Данные эпидемиологических и клинических исследований свидетельствуют о высокой распространенности различных психических расстройств у больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) [3, 13, 20, 24, 26, 32, 35, 36]. Своевременно начатая адекватная терапия психических нарушений в этих случаях является неотъемлемой частью современного комплексного подхода к лечению указанной патологии [1, 2, 7, 12, 16, 28].

Несмотря на успехи современной психофармакотерапии, одной из актуальных проблем купирования психических расстройств остается подбор препарата в условиях кардиологического стационара. К основным затруднениям при назначении психотропной терапии в общей медицине относятся противоречия в представлениях о возможности такого лечения в соматической клинике и назначении психотропных препаратов врачом, не имеющим психиатрического образования, связанная в этим стигматизация больных, а также возможные взаимодействия психотропных и кардиотропных средств и развитие нежелательных явлений на фоне нестабильного соматического состояния. Все это не только снижает приверженность больных к психофармакотерапии, но и зачастую объективно усугубляет течение кардиальной патологии [9, 10, 14, 38, 41, 44]. Другой, не менее значимой проблемой является подбор профилактической терапии, направленной на предупреждение развития тревожных и/или депрессивных реакций у больных, перенесших сердечно-сосудистую катастрофу (гипертонический криз, транзиторная ишемическая атака, пароксизм фибрилляции предсердий, ортостатическое синкопальное состояние, острый коронарный синдром: приступ нестабильной стенокардии, инфаркт миокарда и т.п.). В данном случае трудности при назначении психотропной терапии в первую очередь обусловлены отсутствием достаточных клинических показаний для ее назначения.

В связи со сказанным особый интерес вызывает возможность использования нового поколения ноотропных лекарственных средств (смешанные ноотропы, ноотрофы, нейропротекторы [25], «транквилоноотропы» или «ноотранквилизаторы» [8]), обладающих широким спектром психофармакотерапевтической активности, включающим не только прямое активирующее действие на когнитивные функции (обучение, память, умственная деятельность и т.д.), страдающие при ССЗ [5, 19, 39, 40, 45, 46], но и анксиолитический, антиастенический, тимолептический, стимулирующий и другие эффекты.

В настоящее время ноотропные препараты уже применяют для лечения соматогений, астенических депрессий, астенических и гиперсомнических состояний, а также для купирования и профилактики кардионевротического и неврастенического (артериальная гипотензия, головокружения, обмороки, раздражительная слабость) симптомокомплексов [8, 29].

Одним из ноотропов нового поколения является пантогам актив — рацемическая модификация гомопантотеновой кислоты. По химической структуре пантогам актив представляет собой (RS)-4-(2,4-дигидрокси-З,3-диметилбутирил) аминобутират кальция (кальциевая соль RS-N-пантоил-гамма-аминомасляной кислоты). В эксперименте рацемическая форма гомопантотеновой кислоты (пантогам актив), образованная смесью равных количеств R- и S-хиральных изомеров, не обладает значимой тропностью к серотониновым, глютаматным, бензодиазепиновым, D1- и D3-дофаминовым и н-холинорецепторам [15, 30].

Спектр действия пантогама актив обусловлен наличием в его структуре гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Препарат обладает ноотропным и противосудорожным действием, повышает устойчивость мозга к гипоксии и воздействию токсических веществ, стимулирует анаболические процессы в нейронах, сочетает умеренное седативное действие с мягким стимулирующим эффектом, уменьшает моторную возбудимость, активирует умственную и физическую работоспособность [30]. Кроме того, в клинических исследованиях установлено, что пантогам актив способствует редукции таких психопатологических симптомов, как астения, гипотимия, тревога, соматовегетативные расстройства [4, 11, 15, 17, 18].

Данные клинических исследований свидетельствуют о возможности применения пантогама актив для эффективного купирования симптомов нейроциркуляторной (вегетососудистой) дистонии (кардионевроз) и депрессивных, тревожных, астенических расстройств невротического уровня у больных с гипертонической болезнью [21, 22].

Цель исследования — изучение терапевтической эффективности и переносимости препарата пантогам актив для купирования и профилактики депрессивных, тревожных, невротических, связанных со стрессом и соматоформных расстройств у пациентов, перенесших острый коронарный синдром (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия [31]).

Открытое проспективное исследование было проведено на кафедре психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии Российского университета Дружбы народов на базе отделения неотложной кардиологии Московской городской клинической больницы №71.

В исследование включались пациенты обоего пола в возрасте от 18 лет и старше, давшие информированное согласие на участие в нем. Во всех случаях был верифицированный диагноз: ишемическая болезнь сердца (ИБС), острый коронарный синдром/неосложненный инфаркт миокарда/нестабильная стенокардия. Психические расстройства легкой или средней степени тяжести соответствовали критериям МКБ-10 для тревожных расстройств (рубрики F40.0—F41.9), расстройств адаптационных реакций (F43.2), соматоформных, включая органоневротические, расстройств (F45.0—F.45.9), неврастении (F48.0), соматогенной астении (органического эмоционально лабильного расстройства, F06.6), психогенно провоцированного (нозогенного) депрессивного эпизода легкой или средней степени тяжести (F32.0, F32.1).

Критериями исключения являлись склонность к аллергическим реакциям, в том числе гиперчувствительность к пантогаму или пантогаму актив в анамнезе; участие в каких-либо исследованиях за 4 нед до включения в настоящее исследование; беременность, лактация; несоблюдение условий исследования (непосещение врача в соответствии с установленным расписанием в течение исследования, прием препарата не по схеме), признаки психической патологии, не удовлетворяющей критериям включения; прием психотропных препаратов в течение минимум 2 нед, предшествующих началу, или в ходе исследования, зависимость от психоактивных веществ; осложненный кардиальным шоком инфаркт миокарда; язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, острый гастрит, хронический гастрит в стадии обострения, другие желудочно-кишечные заболевания, сопровождающиеся диареей; тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность; злокачественные новообразования; неврологические заболевания (эпилепсия).

Всего были обследованы 93 больных, которые были разделены на 3 группы — две основных и одну — группу сравнения.

В 1-ю основную группу (n=31) включались перенесшие острый коронарный синдром больные с выраженными тревожными или депрессивными расстройствами легкой или средней степени тяжести. Назначение пантогама актив больным этой группы было направлено на изучение купирующего эффекта препарата при тревожных и депрессивных расстройствах; 2-ю основную группу (n=30) составили пациенты без признаков психических расстройств на момент включения в исследование и получавшие пантогам актив в связи с минимальными (легкими) когнитивными нарушениями.

В группу сравнения вошли 32 пациента, которым без явных признаков психической патологии на момент включения в исследование пантогам актив не назначался.

Выделенные группы были сходными по основным социодемографическим, гендерным, возрастным и соматитеским показателям (табл. 1, 2),

Таблица1

Таблица2

]]>

Представленные данные указывают на то, что в трех группах большинство пациентов имели стабильный семейный статус, но существенно сниженный трудовой: в связи с достижением пенсионного возраста или получением группы инвалидности по соматическому заболеванию.

Пациентам двух основных групп пантогам актив назначался с учетом стабильности соматического состояния в течение первых 1—2 нед с момента установления кардиологического диагноза. Длительность терапии составляла 6 нед (42 дня). Поскольку дозы препарата были разными при изучении его купирующего и профилактического действия, то они указываются ниже в соответствующих разделах статьи. Кроме пантогама актив все больные получали базовую кардиотропную терапию (гипотензивную, антиангинальную с использованием препаратов ацетилсалициловой кислоты, антагонистов кальция, бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и др.) согласно стандартам оказания медицинской помощи в профильном стационаре.

На протяжении исследования исключалось использование антидепрессантов, анксиолитиков, антипсихотиков, стимуляторов и других ноотропных препаратов.

В случае стойкой выраженной инсомнии дополнительно допускалось лишь краткосрочное (до 7 дней) назначение гипнотиков (золпидем, зопиклон).

Соматическое обследование предусматривало оценку физикальных, инструментальных и лабораторных показателей, в том числе клинических и биохимических

анализов крови, исследований липидного спектра, ЭКГ, ЭХО-КГ, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру и артериального давления, исследования пиковой скорости выдоха (PEF), капнографического исследования, исследования газового состава крови, пробы с произвольной гипервентиляцией, спирометрии и др.

Основными методами исследования психического состояния были психопатологический и психометрический.

Применялись госпитальный опосник тревоги и депрессии (HARS), шкала ситуационной и личностной тревоги Спилбергера, шкала общего клинического впечатления (CGI, в которой использовали подшкалы CGI-I и CGI-S). Проводилось сравнение групп больных по показателям частоты возникновения постинфарктных нозогенных депрессивных и тревожных расстройств.

Эффективность изучаемого препарата оценивали в ходе исследования при плановых визитах на 7-й, 21-й и 42-й дни. Критериями эффективности и отнесения пациента к числу респондеров считались выраженность общего терапевтического эффекта (по CGI), степень редукции психопатологических симптомов (с учетом преодоления 50% и более от исходных значений по HARS и шкале Спилбергера), сроки появления терапевтического эффекта.

Безопасность и переносимость терапии пантогамом актив оценивали на основании данных стандартизированных клинических и параклинических соматических исследований и шкалы UKU, а также по спонтанным жалобам пациентов.

При статистической обработке данных применяли пакет компьютерных программ Statistica. Достоверность различия частот определяли при помощи критерия &khgr;² (для таблиц 2 2 — в точном решении Фишера). Достоверность различия средних по группам рассчитывали при помощи дисперсионного анализа ANOVA. Для определения возможности применения дисперсионного анализа проводили расчет коэффициента эксцентриситета и анализ размера групп (во всех приведенных сравнениях коэффициент порядка единицы или менее и группы не менее 20 человек). Для поиска связи между непрерывными переменными рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона. Для анализа распределения длительности времени до повторной госпитализации использовали анализ выживаемости по Каплан—Майер. Поиск факторов риска, влияющих на длительность периода до повторной госпитализации, проводили с использованием регрессии Кокса.

Как указывалось выше, психические расстройства имелись не только у больных 1-й группы. Их спектр представлен в табл. 3.

Таблица3

]]>

Остальные показатели оценивались во всех группах наблюдений. Так, при анализе характерологических особенностей пациентов трех групп установлено, что острый коронарный синдром развивался на фоне личностных расстройств (54 наблюдения) или акцентуаций (39) тревожно-ананкастического (32), истерического (25), гипертимного (20) и шизоидного (16) круга.

У 57 больных течение сердечно-сосудистых заболеваний характеризовалось проявлениями реактивной соматопсихической лабильности, психогенными провокациями манифестации и повторными экзацербациями кардиальной патологии (подъемы АД, гипертонические кризы, приступы стенокардии), зависимостью стереотипов течения от динамики фоновой/коморбидной психической патологии и патохарактерологических расстройств (синергический тип сердечно-сосудистых заболеваний) [23].

В 36 наблюдениях манифестация и обострение заболеваний не имели связи с патохарактерологическими расстройствами, определяясь иными, в основном наследственными и соматогенными факторами.

Остановимся теперь в соответствии с целью исследования на купирующем и профилактическом эффектах пантогама актив.

Анализ анамнестических данных и психического состояния пациентов 1-й группы позволил установить, что психические расстройства развивались на фоне аномалий личности истерического (14 больных), обсессивно-компульсивного (7), тревожного (4), шизоидного (4), зависимого (1) и гипертимного (1) типа.

Оценка патогенных факторов свидетельствует о связи болезненных состояний с психотравмирующими ситуациями. Превалировало эмоционально неблагоприятное воздействие субъективно значимых психотравмирующих ситуаций, обусловленных течением сердечно-сосудистого заболевания (18 наблюдений), а также нестабильностью в сфере профессиональной трудовой деятельности (8) или семейными неурядицами (5).

Терапия пантогамом актив проводилась начиная с суточной дозы 0,6 г. В дальнейшем она титровалась индивидуально до эффективной. Средняя эффективная доза препарата составила 1,8 г в сутки.

К моменту завершения исследования доля пациентов-респондеров по установленным в исследовании критериям (снижение балльной оценки по психометрическим шкалам более чем на 50%) составила 71% (22 наблюдения) по шкале HARS и 64,5% (20 случаев) по самоопроснику Спилбергера.

Снижение среднего общего балла (31,29) по шкале HARS отмечалось у большинства пациентов уже к началу 2-й нед терапии и в дальнейшем происходило непрерывно, достигая статистически значимых различий от исходного уровня к концу 3-й нед терапии (24,84 балла; р<0,001) и минимальных значений (16,25 балла; снижение на 52% или в 1,92 раза) — к моменту окончания терапии (рис. 1).

Рис. 1. Динамика среднего общего балла по шкале HARS (ось ординат) в течение терапии пантогамом актив в 1-й группе пациентов (n=31).

]]>

Примечание. Здесь и на рис. 2-6: по оси абсцисс - недели терапии.

При дифференцированной оценке изменений величины среднего балла по подшкалам тревоги и депрессии шкалы HARS была отмечена аналогичная динамика (рис. 2).

Рис. 2. Динамика среднего балла по подшкалам тревоги и депрессии шкалы HARS (ось ординат) в течение терапии пантогамом актив в 1-й группе больных (n=31).

]]>

Сходные данные о влиянии пантогама актив на уровень ситуационной тревоги были получены при оценке показателей шкалы Спилбергера. Согласно полученным результатам, редукция ситуационной тревоги к моменту окончания терапии пантогамом актив достигла 54% (p<0,001), в то время как уровень личностной, обусловленной конституциональными чертами, тревоги практически не уменьшился (в среднем, минус 7%) (рис. 3).

Рис. 3. Динамика среднего балла по подшкалам ситуационной и личностной тревоги шкалы Спилбергера в процессе терапии пантогамом актив в 1-й группе (n=31).

]]>

Высокий уровень личностной тревоги у больных с острым коронаным синдромом, выявленный в настоящем исследовании, по мнению ряда авторов [6, 33, 34, 37, 42, 43], коррелирует с наличием невротического конфликта при психосоматических заболеваниях.

Детальный анализ выраженности изменений отдельных психопатологических синдромов, верифицируемых с помощью шкал HАRS и Спилбергера (гипотимия, тревога, астения, соматовегетативные расстройства, ухудшение памяти и концентрации внимания) позволяет выделить ряд характеристик спектра терапевтической активности пантогама актив.

С конца 1-й нед терапии начинали редуцироваться нарушения засыпания, кошмарные сновидения, психалгии и сенсопатии (конверсионные, соматоформные проявления, вегетативная лабильность). Анксиолитическое действие препарата выявлялось к 3-й нед терапии: снижались раздражительность, выраженность ситуационно провоцированных страхов и тревожных опасений, направленных в будущее. Значимая положительная динамика астенических расстройств, нарушений памяти и концентрации внимания регистрировалась позже — к 6-й нед лечения: постепенно уменьшались проявления физической слабости, утомляемости, улучшались память и концентрация внимания. При этом наблюдалось мягкое активирующее действие препарата.

Клинически значимое действие препарата пантогам актив, установленное по критерию редукции исходных баллов шкалы HARS и самоопросника Спилбергера, было подтверждено оценкой выраженности терапевтического действия по подшкалам CGI-I и CGI-S шкалы CGI. Согласно шкале CGI, к концу исследования «значительно выраженное улучшение» отмечено у 3 (9,7%), «выраженное (существенное) улучшение» — у 20 (65,6%) пациентов.

Отчетливая редукция психопатологической симптоматики к моменту завершения исследования зарегистрирована у пациентов-респондеров (средний возраст 56,3± 3,8 года) с астеническими (соматогенная астения, неврастения), тревожно-депрессивными и соматоформными расстройствами. Средняя продолжительность психопатологического расстройства среди пациентов-респондеров составила 4,2±1,2 мес.

Уменьшение выраженности тревожно-фобических, протекающих с паническими атаками, и длительных (свыше 6 мес) ипохондрических расстройств носило умеренный характер. Средняя продолжительность психопатологического расстройства среди пациентов-нонреспондеров (средний возраст 57,2±5,1 года) составляла 8,6±2,4 мес.

Таким образом, в ходе исследования у пациентов, перенесших острый коронарный синдром, установлен купирующий эффект пантогама актив при лечении депрессивных, тревожных, невротических, связанных со стрессом и соматоформных расстройств.

С целью изучения профилактического эффекта пантогама актив для предупреждения развития нозогенных и/или постинфарктных депрессивных, тревожных и соматоформных реакций поводилось сравнение пациентов 2-й и 3-й групп.

Профилактическая терапия пантогамом актив также начиналась с дозы 0,6 г, но максимальная доза препарата в этом случае была ниже —1,2 г в сутки.

Во 2-й группе полностью завершили исследование все 30 (100%) пациентов, в то время как в 3-й (группе сравнения) только 24 (75%) пациента. Причиной преждевременного выбывания из исследования у всех больных (1 больной — через 1 нед, 7 пациентов — через 3 нед) послужило ухудшение психического состояния, требующее назначения антидепрессивной и/или анксиолитической психофармакотерапии. При этом у большинства оставшихся в исследовании пациентов (18 из 24) отмечалось нарастание выраженности психопатологической симптоматики.

Динамика выраженности тревоги и гипотимии по шкалам HARS и Спилбергера представлена на рис. 4—6.

Рис. 4. Динамика среднего общего балла шкалы HARS (ось ординат) во 2-й и 3-й группах.

]]>

Рис. 5. Динамика среднего балла (ось ординат) по подшкалам ситуационной и личностной тревоги опросника Спилбергера на фоне терапии пантогамом актив во 2-й группе (n=30).

]]>

Рис. 6. Динамика среднего балла (ось ординат) по подшкалам ситуационной и личностной тревоги опросника Спилбергера в 3-й группе (сравнения) (n=32).

]]>

Из рис. 4 видно, что на фоне профилактического приема пантогама актив у больных не отмечается статистически значимого изменения показателей по шкале HARS, в то время как в группе сравнения регистрируется достоверное увеличение среднего балла. Сходные данные о влиянии пантогама актив на уровень ситуационной тревоги получены при оценке состояния больных по шкале Спилбергера. Согласно полученным результатам, редукция ситуационной тревоги к моменту окончания терапии пантогамом актив во 2-й группе достигает 24,5% (см. рис. 5), в то время как в группе сравнения выраженность тревоги возрастает в 2,3 раза (см. рис. 6). При этом уровень личностной, обусловленной конституциональными чертами, тревоги достоверно не изменяется в обеих группах.

Дополнительным показателем наличия профилактического эффекта пантогама актив является сравнение динамики и тяжести состояния больных во 2-й и 3-й группах по подшкалам CGI-I и CGI-S шкалы CGI. Во 2-й группе согласно шкале CGI-I к концу исследования значительное выраженное улучшение отмечено у 2 (6,7%), незначительное улучшение — у 11 (36,7%) пациентов. На момент завершающей оценки исходный средний балл CGI-S (0) увеличился лишь до 0,1 балла за счет достижения пограничного уровня психопатологических расстройств у 3 больных. В группе сравнения соответствующий показатель увеличивался в среднем до 1,83 балла у 24 пациентов (из 32 больных), полностью завершивших исследование.

Таким образом, в ходе исследования установлен профилактический эффект пантогама актив у пациентов, перенесших острый коронарный синдром, касающийся депрессивных, тревожных, невротических, связанных со стрессом и соматоформных расстройств.

Переносимость пантогама актив в целом была хорошей. Связанных с препаратом нежелательных явлений, которые могли бы послужить причиной преждевременного прекращения терапии, не отмечалось. Все больные полностью завершили 6-недельный курс лечения.

Установлен относительно благоприятный кардиологический профиль безопасности пантогама актив. На момент окончания терапии у больных изученной выборки не зафиксировано появления жизнеопасных аритмий и/или внутрисердечных блокад. Не обнаружено его влияния и на показатели крови.

Спектр нежелательных явлений, зафиксированных на фоне приема пантогама актив и в группе сравнения, представлен в табл. 4.

Таблица4

]]>

Как видно из табл. 4, наиболее распространенными нежелательными явлениями, отмеченными в процессе комплексной терапии кардиотропными препаратами и пантогамом актив, были тошнота и боли в эпигастральной области. Обращает на себя внимание тот факт, что нежелательные явления отмечались в группах принимавших пантогам актив больных реже, чем в группе сравнения (19,4, 13,3 и 25% больных соответственно).

Частота сердечно-сосудистых нежелательных явлений, общих для всех групп, также была выше в группе сравнения. Так, головокружение, повышение АД в группе сравнения беспокоили 6,3% больных (против 1,6% в 1-й и 2-й группах, p<0,001), что отчасти может указывать на протективное действие пантогама актив на сердечно-сосудистую систему. Анализ корреляций между сроками начала комбинированной терапии после острого коронарного синдрома и моментом регистрации нежелательных явлений свидетельствует о том, что кардиологические нежелательные явления при приеме пантогама актив наблюдались у пациентов с более ранним началом приема препарата (4—7-й дни после острого коронарного синдрома). У больных с более поздним началом приема пантогама актив (7—10-й дни) нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы не отмечалось, что, возможно, частично объясняется большей стабилизацией соматического состояния и соматотропной терапией.

Нежелательные явления на фоне приема пантогама актив фиксировались на начальных этапах терапии (в период наращивания дозы) — в течение 1—3 нед — и носили транзиторный и/или дозозависимый характер.

Отмена пантогама актив (45 наблюдений) не сопровождалась развитием признаков синдрома отмены (физический дискомфорт, головные и мышечные боли, раздражительность, нарушения сна, усиление тревоги).

По результатам проведенного исследования может быть сделано заключение об эффективности и безопасности как купирующей, так и профилактической терапии пантогамом актив (в средних дозах 1,8 и 1,2 г в сутки соответственно) у больных, перенесших острый коронарный синдром.