Известно, что депрессивные расстройства оказывают существенное влияние на качество жизни и уровень трудовой и социальной адаптации [8, 14, 15]. Несмотря на наличие в арсенале психиатров достаточно широкого спектра средств и методов терапевтического воздействия, до 30% депрессивных состояний являются резистентными или характеризуются незначительной реакцией на терапию [20]. Иногда позитивные терапевтические изменения проявляются лишь по прошествии длительного периода времени, в течение которого повышен риск суицидального поведения [7, 18], существенно нарушен комплаенс больными [21]. Терапевтическая резистентность, как правило, ассоциируется с атипичностью клинической картины депрессии, в том числе с наличием соматизированных психопатологических явлений или смешанных аффективных состояний.

Для преодоления терапевтической резистентности предлагаются разные подходы, включая замену антидепрессантов, изменение их дозировок, а также комбинированную терапию антидепрессантами различных групп [2, 6]. Следует отметить, что варьирование дозировок препаратов и их замена оказались недостаточно эффективными, поскольку установлено, что в случае слабого ответа на монотерапию одним антидепрессантом до половины больных остаются резистентными и при замене препарата. Более эффективной является комбинированная терапия с использованием антидепрессантов, различающихся механизмом действия [10, 21]. Действительно, учитывая теоретические положения моноаминовой гипотезы патогенеза депрессии, одновременное акцентированное воздействие на несколько нейрохимических механизмов представляет собой один из возможных путей преодоления терапевтической резистентности [5, 13]. Однако и на этом направлении возникают трудности, связанные, в частности, с недостаточностью знаний относительно связи клинических проявлений депрессии и нейрохимических нарушений, лежащих в их основе. В связи с этим разработка клинико-патогенетических критериев выбора конкретной комбинации препаратов остается крайне важной задачей. Предпринимаемые в настоящее время попытки классификации депрессии на основе предполагаемого дефицита серотонина, норадреналина, либо дофамина носят предварительный характер и не имеют достаточного клинического и экспериментального обоснования, поэтому лишь со значительной долей условности могут быть транслированы в терапевтическую практику. Несомненно, такое положение связано со сложностью патогенеза депрессивных состояний, который опосредуется различными комбинациями нейромедиаторных, молекулярно-генетических, нейрофизиологических и иных, до настоящего времени не уточненных механизмов [3, 19].

В связи со сказанным привлекают к себе внимание новые антидепрессанты, имеющие оригинальные свойства и несколько иной механизм действия. К ним относится, в частности, вальдоксан (агомелатин). Его применение позволяет углубить представления о патогенезе депрессии, в частности в аспекте ее ритмологической модели [2, 4, 9, 16, 17, 22].

Вальдоксан (агомелатин) является агонистом MT1- и МТ2-рецепторов мелатонина и антагонистом 5НТ2C-серотониновых рецепторов. В связи с влиянием на нейроэндокринные и моноаминергические механизмы он оказывает комплексное терапевтическое действие. Антагонизм к 5НТ2C-рецепторам приводит к повышению уровня норадреналина и дофамина в префронтальной коре, что определяет антидепрессивный эффект, а влияние на мелатонинергическую нейромедиацию предполагает потенцирование антидепрессивного эффекта, анксиолитическое действие и, самое главное, оказывает нормализующее влияние при нарушении циркадианных ритмов, восстанавливая цикл сон-бодрствование. Благоприятный профиль действия вальдоксана обеспечивается отсутствием влияния на внеклеточные уровни 5НТ, гистаминергические Н1-, a1-адренергические и мускариновые рецепторы, в связи с чем отсутствуют побочные эффекты, свойственные селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) и трициклическим антидепрессантам.

Отмеченное своеобразие фармакологического действия вальдоксана позволяет наилучшим образом использовать его в комбинации с иными, например трициклическими, антидепрессантами, обеспечивая в рамках терапевтических влияний полимодальный эффект и «мультитаргетное» действие с возможностью ресинхронизации нарушений циркадианных ритмов при резистентных депрессиях [11]. Согласно данным литературы [1], преодолению терапевтической резистентности может способствовать схема терапии, включающая 50 мг амитриптилина внутривенно утром и 25 мг вальдоксана вечером. На базе клиники психиатрии Иркутского государственного медицинского университета она была использована при лечении терапевтически резистентных соматизированных депрессий. Для снижения риска нежелательных явлений в данном исследовании амитриптилин назначался на короткий период - в течение 1 нед, с дальнейшей монотерапией вальдоксаном.

Цель исследования - определение предикторов терапевтической эффективности вальдоксана в комбинации с амитриптилином при затяжной терапевтически резистентной соматизированной депрессии.

Наблюдали 36 пациентов, 28 (77,7%) женщин и 8 (22,3%) мужчин. Этим больным был поставлен диагноз депрессивного эпизода без психотических нарушений тяжелой и средней степени, длительностью не менее 6 мес. В 20 (55,5%) случаях обнаруживались периодичность и сезонность аффективных эпизодов. Во всех случаях был отмечен недостаточный терапевтический ответ на предшествующую монотерапию антидепрессантами (преимущественно СИОЗС).

Средний возраст больных был 48,8±3,1 года; у женщин он был 51,4±3,2 года, у мужчин - 39,8±4,2 года.

У обследованных больных преобладали депрессивные состояния с относительно поздней манифестацией. Средний возраст формирования развернутой фазы заболевания по группе пациентов в целом составил 37,8±3,8 года (у женщин -38,0±4,1 года, у мужчин - 33,8±4,5 года).

В большинстве случаев - у 26 (72,2%) больных - наблюдению психиатра предшествовал период обследования и лечения в учреждениях общесоматического профиля по поводу соматовегетативных дисфункций - 22 (61,1%) пациента, гинекологических расстройств - 12 (42,9%) женщин, эндокринопатий - 10 (27,8%) случаев, эректильной дисфункции - 3 (37,5%) мужчины. Специфическая антидепрессивная терапия в анамнезе имела место у подавляющего большинства пациентов - 34 (94,4%) человека. Она проводилась повторно, с наличием в анамнезе от 1 до 5 эпизодов лечения в психиатрическом стационаре и лишь в 2 (5,6%) случаях антидепрессивная терапия осуществлялась впервые.

Продолжительность настоящего исследования была лимитирована сроками стационарного лечения в отделении пограничного профиля (1 мес). Все пациенты исследование закончили.

Основным методом оценки являлся клинико-психопатологический с применением шкал депрессии и тревоги Гамильтона (НАМ-D и НАМ-А) на день 0, а также 7-е, 14-е и 21-е сутки терапии. Использовали также клинический опросник оценки выраженности соматизации - SSI.

Клиническая картина заболевания во всех изученных случаях характеризовалась выраженностью соматизированных симптомов, включающих как собственно проявления депрессивной соматизации (витализация аффекта), так и широкий спектр коморбидной соматоформной симптоматики (явления тревожной и истероконверсионной соматизации).

К началу исследования средний показатель НАМ-D для всей группы больных составил 26,4±1,0 балл, а НАМ-А - 23,7±1,1 балла.

Суммарные показатели SSI колебались от 38 до 111 баллов (средний балл 69,4±5,1). Соматизированные симптомы в клинике изученных депрессивных состояний ранжировались относительно медианного значения, равного 70 баллам. Выраженные проявления соматизации диагностировались при SSI свыше 70 баллов у 18 (50,0%) пациентов, у которых средний суммарный показатель SSI составил 87,3±2,7 балла, у остальных проявления соматизации были умеренно-выраженными при SSI менее 70 баллов (средний суммарный показатель SSI - 51,5±2,2 балла).

Семейный анамнез более чем в половине наблюдений (22, 61,1%, человека) был отягощен психической патологией среди родственников 1-й степени родства. Более чем в трети случаев - у 13 (36,1%) пациентов - среди родственников наблюдались случаи аддиктивной патологии: у 12 (33,3%) человек родственники страдали алкогольной зависимостью и в 1 (5,5%) наблюдении - опийной наркоманией. На момент госпитализации продолжали трудовую деятельность 14 (38,9%) пациентов, не работали 22 (61,1%), из них инвалидами по психическому заболеванию были 10 (27,8%), соматическому - 4 (11,1%). В браке состояли 16 (44,4%), вдовствующих и разведенных было по 6 человек, детей имели 22 (61,1%) пациента, 8 (22,2%) пациентов в браке не состояли.

Почти в половине случаев - 16 (44,4%) больных - клинически очерченному эпизоду депрессии предшествовали субклинические расстройства в форме циклотимоподобных аффективных колебаний - 14 (38,9%) наблюдений, которые маскировались периодически отмечаемыми больными периодами «лени», снижения продуктивности - 10 (27,8%) наблюдений, либо неравномерностью школьной успеваемости - 4 (11,1%) случая. У 22 (78,6%) женщин в анамнезе выявлялись отчетливые проявления синдрома предменструального напряжения, из них у 12 (42,9%) в форме цефалгий и алгий иной локализации и у 10 (27,8%) с дисфорическим сдвигом настроения. Средний возраст первого клинически завершенного депрессивного эпизода в изученной группе больных составил 37,8±3,8 года. В половине наблюдений (18 больных) первому синдромально завершенному депрессивному эпизоду предшествовала психогения, в 1 случае - соматическое заболевание, а в 17 (47,2%) случаях манифестация депрессии была аутохтонной.

Как уже отмечалось, клинические проявления изученных состояний характеризовались значительным удельным весом соматизированных симптомов. Среди них выделялись соматизированные депрессивные (проявления «витализации» аффекта), которые имели место в 30 (83,3%) случаях; отмечались также тревожные нарушения - 20 (55,6%) случаев и истероконверсионные - 20 (55,6%). При этом жалобы и соматовегетативные дисфункции носили ограниченный одной системой характер в 12 (33,3%) случаях, у остальных пациентов они были множественными. Наиболее часто - 26 (72,2%) случаев - они проявлялись в проекции сердечно-сосудистой системы (кардиалгии, тахикардия, аритмии), желудочно-кишечного тракта - 20 (55,6%) случаев, реже мышечно-скелетной - 14 (38,9%) пациентов, урогенитальной - 12 (33,3%) и дыхательной - 8 (22,2%) систем.

О выраженности нарушения циркадианных ритмов среди больных изученной группы свидетельствовали, прежде всего, расстройства цикла сон-бодрствование. Те или иные проявления инсомнии регистрировались у 34 (94,4%) больных, в 2 случаях, напротив, выявлялась гиперсомния с дневной сонливостью. В большинстве наблюдений - 28 (77,8%) случаев - по данным шкалы НАМ-D отмечалась поздняя инсомния, в значительном числе случаев сочетающаяся с ранней - 26 (72,2%) и средней - 20 (55,6%) инсомнией. У 10 (27,8%) пациентов ночные пробуждения сопровождались яркими кошмарными сновидениями. Кроме того, все данные случаи характеризовались типичными суточными колебаниями настроения, с утренними ухудшениями и вечерними ослаблениями симптомов депрессии. В зависимости от выраженности явлений соматизации в группе больных с суммарным показателем SSI свыше 70 баллов также достоверно чаще выявлялись диссомнические нарушения, что подчеркивает связь глубины расстройств циркадианных ритмов и выраженности явлений соматизации в структуре изученных депрессивных состояний.

Используя наличие диссомнических нарушений в качестве группирующего признака, осуществлялось сравнение (с применением критерия Манна-Уитни) распространенности симптомов среди больных с наличием выраженной инсомнии по НАМ-D - 20 (55,6%) больных, женщин - 16, мужчин - 4 (1-я группа) и без выраженных диссомнических нарушений - 16 (44,4%) пациентов, женщин - 12, мужчин - 4 (2-я группа). По результатам опросника соматизации SSI ни по одному из пунктов существенных различий между группами не выявлено, что подчеркивало относительно равномерное распределение выраженности соматизированных симптомов в означенных группах больных.

В 1-й группе пациентов в личностном статусе с большей частотой обнаруживались гипертимные и циклоидные черты, а инициальные проявления заболевания имели место уже в пубертатном возрасте. Как правило, это были непродолжительные нарушения поведения с агрессивностью, алкогольными эксцессами, уходами из дома, с последующей стабилизацией состояния и неплохой адаптацией. Такие особенности не исключают возможности аутохтонного гипертимного сдвига настроения. В целом косвенные признаки биполярности в эмоциональном статусе с более высокой частотой выявлялись в анамнезе пациентов 1-й группы, однако на момент исследования верифицированных данных, свидетельствующих об очерченном гипертимном эпизоде в анамнезе, ни в одном из изученных случаев отмечено не было. Соматизированные симптомы в клинической картине депрессии у пациентов данной группы были представлены преимущественно гомономными сенсациями - алгиями (p<0,05).

У больных 2-й группы в преморбиде чаще имелись черты эмоциональной лабильности и демонстративности, их семейный анамнез нередко был осложнен разводами, среди них с большей частотой встречались приезжие, мигранты в Сибирь из более южных мест. У пациентов этой группы чаще обнаруживался тип ипохондрического поведения, а соматизированные симптомы в структуре депрессии были представлены преимущественно полиморфными гетерономными сенсациями («телесные фантазии») с множественной локализацией (p<0,1). По сравнению с пациентами 1-й группы у них с большей частотой регистрировались псевдосоматические симптомы со стороны дыхательной, сердечно-сосудистой и урогенитальной систем (p<0,05).

В период, предшествующий комбинированной терапии амитриптилином и вальдоксаном, между группами не выявлено существенных различий по всем пунктам шкалы НАМ-D. Стартовый средний балл по шкале НАМ-D у пациентов с выраженными диссомническими нарушениями (1-я группа) составил 26,7±1,3 балла, а в группе с менее выраженной диссомнией (2-я группа) - 26,1±1,7 балла.

В процессе комбинированной терапии амитриптилином и вальдоксаном по отмеченной схеме, согласно динамике среднего суммарного балла по шкале НАМ-D (табл. 1), обнаруживалась общая тенденция к редукции симптоматики в обеих группах со статистически значимым еженедельным снижением суммарного балла НАМ-D.

Результаты определения среднего суммарного показателя по НАМ-A среди выделенных групп пациентов представлены в табл. 2.

Параллельно уменьшению выраженности симптоматики депрессии и тревоги отмечалось и снижение уровня распространенности и выраженности соматизированных симптомов. На 21-й день терапии средний суммарный балл по опроснику SSI составил 32,5±2,1 в группе пациентов с выраженными диссомническими расстройствами (1-я группа) и 34,2±2,6 - во 2-й группе.

Полученные результаты позволяют отметить быстрый и выраженный тимоаналептический эффект использованной комбинации препаратов при терапии резистентных соматизированных депрессий. Это подтверждается равномерной редукцией депрессивной симптоматики во всех изученных случаях не только на протяжении 1-й недели терапии, когда применялась комбинация препаратов, но и при дальнейшей монотерапии вальдоксаном. При этом в большинстве случаев снижение суммарного балла шкалы НАМ-D на 50% происходило уже через 2 нед от начала терапии. Аналогичный результат получен и при анализе терапевтического влияния изученной комбинации антидепрессантов на симптомы тревоги и проявления соматизации.

Дифференцированная оценка результатов терапии в двух группах больных, ранжированных по выраженности диссомнических нарушений и расстройств циркадианного ритма в целом, позволяет наметить дополнительные предикторы успешной терапии. Так, выявлена более высокая эффективность комбинированного применения вальдоксана и амитриптилина в терапии резистентных соматизированных депрессий с наличием нарушений циркадианных ритмов. В 1-й группе больных с выраженными нарушениями циркадианных ритмов редукция депрессивной симптоматики происходила более интенсивно, с достижением уровня терапевтической ремиссии (менее

7 баллов по шкале НАМ-D) уже на протяжении 3-недельного курса лечения. В данной группе после 1-й недели терапии на фоне применения двух препаратов был обнаружен также более быстрый и отчетливый терапевтический эффект в отношении симптомов тревоги. Это позволяет предполагать наличие суммации анксиолитического эффекта вальдоксана и амитриптилина, вероятно, обусловленного влиянием на моноаминовые и мелатониновые структуры мозга.