Антипсихотические препараты, типичные и атипичные нейролептики, являются наиболее часто применяемыми препаратами при терапии расстройств шизофренического спектра [1]. Эти группы препаратов различаются в отношении механизмов действия, что влияет на частоту развития побочных эффектов. Установлено [2, 3], что при применении типичных антипсихотических препаратов чаще возникают неврологические расстройства, а также гиперпролактинемия, в то время как атипичные препараты нарушают механизмы жирового и углеводного обмена. Последнее является серьезной проблемой при проведении терапии, так как ожирение и диабет - один из факторов риска развития сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний [4-6].

Известно, что диабет более распространен у лиц, страдающих психическими расстройствами, чем в общей популяции [7-10], особенно это характерно для больных шизофренией [11]. По некоторым данным [12, 13], пациенты с шизофренией живут меньше на 20 лет, а главной причиной их смерти являются сердечно-сосудистые заболевания. Такие пациенты чаще страдают от осложнений диабета (тяжелые гипо-, гипергликемия, инфекции) по сравнению с общей популяцией [14]. Было отмечено, что у пациентов с шизофренией и диабетом более выражены расстройства когнитивного спектра, что может вести к ухудшению прогноза основного заболевания [15, 16].

Сказанное говорит о том, что проблема углеводных расстройств, развивающихся в результате терапии расстройств шизофренического спектра, является весьма актуальной.

Данный обзор зарубежной литературы посвящен основным механизмам нарушения углеводного обмена вследствие применения атипичных и типичных антипсихотических препаратов, а также терапии и профилактике данного вида побочных эффектов.

Описанные в литературе нарушения углеводного обмена при терапии антипсихотическими препаратами можно разделить на пять групп: 1. Гипергликемия [17]; 2. Снижение толерантности к глюкозе [18]; 3. Диабет 2-го типа, ассоциированный с ожирением [19]; 4. Диабет 2-го типа, не ассоциированный с ожирением, возникающий остро [20]; 5. Кетоацидоз [21-23].

Существует огромное количество исследований, посвященных различным механизмам формирования данных расстройств. Их основные направления связаны с аффинностью нейролептиков к специфическим рецепторам (М3, 5-HT2A), влиянием на β-клетки поджелудочной железы, АТФ-зависимыми калиевыми каналами, концентрацией пролактина, грелина^[1] и лептина^[2] [24].

Одно из соответствующих исследований [25] было связано с изучением аффинитета антипсихотических препаратов к рецепторам и показало, что имеется связь между нарушениями углеводного обмена и состоянием ацетилхолиновых мускариновых (М3) рецепторов. В связи с этим напомним, что вырабатывающие инсулин панкреатические клетки содержат М3-рецепторы. В другом исследовании [26] была установлена роль адренергической системы в развитии нарушений углеводного обмена при действии антипсихотических препаратов: оказалось, что клозапин действует на метаболизм глюкозы, блокируя α1-адренорецепторы. В этом же аспекте было привлечено внимание и к функции серотониновых (5-НТ2А) рецепторов, которые принимают участие в регуляции действия инсулина на скелетную мускулатуру, а именно - повышение захвата миоцитами глюкозы. Было показано [27], что ингибирование данного вида рецепторов может привести к толерантности клеток к инсулину.

Существует также механизм с вовлечением АТФ-зависимых калиевых каналов. Глюкозочувствительные нейроны ЦНС важны в поддержании энергетического гомеостаза [28]. Проницаемость мембраны для ионов калия в этих клетках изменяет их функцию, при этом активация или ингибирование каналов может быть ключевым механизмом в функционировании этих нейронов. Калиевые каналы также важны в запуске инсулиновой секреции в клетках поджелудочной железы. Исследования на животных [29] показали, что ухудшение их активности может быть опосредовано повышением концентрации лептина, которая возрастает при приеме некоторых антипсихотических препаратов, в частности рисперидона, способного изменять амплитуду открытия этих каналов. Развитие сахарного диабета (СД), опосредованное повышением концентрации лептина и грелина, обсуждается [30] также в аспекте повышения аппетита, что ведет к ожирению, которое в свою очередь является фактором риска развития СД.

Ранее был установлен [31] риск резистентности к инсулину при терапии клозапином и оланзапином. Данный феномен был показан в экспериментах на животных [32, 33], у которых после применения нейролептиков имело место увеличение массы тела. Клозапин ингибирует глюкозозависимое высвобождение инсулина путем гиперполяризации мембраны β-клеток поджелудочной железы [34]. Было показано на изолированных островках поджелудочной железы крыс, что клозапин и оланзапин ингибируют секрецию инсулина, стимулируемую холинергической системой, но не влияют на глюкозозависимую секрецию. Это говорит о том, что они оказывают прямое воздействие на высвобождение инсулина [35].

В связи со сказанным представляют интерес данные литературы [36] о возможном защитном механизме гиперпролактинемии (побочный эффект типичных нейролептиков) от развития СД. Это предположение базируется на том факте, что пролактин увеличивает секрецию инсулина, поэтому при гиперпролактинемии СД 2-го типа возникает реже [37-39].

Существуют общие факторы риска развития диабета - пожилой возраст, артериальная гипертензия, дислипидемия. Однако у пациентов, принимающих нейролептики, можно выделить дополнительные связанные с терапией факторы риска [40-42]. Так, было выявлено [43], что пациенты, принимающие оланзапин или клозапин, чаще имеют нарушения углеводного обмена по сравнению с принимающими типичные антипсихотические препараты. Согласно обзору J. Newcomer [44], клозапин и оланзапин более активны в отношении развития СД, чем другие атипичные нейролептики, причем они повышают риск развития этого заболевания у лиц без предшествующего ожирения, но вызывают риск развития кетоацидоза.

Таким образом, терапия оланзапином и клозапином может рассматриваться как фактор риска развития диабета 2-го типа [40-42].

Приведенные данные были подтверждены в метаанализе C. Rummel-Kluge и соавт. [45], целью которого было сравнение влияния разных атипичных нейролептиков на метаболизм. В анализ были включены амисульприд, арипипразол, клозапин, оланазпин, кветиапин, рисперидон, сертиндол, зипрасидон. Было проанализировано 48 рандомизированных слепых исследований, в которых применялись атипичные нейролептики в лечении расстройств шизофренического спектра. Однако было отмечено [46], что данное исследование имело недостатки, поскольку 26 исследований из 48 длились меньше 12 нед, что может быть недостаточно для достоверной оценки влияния лекарственного средства на метаболизм.

Проведенное в 2008 г. метааналитическое исследование M. Smith и соавт. [47] показало, что терапия атипичными нейролептиками сопряжена с бо`льшим риском развития диабета, чем типичными. При анализе действия отдельных атипичных нейролептиков было выявлено, что амисульпирид, кветиапин, арипипразол не имеют связи с высоким риском развития диабета, а зипрасидон, сертиндол - наоборот.

Однако в более позднем исследовании J. Nielsen и соавт. [48] было установлено, что частота развития СД повышается не только при стартовой терапии оланзапином, но и при приеме некоторых типичных нейролептиков (зуклопентиксол, перициазин, перфеназин). Исследование включало в себя 7139 пациентов с диагнозом «шизофрения». В этой работе исходная выборка была большей - 7230 пациентов, но 91 больной выбыл из исследования, так как они уже имели СД, т.е. в первоначальной выборке 1,26% пациентов страдали СД, что выше, чем в общей популяции (0,99%), из чего можно сделать вывод о наличии эндогенного компонента в этиологии диабета при шизо­френии [49].

Заслуживает внимания популяционное общенациональное исследование L. Kessing и соавт. [50], в которое вошли 345 937 пациентов, получавших антипсихотические препараты, и 1 426 488 - не лечившихся нейролептиками. Полученные авторами результаты показали, что на риск развития диабета влияют следующие факторы: длительная терапия и терапия несколькими нейролептиками. Было также выявлено, что некоторые типичные нейролептики умеренно повышают риск развития СД (зуклопентиксол, перфеназин и галоперидол), что подтверждает данные J. Nielsen и соавт. [48]. Наибольший же риск развития СД был связан с препаратами зипрасидон и сертиндол, что совпадает с данными метаанализа M. Smith и соавт. [47].

Помимо факторов риска, связанных с терапией, естественно, существуют факторы, связанные с индивидуальными особенностями пациента (пол, возраст, расовая принадлежность). Так, в одном из исследовании [51], в котором приняли участие 500 пациентов с шизофренией, было показано, что 27% (46/172) женщин страдают СД, в то время как мужчин - 17% (58/343). Таким образом, есть основания полагать, что женский пол может быть фактором риска развития углеводных расстройств.

Возраст пациента также является фактором риска развития диабета: наибольшему риску подвержены более молодые пациенты [52].

К сожалению, в литературе имеется мало данных [53] о роли этнической принадлежности в развитии индуцированного нейролептиками СД. На данный момент известно, что наименьший риск развития СД имеют лица европеоидной расы, наибольший - индусы [54].

В исследовании P. Manu и соавт. [55] внимание было привлечено к предиабетическому состоянию и его частоте среди пациентов, принимающих антипсихотические препараты. Было установлено, что предиабет является одним из важнейших факторов высокого риска развития СД.

В связи с этим следует напомнить критерии предиабета, обозначенные Американской диабетическая ассоциацией (2010): содержание глюкозы в крови натощак 5,6-6,9 ммоль/л или концентрация глюкозы 7,8-11,0 ммоль/л спустя 2 ч после приема 75 г глюкозы per os; гликозилированный гемоглобин - гемоглобин A(1c) 5,7%-6,4%.

В рассматриваемом исследовании определяли число пациентов в состоянии предиабета, при этом проводили сравнение клинических и метаболических показателей у этих больных с пациентами, принимающими нейролептики, но имеющими нормальные показатели углеводного обмена. Обследовали 783 пациентов. Мониторинг проводили по следующим параметрам: окружность талии, триглицериды крови, концентрация инсулина натощак и частота возникновения метаболического синдрома. По результатам исследования 413 пациентов имели нормальный уровень глюкозы, 290 - были в состоянии предиабета, 80 - имели диабет [55]. Результат по препаратам указан в таблице.

I. Kusumi и соавт. [56] также изучали нарушения метаболизма глюкозы у пациентов, принимающих антипсихотические препараты 2-го поколения. Определяли содержание глюкозы в крови натощак и в течение дня, гемоглобин А1с, липиды плазмы, соотношение роста и массы тела, клинические проявления диабета и изучали семейный анамнез. В 11,9% случаев были впервые выявлены нарушения углеводного обмена.

Приведенные данные показывают, что возросшее употребление нейролептиков делает необходимой свое­временную диагностику метаболических нарушений [57]. При этом могут быть использованы и такие простые методы, как измерение индекса бедер к талии, который достаточно чувствителен к метаболическим нарушениям [58].

В последнее время были проведены крупные исследования в области психофармакологии. Одно из них - CATIE (Clinical Trials of Antipsychotic Treatment Effectiveness Schizophrenia Trial): двойное слепое рандомизированное исследование, посвященное оценке эффективности оланзапина, перфеназина, кветиапина, рисперидона, зипрасидона в лечении шизофрении [59]. Полученные в ходе этого исследования данные показали, что страдающие шизофренией пациенты имели риск развития диабета в 4 раза больше в сравнении с общей популяцией [60].

Другое исследование - METEOR (Evaluation of metabolic disorders in schizophrenic patients) - было мультицентровым поперечным фармакоэпидемиологическим [61]. Оно было проведено на базе 182 больниц в 12 европейских государствах с ноября 2006 по август 2007 г. Основной целью была оценка частоты метаболических расстройств у пациентов с шизофренией, получавших терапию нейролептиками. Измерялись артериальное давление, окружность талии и бедер, концентрация глюкозы, холестерина и триацилглицеридов в крови. В исследование были включены 2270 больных в возрасте от 18 лет и старше, страдавших от всех форм шизофрении и других расстройств шизофренического спектра. Согласно результатам, нарушения углеводного обмена были найдены у 31,1% пациентов, принимающих типичные нейролептики, и 27,6% - атипичные [62].

В 2012 г. в журнале «CNS Drugs» были опубликованы результаты метаанализа, выполненного M. De Hert и соавт. [63]. Он был посвящен влиянию азенапина (сафрис), илоперидона (фанапт), луразидона (запатентован в России в 2006 г.) и палиперидона (инвега, кспепилон) на массу тела, концентрацию холестерина, триацилглицеридов и глюкозы в крови. В поиск были включены рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования данных препаратов с 1966 по март 2012 г. Было установлено, что азенапин и илоперидон в течение короткого периода терапии и палиперидон в течение длительного периода значимо изменяют концентрацию глюкозы.

В случаях развития диабета, при его лечении, согласно рекомендациям Американской ассоциации по диабету, необходимо прежде всего проводить мероприятия по изменению образа жизни больных, а также внести изменения в терапию, сменив вызвавшие диабет препараты на нейролептики с меньшим влиянием на метаболизм. Однако смена терапии не всегда приводит к желаемому эффекту, равно как и изменение образа жизни, в связи с повышением аппетита (побочный эффект антипсихотических средств), факторами, связанными с самим заболеванием, а также недостатком мотивации у пациентов [64, 65].

Известно, что одним из эффективных средств в лечении СД является метформин. На данный момент существует большое количество исследований, в которых из­учается его влияние на углеводный обмен пациентов, принимающих антипсихотические препараты. Однако их результаты еще не позволяют с определенностью судить об эффективности лечения.

В исследовании T. Baptista и соавт. [66] исследовали пациентов, находившихся на монотерапии оланзапином в среднем в течение 6,7 мес. Они были разделены на группу принимающих метформин и группу плацебо. Было выявлено, что уровни глюкозы и инсулина, HOMA-IR (индекс инсулинорезистентности) остаются стабильными только в первой группе; уровень инсулина, индекс инсулинорезистентности увеличился в группе плацебо; уровень гликозилированного гемоглобина вырос в обеих группах.

В двойном слепом исследовании E. Carrizo и соавт. [67] обследован 61 лечившийся клозапином более 3 мес пациент (196,8±132 мг ежедневно) и 30 человек, составивших контрольную группу. В этих случаях было отмечено снижение концентрации инсулина в крови.

Кохрейновский метаанализ был проведен также M. Ehret и соавт. [68]. Он включил 62 рандомизированных плацебо-контролируемых исследования, в которых пациентами, принимающими атипичные антипсихотические препараты, использовался метформин. Было установлено, что метформин приводит к значительному снижению риска развития диабета.

Есть ряд работ [69-71], в которых было показано положительное влияние метформина не только на углеводный обмен, но и снижение массы тела.

В настоящее время в отношении коррекции метаболических побочных эффектов антипсихотических препаратов изучается топирамат. Было показано [72], что он снижает уровень лептина, глюкозы, холестерола, триацилглицеридов, а также систолическое и диастолическое давление у пациентов, принимающих оланзапин. В аналогичных исследованиях в моделях на животных, получавших оланзапин, изучали глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), или лираглутид. Было установлено, что данный препарат уменьшает массу тела и улучшает относящиеся к глюкозе показатели [73]. В литературе описан также [74] случай применения данного препарата в лечении индуцированного нейролептиками СД 2-го типа. Было показано снижение концентрации гликированного гемоглобина (с 10 до 6,5%) в течение 14 мес терапии у пациентки с геберфренической формой шизофрении. Следует заметить, что изучение агонистов ГПП-1-рецепторов ведется давно и имеется метаанализ 25 соответствующих рандомизированных контролируемых исследований, который показал их эффективность в отношении контроля гликемии [75]. Однако, несмотря на описанные выше фармакологические подходы, следует отметить, что лечение побочных эффектов во многом зависит от отношения пациентов к болезни и ее осложнениям. Исследования показывают, что у пациентов, принимающих участие в специальных тренингах, улучшались показатели индекса массы тела, окружность талии, а также клинические проявления диабета по сравнению с контрольной группой [76, 77]. Тренинги включали в себя обучение основным навыкам мониторинга глюкозы крови, предотвращения состояний гипер- и гипогликемии, специальные упражнения и диету.

Таким образом, терапия нейролептиками увеличивает риск возникновения нарушений углеводного обмена у пациентов с расстройствами шизофренического спектра. Это приводит к увеличению частоты возникновения инфекционных поражений, сердечно-сосудистых заболеваний и соответственно к увеличению смертности в данной группе больных. Было показано, что наличие СД приводит к более выраженным расстройствам когнитивного спектра. Механизмы, задействованные в реализации данных процессов, полностью не раскрыты. В настоящее время активно изучается роль этнической принадлежности, пола и возраста пациента в развитии нарушений углеводного обмена. Установлено, что фактором риска могут выступать особенности и самой терапии нейролептиками, в частности терапия оланзапином и клозапином, зипрасидоном, сертиндолом и рядом типичных нейролептиков. Поскольку на сегодняшний день не существует особых препаратов для лечения индуцированного нейролептиками диабета, то используются общепринятые сахаропонижающие средства (метформин и др.), а также профилактика данного вида расстройств и специальные тренинги пациентов (направленные на их обучение определения глюкозы в крови, предотвращения состояний гипер- и гипогликемии, составлению диеты, некоторым упражнениям), которые являются единственными способами улучшения состояния больных.