В середине прошлого века немецкий исследователь W. Thiele для обозначения надсегментарных вегетативных расстройств предложил термин «психовегетативный синдром» (ПВС). В отечественной литературе данный термин закрепился благодаря работам акад. А.М. Вейна [1, 2].

ПВС представляет собой полисистемные вегетативные расстройства, возникшие в результате нарушения деятельности структур ЦНС (верхние отделы ствола мозга, гипоталамус, лимбическая система) под воздействием стрессорных факторов. Чаще всего он наблюдается при психогенных заболеваниях, но может развиться и при органических заболеваниях нервной системы, соматических болезнях, физиологических гормональных перестройках и т. д. [1, 3].

В России и странах СНГ при диагностике психогенно обусловленных вегетативных нарушений врачи активно используют термин «синдром вегетативной дистонии» (СВД). Однако именно ПВС определяется как наиболее частый вариант СВД, за которым стоят тревога, депрессия, нарушения адаптации, а также целый спектр нарушений вегетативных функций, связанных с расстройством их нейрогенной регуляции, которые врачи устанавливают на синдромальном уровне [3, 4].

Данная патология широко распространена среди пациентов первичной медицинской сети. По данным российской эпидемиологической программы КОМПАС, распространенность депрессивных расстройств в общемедицинской практике колеблется от 24 до 64%. Получены аналогичные данные о высокой распространенности тревожных и соматоформных расстройств в первичной сети [4].

На приеме у врача больные предъявляют жалобы прежде всего на соматовегетативные расстройства: упорные кардиалгии, длительную и необъяснимую гипертермию, постоянную одышку, непроходящее ощущение тошноты, изнуряющее потоотделение, головокружения, драматичные для больных вегетативные пароксизмы или, по современной терминологии, панические атаки (ПА) и т. д. [1—3] Чаще всего для пациентов с такой патологией характерна высокая вероятность повторного посещения специалистов, связанная с неудовлетворенностью назначенным лечением [2, 4].

Начиная с 90-х годов прошлого века во многих исследованиях было показано, что и депрессивные, и тревожные расстройства, а также сопровождающая их вегетативная дисфункция обнаруживают тенденцию к хронизации [3, 5]. Было продемонстрировано, что хронизация психического и вегетативного компонентов ПВС — параллельные процессы. В частности, вегетативные симптомы непонятного для больного происхождения и ипохондрическая фиксация на них, образуя порочный круг, усугубляют депрессию и хронизируют тревожно-депрессивное расстройство [3]. Таким образом, данные состояния требуют назначения своевременного и адекватного лечения.

Существуют так называемые уязвимые группы людей с высоким риском формирования ПВС. Среди множества факторов риска его развития выделяют следующие основные: низкая оценка самочувствия пациентом; наличие психотравмирующих ситуаций за последний год; женский пол; семейное положение (разведены, вдовы); отсутствие трудовой занятости; низкий доход; пожилой возраст; хронические соматические/неврологические заболевания; частые посещения поликлиники, госпитализации [4].

Наше исследование было сфокусировано на группе пациентов, имеющих сочетание ПВС и дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ). ДЭ представляет собой хроническую форму цереброваскулярной патологии, связанную с многоочаговым или диффузным поражением головного мозга и проявляющуюся комплексом неврологических и нейропсихологических расстройств.

Реальные показатели распространенности ДЭ остаются неизвестными, но, по данным аутопсии, те или иные сосудистые изменения обнаруживаются примерно у 1/3 пожилых лиц, что может соответствовать реальной распространенности ДЭ в данной группе [6].

Хронические неврологические заболевания, в частности ДЭ, являются одним из факторов, способствующих развитию ПВС. Патогенез эмоционально-психических расстройств при ДЭ представляется достаточно сложным и разнородным. Патоморфологические изменения, выявляемые уже на ранних стадиях ДЭ, в большинстве случаев затрагивают области головного мозга, которые являются частью неспецифических систем, осуществляющих психовегетосоматическую интеграцию функций. Нарушение данных систем мозга лежит в основе развития дизрегуляторного ПВС [6, 7]. Кроме того, эмоциональные нарушения могут быть результатом вторичной дисфункции лобных отделов головного мозга. Поскольку связи дорсолатеральной лобной коры и стриарного комплекса участвуют в формировании положительного эмоционального подкрепления при достижении цели, их нарушение в результате феномена разобщения приводит к недостаточности положительного подкрепления и, как следствие, хронической фрустрации. Наряду с этим несомненную роль играют также психогенные факторы. В частности, переживание нарастающих интеллектуальных и двигательных затруднений вносит свой вклад в формирование депрессивных расстройств. Наличие эмоциональных нарушений в свою очередь усугубляет выраженность когнитивных расстройств за счет повышения уровня тревоги и связанных с этим трудностей при сосредоточении, неуверенности и ожидания неудачи, что приводит в замыканию порочного круга [8].

Учитывая данные факторы, изучение профиля эффективности и безопасности в отношении применения препаратов для лечения ПВС у пациентов старше 40 лет, страдающих ДЭ, является весьма актуальной проблемой.

В рамках поиска терапевтических возможностей мы обратились к препарату тералиджен (алимемазин), относящемуся к группе атипичных (малых) нейролептиков. Синтезированный в 1958 г. во Франции, данный препарат нашел широкое применение не только в психиатрии и неврологии, но и в соматической медицине за счет своего антигистаминного, спазмолитического и противокашлевого действия [9]. Кроме того, благодаря хорошей переносимости и высокому уровню безопасности, алимемазин прочно закрепился в педиатрии, в частности в качестве средства премедикации при проведении эндоскопических, хирургических и стоматологических процедур [10, 11].

Цель исследования — изучение эффективности и безопасности применения препарата тералиджен у пациентов с ДЭ I и II стадий и ПВС. В задачи исследования также входила оценка эффективности препарата тералиджен в дозе 15 мг/сут у взрослых больных с ДЭ I и II стадий и ПВС по влиянию на продолжительность и тяжесть основных проявлений заболевания (вегетативная дисфункция, тревожно-депрессивные расстройства, астенический синдром, когнитивные нарушения).

Исследование проводилось на базе 4 центров (Cеверо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова; Мурманская областная клиническая больница; Центральная городская клиническая больница, Великий Новгород).

В исследование включались пациенты мужского и женского пола в возрасте 40—65 лет, имеющие диагноз ДЭ I или II стадии и проявления ПВС. Диагноз и стадия ДЭ устанавливались согласно имеющимся критериям [6]. ПВС диагностировался на основании анализа жалоб, данных анамнеза, клинического обследования и результатов заполнения опросников.

Для оценки состояния вегетативной нервной системы применялись опросник для выявления вегетативных изменений [2] и тест для выявления ПА (W. Katon Patient Health Questionnaire — PHQ) Panic Screening Questions. Пациенты, страдающие ПА, в исследование не включались. Психическое состояние оценивалось с помощью госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS), шкалы ситуационной (СТ) и личностной тревожности (ЛТ) Спилбергера—Ханина, краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE). Нейропсихологическое обследование включало также методику заучивания 10 слов (А.Р. Лурия).

Были обследованы 45 пациентов, 18 (40%) мужчин и 27 (60%) женщин, в возрасте от 42 до 65 лет (средний — 56 лет). ДЭ I стадии была диагностирована в 20% случаев и в 80% — ДЭ II стадии. При обследовании пациентов были выявлены следующие неврологические синдромы: пирамидный (40% больных), атактический (32%), псевдобульбарный (24%), вестибулярный (16%), когнитивных расстройств (28%).

Лечение препаратом тералиджен в дозе 15 мг/сут получали 35 пациентов и 10 пациентов составили контрольную группу (без приема тералиджена). Тералиджен назначался в суточной дозе 15 мг, разделенной на 3 приема по 5 мг (последний прием перед сном). Доза увеличивалась постепенно. Начальная доза составляла 2,5 мг (½ таблетки) вечером в течение 2—3 дней с последующим назначением по 2,5 мг (½ таблетки) днем и так далее до выхода на стандартную курсовую дозу. Критерием возможности дальнейшего наращивания дозировки препарата служило исчезновение сонливости.

Группы были сопоставимы по полу и возрасту. Продолжительность курса лечения составляла 60 дней. В обеих группах исключался прием других психотропных, а также ноотропных препаратов.

Обследование проводилось при первом визите, а также повторно через 30 и 60 (заключительный визит) дней. Также при первом и заключительном визитах выполнялись нейрофизиологические исследования: ЭЭГ и исследование когнитивного вызванного потенциала Р300.

Статистическая обработка результатов проводилась на основе программы IBM SPSS Statistics 20.

Наиболее частыми жалобами у пациентов были общая тревожность, плаксивость, страх за состояние своего здоровья, нарушения сна, частые головные боли, повышенная утомляемость, снижение работоспособности, боли и дискомфорт в области сердца, нарушения пищеварения (неустойчивый стул, боли и дискомфорт в животе). Также при заполнении опросника для выявления вегетативных изменений большинство пациентов отметили склонность к покраснению (реже — к побледнению) лица при волнении, затруднение дыхания, плохую переносимость душных помещений, эпизоды предобморочного состояния.

При исследовании когнитивных функций по MMSE наиболее характерными нарушениями были ошибки, связанные с повышенной импульсивностью или, напротив, сниженной инициативностью, недостаточностью внимания, сложностью следования заданной программе. При оценке результатов заучивания 10 слов (по А.Р. Лурия) у всех пациентов отмечался нормальный показатель отсроченного воспроизведения заученных слов (не менее 5). Однако в процессе заучивания примерно у 1/3 обследуемых отмечалась повышенная истощаемость, когда при повторных предъявлениях число воспроизводимых слов начинало уменьшаться.

Переносимость лечения в целом была хорошей. Наиболее частой проблемой являлась сонливость в течение первых дней приема препарата.

При оценке состояния пациентов на 30-й день от начала лечения большинство из них отметили положительную динамику. Прежде всего это касалось улучшения качества сна: облегчение засыпания и более глубокий сон в течение ночи. Больные, имеющие цефалгический синдром, обращали внимание на уменьшение частоты и интенсивности головных болей. Также многие пациенты отмечали, что стали более спокойно реагировать в случае возникновения стрессовых ситуаций.

На 60-й день практически все пациенты отметили значительное улучшение качества сна, уменьшение тревожности, болевых синдромов, а также улучшение общего самочувствия, повышение активности.

Анализ динамики вегетативных нарушений по опроснику для выявления вегетативных изменений показал достоверное снижение их выраженности на фоне лечения. При этом в контрольной группе не было выявлено выраженной динамики вегетативных симптомов, но отмечалась незначительная тенденция к их нарастанию (рис. 1).

В группе, получавшей лечение тералидженом, показатели СТ и ЛТ достоверно снижались как на 30-й, так и на 60-й дни лечения.

В контрольной группе была отмечена противоречивая динамика: с одной стороны, СТ имела тенденцию к снижению, но при этом было отмечено достоверное нарастание показателя ЛТ (рис. 2).

Также достоверное снижение показателей тревоги и депрессии на фоне лечения тералидженом отмечалось по HADS. В контрольной группе достоверных изменений не было, но, напротив, отмечалась тенденция к постепенному нарастанию показателей (рис. 3).

В отношении когнитивных функций большинство пациентов отметили улучшение способности к сосредоточению и, как результат, улучшение памяти и работоспособности.

Проведение нейропсихологического обследования выявило достоверное увеличение балла по MMSE (с 27,8 до 28,2 к 30-му дню и 28,6 к 60-му дню, p<0,001), преимущественно за счет уменьшения числа ошибок в серийном счете и выполнении 3-этапной команды, в контрольной группе динамика улучшения была недостоверной (с 27,6 до 28,0 баллов к 30-му дню и 28,2 балла к 60-му дню, p=0,111) (рис. 4). В тесте заучивания 10 слов отмечались уменьшение истощаемости в процессе заучивания и тенденция к увеличению числа слов при отсроченном воспроизведении. В контрольной группе достоверных изменений не наблюдалось.

По частотному анализу ЭЭГ существенной динамики не наблюдалось, выявлен небольшой прирост амплитуды α-ритма, что в сочетании с улучшением синхронизации ЭЭГ в контрольной группе может рассматриваться как положительная динамика.

При сопоставлении данных исследования когнитивных вызванных потенциалов на первом и заключительном визитах отмечалось статистически значимое уменьшение латентного времени Р300 в группе, получавшей лечение тералидженом (р<0,05), что свидетельствует о положительной динамике. Напротив, в контрольной группе выявлено статистически значимое уменьшение амплитуды Р300 (р<0,05), которое может свидетельствовать об ухудшении когнитивных функций.

Несмотря на то что данные исследования Р300, в целом, подтверждают результаты нейропсихологического тестирования, необходимо отметить, что абсолютизировать полученные результаты исследования Р300 не следует, так как особенностью когнитивных вызванных потенциалов является высокая вариабельность в зависимости от возраста, а в нашем исследовании был достаточно значительный разброс по данному признаку.

Проведенное исследование отчетливо продемонстрировало эффективность препарата тералиджен в отношении ПВС.

В наблюдение включались пациенты, у которых ПВС сочетался с цереброваскулярной патологией. Подобный выбор был сделан по целому ряду причин. Прежде всего данные пациенты попадают в группу риска развития ПВС. При этом, учитывая возраст, сопутствующие заболевания и прием множества лекарственных препаратов, подбор лечения у них является весьма непростой задачей. Важным моментом является и то, что отсутствие адекватного лечения ПВС приводит к его прогрессированию и хронизации.

Как и у большинства психотропных препаратов, при приеме тералиджена отмечаются быстрый и отсроченный эффекты. Так, снотворный эффект проявляется с первых дней приема препарата и может стать причиной прерывания лечения. Однако следование определенной схеме назначения (начало приема с малых доз перед сном, постепенное повышение дозы) в большинстве случаев позволяет избежать излишней сонливости на фоне приема препарата. У пациентов, страдающих инсомнией на фоне ПВС, нормализация сна стала первой ступенью к улучшению состояния. При этом тералиджен нормализует прежде всего засыпание, купируя напряженность при синдроме «ожидания сна». В отличие от большинства транквилизаторов, он не вызывает заторможенности, и пациенты характеризуют его действие как «легкий сон».

Еще одним из рано развивающихся эффектов тералиджена является мягкое миорелаксирующее действие, благодаря которому препарат применяют для премедикации. В нашем исследовании за счет миорелаксирующего действия тералиджен в ранние сроки способствовал уменьшению болевых синдромов, особенно цефалгий, что также стало важным фактором в регрессе тревожно-депрессивных расстройств.

Исследование когнитивных функций преследовало несколько целей: выявление синдрома когнитивных расстройств, оценка их выраженности и характера (пациенты с преимущественным и выраженным нарушением памяти не включались в наблюдение), прослеживание динамики когнитивных функций на фоне приема препарата. Полученные результаты не только свидетельствуют о безопасности назначения тералиджена в отношении когнитивных расстройств, но и демонстрируют положительную их динамику на фоне приема препарата. Вероятнее всего, это обусловлено тимоаналептическим действием тералиджена, которое снижает ажитацию у пациентов с эмоциональными нарушениями, на фоне чего регрессируют элементы когнитивного дефицита за счет улучшения прежде всего внимания и сосредоточенности. Однако следует помнить о наличии у тералиджена незначительного холинолитического эффекта. В связи с этим перед назначением препарата, в особенности у пожилых пациентов, следует провести оценку когнитивных функций и избегать его применения при преимущественном нарушении памяти.

Несомненно, одним из основных результатов лечения тералидженом явилось значительное уменьшение вегетативных нарушений, а также тревожно-депрессивных расстройств. Но следует отметить, что данные эффекты являются отсроченными и требуют курсового приема препарата.

В целом можно говорить о том, что тералиджен, оказывая влияние на целый ряд нарушений, значительно улучшает качество жизни пациентов с ПВС.

Наше наблюдение подтверждает как высокую эффективность, так и хорошую переносимость и безопасность применения тералиджена, на основании чего препарат может быть рекомендован к назначению в группе пожилых пациентов с ДЭ.