Основными средствами лечения шизофрении являются антипсихотические препараты. Антипсихотическое действие традиционных, или классических, нейролептиков базируется в основном на блокаде допаминовых D2- рецепторов; эти препараты позволяют успешно решить задачу быстрого купирования острой психотической симптоматики у больных шизофренией, но их применение вызывает развитие экстрапирамидной симптоматики (лекарственного паркинсонизма, акатизии, острой дистонии), повышение уровня пролактина (клинически проявляется галактореей, гинекомастией, нарушениями менструального цикла, сексуальными нарушениями). Частое возникновение и сильная выраженность побочных эффектов, в первую очередь неврологических, нередко приводят к отказу от продолжения терапии и, как следствие, к новому обострению заболевания. Попытки избежать возникновения или уменьшить интенсивность нежелательных побочных эффектов путем использования недостаточно высоких доз препарата служат одной из основных причин развития терапевтической резистентности. У достаточно большой части больных (около 30%) не удается добиться терапевтического эффекта и при назначении высоких доз классических нейролептиков [5]. Кроме того, традиционные нейролептики недостаточно эффективны в отношении дефицитарных расстройств и сами могут приводить к развитию вторичной фармакогенной негативной симптоматики, затрудняя реабилитацию больных после купирования острого психоза.

Появление следующего поколения антипсихотических препаратов - так называемых «атипичных антипсихотиков» значительно расширило возможности терапии шизофрении. Атипичные антипсихотики в силу особенностей спектра своего нейрохимического действия обладают мощным антипсихотическим эффектом и значительно реже вызывают возникновение экстрапирамидных побочных нарушений при применении в терапевтически эффективных дозах. Среди других особенностей атипичных антипсихотиков следует назвать способность препаратов оказывать воздействие на позитивные и негативные симптомы шизофрении, корригировать когнитивные нарушения, а также эффективность при резистентных к традиционным нейролептикам состояниях. Лучшая переносимость лечения приводит к тому, что большее число пациентов соблюдают режим приема препарата, в том числе при проведении длительной поддерживающей терапии, вследствие чего снижается число рецидивов заболевания и улучшается качество жизни больных. Атипичные антипсихотики имеют более широкий спектр клинического действия, чем классические нейролептики, и могут успешно конкурировать с ними в различных клинических ситуациях. Однако и при применении атипичных антипсихотиков нередко возникают нежелательные побочные эффекты, в первую очередь значительное повышение массы тела, повышенный риск развития сахарного диабета, гиперпролактинемия.

Таким образом, поиск препаратов, позволяющих эффективно и безопасно в течение длительного времени проводить лечение больных шизофрений, остается весьма актуальной задачей.

Одним из атипичных антипсихотиков является сертиндол. Он появился на европейском рынке в 1996 г., но в 1998 г. его продажа была приостановлена из-за появившихся сообщений о негативном влиянии на сердечный ритм. В последующие годы был проведен тщательный анализ его действия и в 2002 г. было разрешено ограниченное применение сертиндола в постмаркетинговых испытаниях. В 2005 г. Европейская комиссия рекомендовала отменить все ограничения и препарат вернулся на фармацевтические рынки европейских стран [8].

Нейрофармакологический профиль сертиндола обусловлен селективной блокадой мезолимбических дофаминергических нейронов и сбалансированным ингибирующим действием на центральные дофаминовые D2-рецепторы и серотониновые 5-HT₂-рецепторы, а также на 1-адренергические рецепторы. При приеме сертиндола не отмечено повышения уровня пролактина. Препарат не влияет на мускариновые и гистаминовые H₁-рецепторы, что подтверждается отсутствием антихолинергического и седативного эффектов. Сертиндол хорошо абсорбируется из кишечника, максимальная концентрация достигается примерно через 10 ч после приема. Прием пищи не оказывает влияния на скорость и величину абсорбции препарата. Сертиндол на 99,5% связывается с белками плазмы крови. Препарат метаболизируется в печени при участии цитохромов P₄₅₀ 2D6 и P₄₅₀ 3A. Метаболиты не имеют нейролептической активности. Период полувыведения составляет около 3 дней. Сертиндол и его метаболиты выделяются в основном с калом и частично с мочой [6].

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут независимо от приема пищи. Начальная доза составляет 4 мг/сут, суточную дозу увеличивают на 4 мг каждые 4-5 дней до достижения оптимальной дозы в интервале от 12 до 20 мг/сут. В исключительных случаях (из-за риска удлинения интервала QT на ЭКГ при увеличении дозы) возможно применение препарата в максимальной дозе - 24 мг/сут.

Вследствие мер предосторожности, связанных с возможностью увеличения QT-интервала и необходимым мониторингом ЭКГ, сертиндол следует назначать, когда уже имеется непереносимость другого антипсихотика.

Эффективность и безопасность применения сертиндола для лечения больных шизофренией показана в ряде зарубежных исследований, как рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых [7-9], так и в ретроспективном перекрестном без формирования контрольных групп [4].

В России сертиндол был зарегистрирован в 2005 г. Однако несмотря на достаточно длительное применение препарата в нашей стране, в доступной литературе удалось найти лишь единичные сообщения об использовании препарата у отдельных категорий больных или описание конкретных клинических случаев [1-3]. В связи с этим было спланировано и проведено данное обсервационное исследование.

Цель исследования - изучение применения сертиндола в условиях реальной клинической практики в стационарах России.

В исследование включались больные шизофренией, которым в стационаре проводили терапию сертиндолом. Каких-либо дополнительных условий включения в исследование не было, что позволило в максимальной степени оценить особенности применения препарата в «полевых условиях».

В исследовании приняли участие 150 психиатров, работающих в 61 лечебно-профилактическом учреждении в 30 городах России (8 регионов по всей территории страны).

Врачи-психиатры заполняли специально разработанную карту на получавших терапию сертиндолом больных. В карте регистрировались пол и возраст больного, диагноз по МКБ-10, длительность заболевания, количество предшествующих обострений, ведущий синдром на момент назначения сертиндола, превалирующие в клинической картине симптомы, степень выраженности возбуждения и остроты состояния (по мнению врача, при оценке по 10-балльной шкале), длительность применения предшествующей купирующей терапии, препараты, применявшиеся для купирования психоза до назначения сертиндола и одновременно с ним (с указанием дозы). Дозы сертиндола соответствовали указанным выше.

Для оценки состояния больного применяли Шкалу общего клинического впечатления (CGI) - субшкалы оценки тяжести состояния (CGI-S) и общей степени улучшения психического состояния (CGI-I). Оценку проводили в начале терапии сертиндолом и затем на 1, 2, 3, 4-й и 6-й неделях приема препарата. Сбор данных осуществлялся в 2008-2009 гг.

Проводились статистическая обработка и анализ данных. Для уточнения особенностей некоторых анализируемых параметров применяли показатели описательной статистики: определение средних величин описываемой совокупности и величины стандартного отклонения. Сравнение средних величин осуществляли с помощью методов дисперсионного анализа (для нормального распределения) и определения медианы для выборок с ненормальным распределением. Для установления взаимосвязи между параметрами, представленными в виде альтернативных переменных, использовали критерий χ². Достоверность различий качественных признаков в динамике на независимых выборках (в разных группах больных) до и после терапии оценивали по методу Мак-Нимара (с поправкой Йетса), методу Манна-Уитни, методу Вилкоксона. Для установления корреляционных связей и факторного анализа применяли коэффициент ранговой корреляции Спирмана. При использовании большинства методов достоверным считали уровень значимости p<0,05. Статистический анализ осуществляли с помощью пакета программ Statistica for Windows 5.5 (StatSoft Inc. 1995).

Были обследованы 896 больных, из них 466 (52,01%) мужчин и 430 (47,99%) женщин. Возраст больных варьировал в широких пределах: от 13 до 75 лет (средний - 37,06±11,69 года). Длительность заболевания на момент назначения сертиндола была от 1 мес до 50 лет (средняя - 9,55±8,21 года). В соответствии с критериями МКБ-10 у пациентов чаще всего диагностировалась шизофрения параноидная (81,46% всех наблюдений), затем в порядке убывания частоты шизотипическое, шизоаффективное расстройство, острое психотическое состояние, ипохондрическая, простая, кататоническая и гебефреническая шизофрения (табл. 1).

Число предшествующих обострений заболевания составило от 0 до 20 и более (среднее 5,79±6,68). Обращает на себя внимание высокий процент больных с первым приступом болезни - 15,63% от всех включенных в исследование (рис. 1).

На момент назначения сертиндола почти у половины (44,06%) больных отмечалась галлюцинаторно-бредовая симптоматика, у 23,63% - аффективно-бредовая, помимо этого, наблюдались депрессивный, психопатоподобный, кататонический, парафренный и паранойяльный синдромы, в 4,91% карт обследования больных синдром был указан как «другой», без соответствующего уточнения (табл. 2).

Оценка распределения длительности предшествующей терапии (в днях) показала следующие результаты: среднее - 26,125; медиана - 10; мода - 0; частота моды - 190; минимум - 0; максимум - 1095; стандартное отклонение - 64,287; ошибка выборки - 2,148.

Несмотря на то что согласно инструкции по применению сертиндол должен назначаться в случаях, где уже имеется непереносимость как минимум одного другого антипсихотика, в условиях реальной клинической практики препарат нередко назначался в качестве стартового антипсихотического средства.

До назначения сертиндола больные получали различные психофармакологические препараты (табл. 3).

При оценке состояния больных по шкале CGI-S на момент начала терапии средний балл составлял 4,53±0,75, в процессе лечения отмечалось его постоянное снижение, причем уже с 1-й недели лечения сертиндолом это снижение становилось статистически достоверным (табл. 4).

При оценке улучшения состояния больных по субшкале улучшения состояния CGI-I были получены сходные результаты: начиная с 1-й недели терапии состояние больных улучшалось, причем это улучшение носило статистически достоверный характер (рис. 2).

По мере лечения доля больных с сильно выраженными психическими нарушениями постоянно сокращалась, с менее выраженными психическими расстройствами - увеличивалась. Так, на момент назначения сертиндола при оценке по шкале CGI-S у 10,65% пациентов психическое состояние оценивалось как «тяжелое», у 36,33% отмечались «сильно выраженные психические нарушения», у 48% - «умеренно выраженные психические нарушения»; «слабо выраженные психические нарушения» и «пограничное состояние» наблюдались лишь у 4,88 и 0,13% больных соответственно. Уже после 1-й недели терапии сертиндолом сокращалась доля больных с «тяжелым психическим состоянием» и «сильно выраженными психическими нарушениями» - до 8,18 и 30,3% соответственно, и возрастала доля больных с меньшей интенсивностью симптоматики, появлялись больные с «отсутствием психических нарушений» (в терминологии шкалы CGI-S). По мере продолжения терапии сертиндолом происходит дальнейшее уменьшение интенсивности психических нарушений, и после 6 нед применения препарата «отсутствие психических нарушений» было отмечено у 6,43% больных, «пограничное состояние» - у 38,83%, «слабо выраженные психические нарушения» - у 43,16%; «умеренно выраженные психические нарушения», «сильно выраженные психические нарушения» и «тяжелое психическое состояние» - у 9,94, 1,4 и 0,23% соответственно (табл. 5, рис. 3).

Анализ проводимой психофармакотерапии показал, что при назначении сертиндола в условиях реальной клинической практики происходит значимое снижение числа применяемых у одного больного препаратов (табл. 6).

Следует отметить, что ни в одном случае при назначении сертиндола не были отмечены нежелательные побочные явления, которые потребовали бы снижения дозы или отмены препарата.

Полученные в настоящем исследовании данные позволяют сделать вывод о том, что в условиях реальной клинической практики сертиндол является эффективным средством для купирования психотической симптоматики у больных шизофренией. Его применение не вызывает значимых нежелательных явлений. Использование сертиндола позволяет снизить число применяемых одновременно у одного больного психофармакопрепаратов.