Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) - это сравнительно редкое, опасное для жизни больного состояние, связанное с приемом антипсихотических препаратов [2, 5, 7, 15, 19, 23, 27]. Клиника его отличается полиморфизмом, причем симптомы варьируют в широких пределах у разных пациентов [12, 19]. Поэтому диагностика синдрома подчас бывает трудной даже для опытных специалистов [19].
Основные симптомы ЗНС: генерализованная мышечная ригидность; гипертермия; вегетативные сдвиги; нарушения гомеостаза; помрачение сознания с кататонической симптоматикой. Различным аспектам ЗНС посвящена обширная литература [4, 5, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 19, 23, 26, 27], хотя некоторые публикации [4, 7, 10, 26, 27] основаны на небольшом числе наблюдений.
Критерии диагностики и принципы терапии ЗНС требуют дальнейшей разработки. Это особенно важно в связи с тем, что нейролептики стали использоваться и в общесоматической медицине [22]. Для того чтобы привлечь внимание к этой проблеме, следует стремиться к тому, чтобы каждый случай ЗНС был опубликован, особенно, если клиника синдрома несет в себе черты атипичности [11]. В любом случае важно также обращать внимание врачей на ранние симптомы ЗНС [9], поскольку именно ранняя диагностика и своевременно начатое лечение могут позволить снизить смертность от этого тяжелого осложнения терапии [16, 17, 20, 21, 28].
В нашем распоряжении имеются сведения о 38 больных ЗНС, 14 мужчинах и 24 женщинах в возрасте от 16 до 70 лет. Все они лечились в Областной клинической психиатрической больнице №1 (Тверь) с 1975 г. Из них 32 (84,2%) страдали шизофренией. У 13 из них (40,6%) был приступообразный тип течения, у 12 (37,5%) - непрерывно-прогредиентный, а у 7 (21,9%) - выраженный дефект (конечное состояние). В остальных случаях были другие психозы.
При анализе историй болезни были обнаружены некоторые особенности клинических проявлений ЗНС, которые ранее не были описаны в литературе. Именно эти особенности затрудняли его своевременную диагностику. Поэтому столь важно обратить на них внимание.
ЗНС у наших больных развивался в различные сроки после начала приема антипсихотических препаратов. Если его клиническая манифестация у большинства пациентов была довольно типичной, то в ряде случаев развитие ЗНС не укладывалось в рамки «классических» представлений, серьезно затрудняя своевременную диагностику. Приведем одно из таких наблюдений.
Больной К., 19 лет, переведен в психиатрическую больницу 04.09.85 из военного госпиталя с диагнозом: шизофрения, параноидная форма. С детства был склонен к аутизму; много читал научно-фантастической литературы. Закончил 8 классов школы и ПТУ по профессии столяр. Будучи призванным в армию, отличался дисциплинированностью, исполнительностью, замкнутостью. Состояние больного изменилось в июле 1985 г.: стал подозрительным, агрессивным, появились бредовые идеи отношения и величия. Вначале, 27.07.85 был стационирован в госпиталь, где было начато лечение аминазином (до 300 мг в сутки). После поступления в упомянутую выше психиатрическую больницу с 05.09.85 больному был назначен триседил по 2,5 мг 2 раза в день внутримышечно и этаперазин 40 мг в день в 3 приема. 1.10.85 появились жалобы на скованность и тремор рук. В связи с этим был проведен 10-дневный курс лечения циклодолом (по 2 таблетки 3 раза в день). Однако 16.10.85 вновь усилилась скованность. Триседил и этаперазин были отменены и назначен паркопан (15 мг в сутки).
Состояние больного резко ухудшилось 28.10.85. Он стал напряженным, тревожным, аутичным; появились слуховые обманы восприятия, стереотипии. Были назначены галоперидол 10 мг внутривенно капельно, трифтазин по 10 мг 3 раза в день, лазикс; гемодез (400 мл).
С 30.10.85 повысилась температура тела, достигшая гиперпиретических значений (39 °С и выше) с эпизодами инверсии температурной кривой. 31.10.85 появились боли в горле с гиперемией зева и разрыхлением миндалин. Больному был назначен пенициллин до 4 млн ЕД в сутки. Скованность оставалась достаточно выраженной. Терапевтом был поставлен диагноз: лакунарная ангина. При осмотре неврологом был констатирован выраженный нейролептический синдром. Однако это заключение осталось без внимания, еще 3 дня продолжалось активное лечение ангины, не оказавшее заметного влияния на общее состояние пациента.
04.11.85 больной был в сознании, пассивно лежал в постели, с выраженной скованностью; лицо сальное, губы запекшиеся, гипергидроз; мышечный тонус повышен по экстрапирамидному типу, глотание затруднено; температура тела 39,5-40,5 °С. Пульс 140 в минуту. АД 140/100 мм рт.ст. Была начата инфузионная терапия: введение 5% раствора глюкозы до 2000 мл в сутки, гемодез 800 мл; назначены лазикс, пипольфен, димедрол, анальгетики, амидопирин.
05.11.85 температура тела достигла 41,8 °С; отмечались мышечная ригидность и гипотония. На коже появились красные пятна, расцененные как проявление аллергии. В анализе крови небольшой нейтрофилез (79%) без лейкоцитоза; СОЭ 15 мм в час. В моче белок 0,33‰, единичные лейкоциты и эритроциты; сахар крови - 7,6 ммоль/л.
Ночью 06.11.85 на высоте лихорадки (42 °С) наступил летальный исход.
Заключительный клинический диагноз: шизофрения, гипертоксический приступ; лакунарная ангина; гипостатическая пневмония. При аутопсии ангина и пневмония не были обнаружены. Патологоанатом в целом согласился с формулировкой клинического диагноза основного заболевания.
В данном наблюдении следует обратить внимание на имевшиеся к моменту появления лихорадки клинические проявления патологии зева и миндалин, что достаточно обоснованно склонило мысль консультанта-терапевта в пользу ангины и в связи с соответствующей терапией «несуществующей патологии» было упущено время для начала лечения собственно ЗНС, который был не только клинически своевременно, но и вообще не распознан (хотя этот диагноз ставился невропатологом). Целенаправленное лечение ЗНС в данном случае явно запоздало.
Заметим, что поражение верхних дыхательных путей (ринит, фарингит) было описано при использовании нейролептиков как до 1985 г. [1, 6], так и в последнее время [3, 13]. Тем не менее приходится констатировать недостаточную осведомленность лечащих врачей в этом вопросе, повлекшую за собой диагностическую ошибку, которая не могла не отразиться на течении и исходе ЗНС у описанного больного.
Наблюдений, сходных с описанным выше, в нашем материале было 6 (15,8%): 2 мужчин 19 и 23 лет и 4 женщины 17, 23, 50 и 56 лет. У 3 пациентов изменения в зеве расценены как ангина, также у 3 (при наличии еще и ринита) - как острая респираторная вирусная инфекция. Назначенное в этих случаях противовоспалительное лечение было неэффективным. У 2 больных одновременно наблюдалась картина аллергического дерматита (токсикодермии), являющегося характерной побочной реакцией при нейролептической терапии [3]. В 3 случаях наступил летальный исход, отчасти также связанный с запоздалой диагностикой.
Вторая клиническая особенность ЗНС касается начала фебрильного периода этого заболевания.
Принято считать, что гипертермия является кардинальным симптомом ЗНС [4, 8, 10, 12, 15, 16, 19, 23, 25, 27]. Описаны также редкие случаи атипичного ЗНС с незначительным подъемом температуры и даже вовсе без него [10, 12, 18, 20, 24, 25]. У некоторых наших больных имел место феномен, указаний на который в литературе нам найти не удалось. Речь идет о своего рода «смазанном» и «размытом» начале фебрильного периода ЗНС, когда дневная температура отличается непостоянностью - то она субфебрильная, то нормальная, с отдельными гиперпиретическими «свечками»; в течение 2-3 дней температура могла быть нормальной, затем вновь перемежающейся, часто с инверсией температурной кривой.
И лишь спустя 5-7, а иногда 10 и более дней лихорадка становилась постоянной. Описанное нечетко очерченное начало фебрильного периода имело место в 31,6% случаев. Иллюстрацией к сказанному служит следующее наблюдение.
Больная К., 58 лет, поступила 15.04.10 в Областную клиническую психиатрическую больницу с галлюцинаторно-параноидной симптоматикой. Было установлено, что она уже в течение 2 недель не спит, отказывается от еды, испытывает слуховые галлюцинации, высказывает бредовые идеи отношения.
Из анамнеза известно, что в детстве росла и развивалась нормально. По характеру активная, общительная.
В школе училась хорошо. Имеет незаконченное высшее техническое образование. В связи с замужеством и частыми переездами, связанными со службой мужа больной - военнослужащего, учебу бросила; ей приходилось работать на неквалифицированных должностях.
Много лет страдает артериальной гипертонией, тиреоидитом, сахарным диабетом средней степени тяжести. В возрасте 7 лет перенесла травму головы с потерей сознания, но по этому поводу не лечилась; в 1992 г. было повторное сотрясение головного мозга с последующим амбулаторным лечением. Климакс с 1998 г.
Психически заболела в феврале 2000 г. после тяжелого эмоционального стресса: нарушился сон, появились слуховые обманы восприятия и бред отношения. Впервые стационировалась в психиатрическую больницу в мае 2000 г. с диагнозом: реактивный психоз в климактерическом возрасте. Лечилась галоперидолом, аминазином, амитриптилином в среднетерапевтических дозах. К этому периоду относится дневниковая запись в истории болезни (через 3 дня после начала терапии): «Наблюдались осложнения от приема нейролептиков, купировались введением пипольфена».
Второй раз больная была госпитализирована в сентябре 2007 г. с диагнозом: деменция смешанного типа сложного генеза (сосудистого и посттравматического) с умеренно выраженными изменениями личности, параноидный синдром. Был назначен галоперидол по 1,5 мг 3 раза в день, апо-трифлуоперазин по 15 мг в сутки. После лечения в течение недели стала отмечаться скованность.
При настоящем поступлении в стационар - 15.04.10 - больной сразу была сделана внутримышечная инъекция 10 мг галоперидола, затем с 16.04.10 доза галоперидола составляла 2,5 мг в день однократно внутримышечно. Был назначен также тизерцин по 12,5 мг на ночь перорально, а с 17.04.10 - аминазин 25 мг внутримышечно 1 раз в день.
19.04.10 у больной началось аментивноподобное возбуждение с выраженным негативизмом и агрессивностью при увеличении вечерней температуры до 37,6 °С. 20.04.10 была проведена коррекция терапии. Был назначен галоперидол 2,5 мг и пирацетам 20% - 10,0 внутривенно капельно однократно в течение 5 дней, седуксен по 20 мг внутримышечно на ночь. Однако в связи с утяжелением состояния галоперидол отменен уже 22.04.10.
23.04.10 у больной появился умеренный гипертонус в конечностях, сальность лица и задержка мочи, но температура тела была нормальной. 28.04.10 пациентка была переведена в реанимационное отделение. В это время она была недоступна контакту из-за выраженных аментивно-делириозных расстройств, у нее отмечалась легкая ригидность мышц затылка, повышенный мышечный тонус. Невролог констатировал остаточные явления нейролептического синдрома; температура была субфебрильной утром и нормальной вечером. Более или менее стабильные значения температуры отмечаются лишь с 30.04.10.
Несмотря на проводимую интенсивную (в том числе - инфузионную) терапию 05.05.10 у больной развился сопор, а через сутки - кома. Лихорадка в этот период достигла гиперпиретических величин - 39,7-40,5 °С. Смерть больной наступила 07.05.10 на высоте гипертермии.
Температурная кривая в периоде госпитализации представлена на рисунке.
Наибольшие трудности возникают, когда атипичная температурная реакция сочетается с мышечной ригидностью экстрапирамидного типа [4, 8, 12, 14, 19, 23, 26]. Иногда, особенно при ЗНС при применении атипичных нейролептиков, мышечная ригидность выражена слабо, может отсутствовать в начале приступа или не развиваться вообще [4, 10, 18]. Приведенное наблюдение таким образом демонстрирует как раз сочетание нечеткости фебрильного периода и отсутствие значительных экстрапирамидных нарушений.
В отечественной литературе [5, 7] описан своеобразный феномен, которому не уделяется должного внимания в зарубежных публикациях. Он заключается в том, что кататоническая симптоматика, выраженность которой в процессе развития ЗНС нарастает, перекрывает экстрапирамидные нарушения и доминирует в клиническом статусе больных. На ранних этапах развития ЗНС эти особенности могут оставаться незамеченными. На нашем материале они имелись в 23,7% случаев ЗНС. В этом плане представляет интерес еще одно наблюдение, которое мы приводим ниже.
Больная К., 23 лет, была впервые госпитализирована 05.08.89 по поводу галлюцинаторно-параноидного синдрома.
Из анамнеза: наследственность здоровая. Развитие в детстве нормальное. В школе училась хорошо, особенно успешно давалась математика. Закончила 8 классов и сельскохозяйственный техникум. Замужем, имеет малолетнего ребенка. Считает, что заболела 1,5 года назад, когда перенесла послеродовый мастит. В этот период появилась необоснованная тревога, страх, нарушился сон, которые постепенно исчезли без лечения. В это время у больной, по ее словам, был диагностирован тиреотоксический «зоб».
При поступлении в больницу состояние больной характеризовалось выраженным аффективно-бредовым синдромом. В связи с этим ей было назначено внутривенное капельное введение галоперидола (1 раз в сутки). Эти вливания были сделаны 05.08.89 и 06.08.89. Но уже 07.08.89 состояние больной резко ухудшилось, перейдя в кататонический ступор с выраженными явлениями каталепсии и негативизма и изменением сознания по онейроидному типу; отмечались также симптом «зубчатого колеса» и дисфагия. Температура тела повысилась до 38,8 °С. В последующие сутки явления нейролепсии исчезли, но лихорадка сохранялась до 29.09.10 на субфебрильных цифрах с подъемами в отдельные дни до 38,5-39,9 °С. Затем температура нормализовалась.
08.08.89 был организован консилиум врачей, которые пришли к заключению о наличии у больной фебрильного приступа, развившегося при рекуррентной шизофрении (одним из аргументов в пользу этого диагноза явилось преобладание кататонической симптоматики над экстрапирамидной). Больной была назначена электросудорожная терапия (ЭСТ) и первый сеанс был проведен 08.08.89. Состояние пациентки быстро изменилось: исчезли кататонические явления и на первый план вновь выступили аффективные и бредовые расстройства. Повторный сеанс ЭСТ был проведен 11.08.89, после которого проявления психоза стали постепенно редуцироваться. Все это время (с 07.08 по 05.10) больная находилась в палате реанимации, где проводилась инфузионная терапия (в среднем до 2000 мл жидкости в сутки) и симптоматическое лечение. 31.10.89, после долечивания в обычных условиях психиатрического стационара она была выписана в удовлетворительном состоянии.
В приведенном наблюдении быстрая редукция экстрапирамидной и кататонической симптоматики со всеми особенностями их развития затруднили постановку диагноза ЗНС, который удалось в последующие дни достаточно быстро купировать.
Из двух последних наблюдений следует, что при пароксизмах лихорадки, даже единичных и кратковременных, наблюдающихся у больных шизофренией в ходе антипсихотической терапии, всегда следует иметь в виду угрозу развития ЗНС. При этом крайне важно пытаться выявить хотя бы малейшие клинические признаки нейролептических осложнений, в частности гипер- и дискинетические расстройства, а также возможные кожные реакции (токсикодермию) [7].
Описанные в данной статье особенности клинических проявлений ЗНС сводятся к следующему:
Проанализированы сведения о 38 психически больных (14 мужчин и 24 женщины в возрасте от 16 до 70 лет), у которых антипсихотическая терапия привела к развитию ЗНС. Выявлены некоторые не освещенные в литературе нюансы клинических проявлений ЗНС, затрудняющие его своевременную диагностику. У 6 пациентов (15,8%) поражение верхних дыхательных путей, обусловленное побочным действием нейролептиков, симулировало картину ангины или ОРВИ, уводя клиническую мысль в ложном направлении. В 31,6% случаев отмечено «смазанное» начало фебрильного периода ЗНС, что вносило элемент неопределенности в клиническую оценку состояния больных. Редукция экстрапирамидных нарушений в ходе нарастания кататонической симптоматики встретилась у 23,7% больных. Учет описанных особенностей течения ЗНС должен способствовать его своевременной диагностике и раннему началу лечения, что существенно улучшает течение и прогноз заболевания.
Расширяя представления врачей об этом грозном осложнении антипсихотической терапии, указанные особенности должны способствовать его своевременной диагностике и раннему началу лечения, что существенно улучшает течение и прогноз заболевания, обусловившего назначение нейролептиков.