пациенте с тяжелой формой ИР с задержкой роста, микроцефалией, лицевым дисморфизмом, задержкой миелинизации, скелетными аномалиями, орофациальной гипотонией и глазодвигательными нарушениями (горизонтальный нистагм и косоглазие), у которого была выявлена гетерозиготная мутация в гене ASH1L. H. Stessman и соавт. [29] идентифицировали гетерозиготную мутацию de novo в гене ASH1L, что привело к сдвигу рамки считывания и преждевременной терминации (p.Arg2957LysfsTer19) у 6-летней шведской девочки с нарушением интеллектуального развития 52-го типа. У 17-летнего шведского мальчика с аутосомно-доминантным нарушением интеллектуального развития 52-го типа они идентифицировали гетерозиготную мутацию de novo в гене ASH1L, что привело к сдвигу рамки считывания и преждевременной терминации (p.Glu1236LysfsTer6). У 8-летнего мальчика с аутосомно-доминантным нарушением интеллектуального развития 52-го типа сообщили о гетерозиготной дупликации de novo в гене ASH1L, что привело к сдвигу рамки считывания и преждевременной терминации (p.Asp2590AlafsTer7). Этот же пациент ранее был описан в рамках большого генетического исследования РАС [24, 29]. Также в работе N. Krumm и соавт. [24] был описан другой мальчик 13 лет с РАС, у которого была выявлена de novo мутация, что привело к аминокислотной замене (p.Glu2143Ter). H. Liua и соавт. [22] идентифицировали de novo мутацию ASH1L у монозиготных сестер-близнецов с легкой формой ИР и рефрактерной эпилепсией. Авторы пришли к заключению, что нонсенс-мутации ASH1L могут быть связаны с эпилептическими фенотипами, а у пациентов с миссенс-мутациями, по-видимому, наблюдались более тяжелые фенотипические аномалии и более высокая вероятность развития РАС. Что касается ИР, у лиц с миссенс-мутациями может быть более выраженное ИР, в то время как у большинства лиц с нонсенс-мутациями проявляется легкое ИР. W. Shen и соавт. [30] определили, что во всех случаях с тяжелым ИР также были краниофациальные аномалии, в то время как у большинства лиц с легким ИР аномалий не было, т.е. пациенты с миссенс-мутациями оказались фенотипически более тяжелыми, чем те, у кого были выявлены нонсенс-мутации [22, 30]. H. Liua и соавт. [22] определили, что мутации, связанные с эпилепсией, были сгруппированы вблизи важных функциональных доменов белка, что предполагает возможный субрегиональный эффект вариантов мутации ASH1L на фенотипы (см. таблицу).

Клинические и генетические характеристики больных с мутацией в гене ASH1L

Примечание. *СДВГ — синдром дефицита внимания и гиперактивности; **Эндокринные нарушения: 1 — задержка роста, 2 — преждевременное половое созревание. Порок развития черепа: 3 — микроцефалия, 4 — макроцефалия. Зрительные нарушения: 5 — страбизм, 6 — горизонатльный нистагм, 7 — отек диска зрительного нерва, 8 — гиперметропия. Нарушение слуха: 9 — сенсоневральная тугоухость. Дисфункция ЖКТ: 10 — нарушение питания,11 — запоры. Урогенитальные аномалии: 12 — крипторхизм, 13 — ротация полового члена, 14 — гидронефроз. Скелетная аномалия: 15 — сращение C_II и C_III позвонков,16 — сколиоз,17 — pectus carinatum, 18 — pectus excavatum. Лицевой дисморфизм: 19 — гипертелоризм, низко посаженные уши, плоская переносица, короткий вздернутый нос, короткий желобок, орофациальная гипотония с открытым ртом, высокое арочное небо и опущенные углы рта, 20 — глубоко посаженные глаза, синофриз, маленькие асимметричные уши, клювовидный нос, высокая переносица и короткий фильтр, 21 — легкий блефарофимоз и птоз; скошенные вниз, короткие глазные щели; узкий рот и тонкая красная кайма верхней губы; низкая и слегка тонкая переносица; узкое, высокое сводчатое небо; маленькие уши, 22 — глубоко посаженные глаза, низко посажанные уши, широкая переносица, короткая уздечка языка [6—8, 22, 24, 25, 29, 30].

В вышеописанном наблюдении ведущим в клинической картине являлось ИР с преимущественным поражением речевого спектра. Характерные для данного состояния экстрацеребральные поражения (мочеполовой системы и опорно-двигательного аппарата) у ребенка отсутствовали, однако имели место малые аномалии развития на краниофациальном уровне. Особенностью данного наблюдения была регистрация паттерна SWAS на ВЭМ с последующей трансформацией состояния. Это позволяет предположить, что данная мутация может быть рассмотрена как потенциально патогенная в развитии синдрома DEE-SWAS, с последующей эволюцией в фотосенситивную эпилепсию. Вероятно, существуют определенные варианты мутации, при которых «клиническим ядром» заболевания является неврологическая симптоматика, без значительного поражения остальных органов. Необходимы дальнейшие исследования для описания клинических особенностей пациентов с мутациями ASH1L.

Эпилепсия и ИР являются мультифакториальными заболеваниями, в большинстве случаев имеющими генетическую основу. Выполнение длительного видео-ЭЭГ мониторинга и генетического исследования приводит к ранней диагностике конкретного генетического синдрома. Идентификация пораженных генов в сочетании с подробным клиническим фенотипированием у пациентов с эпилепсией и ИР может повлиять на дальнейшую терапевтическую тактику. Мультидисциплинарный подход в диагностике и лечении детей с нарушением нервно-психического развития с участием детского невролога, психиатра и генетика является наиболее эффективным и обеспечивает наилучший терапевтический эффект.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.