Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) обладают уникальным иммуномодулирующим эффектом благодаря широкому спектру воздействия на иммунную систему на разных уровнях. Первоначально ВВИГ применяли для заместительной терапии при иммунодефицитах. Исследования в терапии различных заболеваний и накопленный опыт применения привели к резкому увеличению показаний к применению ВВИГ. Сегодня примерно 70% ВВИГ применяются для терапии пациентов с аутоиммунными заболеваниями.

Протоколы лечения аутоиммунных заболеваний нервной системы у детей часто основаны на опыте терапии у взрослых, но, несмотря на клиническое и патогенетическое сходство, в ряде случаев широко используемые методы лечения у взрослых имеют другие эффекты у детей. Например, длительная терапия кортикостероидами у детей может привести к серьезным и дорогостоящим при лечении медицинским осложнениям. Проведение плазмафереза у пациентов младшего возраста представляет также проблему, что связано с рядом нежелательных явлений. Новые иммуномодулирующие агенты, такие как микофенолата мофетил и ритуксимаб, хотя и показывают многообещающие результаты при ретроспективных когортных исследованиях, но не изучены широко у детей, необходимы сравнительные исследования их эффективности, переносимости и долгосрочных побочных эффектов. В связи с тем, что применение ВВИГ при аутоиммунных заболеваниях у детей может рассматриваться как весьма эффективный метод, который хорошо переносится, нами был проведен анализ имеющихся в медицинской литературе данных о применении ВВИГ в детской неврологии.

Золотой порой иммунологии можно назвать конец XIX и начало XX веков, когда были обнаружены и впервые применены для предупреждения и лечения заболеваний антитела (АТ) [1].

В 1930-х годах педиатр Чарльз Ф. Мак Канн и химик А. Грин выделили глобулиновую вытяжку из измельченной человеческой плаценты и применили ее для профилактики и лечения кори у детей. Несмотря на то, что ткань плаценты, являющаяся предположительно источником АТ, была загрязнена продуктами тканевого распада, часто приводящими к реакциям немедленного типа, экстракт плаценты в течение нескольких лет применяли как эффективное терапевтическое средство.

Во время Второй мировой войны Э. Кон и его коллеги из Гарвардского университета разработали метод спиртового фракционирования плазмы крови при низких температурах, выделив альбумин в достаточном объеме для лечения шока и фракции обогащенных иммуноглобулинов (ИГ). Дополнительные модификации в последующем привели к созданию крупномасштабного фракционирования плазмы крови и получению первых ИГ.

В 1952. г. О. Bruton предложил внутримышечный гаммаглобулин для профилактики бактериальных инфекций у детей с наследственной агаммаглобулинемией [2]. Внутримышечное введение препарата имело ряд недостатков: низкую скорость всасывания, значительное их разрушение и выраженную болезненность в месте введения препарата, что особенно нежелательно было в детской практике.

Препараты ВВИГ, разработанные в конце 1970-х годов, почти сразу заменили внутримышечный ИГ и оказались весьма эффективны в профилактике инфекционных осложнений при иммунодефицитных состояниях [3—5].

ВВИГ, применяемые сегодня в клинической практике, это поливалентные ИГ, изготовленные из плазмы крови более 1000 здоровых доноров. Большое число доноров обеспечивает широкий спектр антител как против часто встречающихся чужеродных антигенов, так и естественных А.Т. Стандартные поливалентные ВВИГ 4-го поколения содержат более 95% IgG и имеют низкое содержание IgM и IgA. Распределение субклассов IgG в современных препаратах ВВИГ соответствует профилю нормальной сыворотки.

Технологии производства ВВИГ продолжают совершенствоваться. Инновационные способы очистки белка, инактивации и удаления вирусов позволяют создавать качественно новые продукты. Так, для производства препарата гамунекс-С («Grifols Therapeutics Inc.», США) был внедрен метод, объединяющий процессы очистки белка, вирусной инактивации и элиминации — каприлат-хроматография, который позволяет значительно сократить время производства препарата (на 70%) и стадии обработки плазмы крови, получая при этом высокоочищенный продукт. Использование анионообменной хроматографии позволяет максимально сохранить природную нативную структуру и физиологическое распределение подклассов IgG, получить чистую фракцию IgG, свободную от полимеров, агрегатов и активаторов прекалликреина, что существенно снижает риск побочных эффектов [6]. В 2014 г. компанией «CSL Behring» было анонсировано внедрение в производство препарата привиджен, абсолютно нового дополнительного этапа очистки — иммуноаффинной хроматографии, который позволяет снижать титры анти-А- и анти-В-изогемагглютининов до минимально определяемых, что сводит риск развития гемолитических реакций к нулю [7].

Действие ВВИГ на иммунную систему пациентов изучается на протяжении последних 30 лет, но остается до конца не уточненным. Предполагается несколько вариантов механизма действия ИГ, а именно нейтрализация суперантигенов (доказана способность ВВИГ снижать суперантиген-опосредованную активацию и клональную экспансию цитотоксических Т-лимфоцитов) [8]; насыщение FcRn, что приводит к увеличению катаболизма IgG, в том числе и АТ [9]; ингибирование комплемента за счет конкурентного связывания некоторых фракций экзогенного IgG c С1q-компонентом комплемента и предупреждение формирования мембранолитического атакующего комплекса (МАК) [10]; способность экзогенных ИГ регулировать продукцию цитокинов (ВВИГ содержат естественные нейтрализующие АТ к цитокинам и их рецепторам, в том числе TGFβ, оказывающий иммуномодулирующий и иммуносупрессивный эффекты) [11, 12]; антиидиотипические взаимодействия (ИГ напрямую блокируют контакт АТ с мишенью или путем связывания и уничтожения клеток, экспрессирующих АТ). Этот механизм лежит в основе терапии неврологических заболеваний, в патогенезе которых основная роль отводится антитело-опосредованным аутоиммунным процессам [13—15].

Другие предполагаемые механизмы действия ВВИГ включают модуляцию молекул адгезии, ингибирование созревания дендритных клеток, подавление процесса демиелинизации нервных волокон и косвенную поддержку ремиелинизации [16].

Изначально ВВИГ применяли для лечения пациентов с иммунодефицитными состояниями. Первичные иммунодефицитные состояния (агаммаглобулинемия, гипер-IgM синдром, общая вариабельная иммунная недостаточность и др.) связаны с определенными генными мутациями [17]. Вторичные иммунодефицитные состояния, такие как гипогаммаглобулинемии, возникают при вирусных инфекциях, В-клеточных лимфомах, трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, проведении иммуносупрессивной терапии и др. состояниях [18]. При иммунодефицитных состояниях с заместительной и профилактической целью вводят ВВИГ в дозе 200—800 мг/кг каждые 3—4 нед [19].

В 1981 г. P. Imbach и соавт. [20] впервые отметили положительный эффект введения высоких доз ВВИГ у детей с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, рефрактерных к стандартным методам терапии. Позже такое лечение применили при синдроме Кавасаки [21, 22]. В настоящее время эффективность высокодозной терапии ВВИГ доказана при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, болезни Кавасаки, дерматомиозите, синдроме Гийена—Барре (сГБ), хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (ХВДП), миастеническом синдроме Ламберта—Итона и др.

История применения ВВИГ в неврологии насчитывает более 30 лет. Первые публикации о применении ВВИГ для лечения миастении датируются 1983 г. В настоящее время ВВИГ считаются эффективным средством для лечения ряда неврологических расстройств, в том числе аутоиммунных заболеваний у детей. Ниже рассматриваются наиболее частые аутоиммунные состояния в детской неврологии, при которых назначаются ВВИГ. При анализе данных литературы учитывались рекомендации EFNS (European Federation of Neurological Societies) по применению ВВИГ при различных неврологических заболеваниях, где доказательная база составлена в соответствии с классами достоверности (классы I—IV согласно Classification of evidence scheme), а разработанные рекомендации подразделены на уровни (А, В и С) [23].

На сегодняшний день ВВИГ нашли широкое применение как по зарегистрированным показаниям (СГБ, ХВДП), так и «off-label» (по незарегистрированным в настоящее время показаниям).

СГБ — наиболее частая причина острого вялого паралича у детей со времен успешного введения программы вакцинации от полиомиелита. При СГБ отмечается острое нарастание неврологических симптомов в течение 3—4 нед, приводящее к выраженным параличам конечностей и дыхательных мышц [24, 25]. Заболеваемость СГБ в возрасте 0—15 лет составляет 0,34—1,34 на 100 000 населения в год (у взрослых — 1 на 100 000 человек в год) [26, 27]. Прогноз СГБ у детей лучше, чем у взрослых, особенно если заболевание диагностируется и лечится на ранней стадии, хотя восстановительный период более продолжительный (от нескольких недель до месяцев). Полное функциональное восстановление происходит у 90—95% детей с СГБ, у 5—10% пациентов могут остаться стойкие двигательные нарушения или отмечается длительная дистальная дизестезия в конечностях. Летальный исход у детей составляет менее 5% и часто связан с дыхательной недостаточностью в сочетании с сердечными аритмиями [28].

Специфическая терапия при СГБ проводится с момента определения его аутоиммунной природы. Плазмаферез был введен в качестве возможного лечения в 1978 г., его эффективность подтверждена в двух рандомизированных контролируемых исследованиях, проведенных в 1985 г., что позволило признать плазмаферез золотым стандартом лечения СГБ [28]. В 1988 г. была предложена терапия ВВИГ [29], в 1992 г. показана сходная эффективность ВВИГ и плазмафереза в лечении СГБ [30].

Применение ВВИГ является наиболее безопасным методом лечения СГБ, особенно в педиатрии [30, 31]. В двух рандомизированных педиатрических исследованиях показана эффективность ранней терапии ВВИГ по сравнению с плацебо (класс II) [32] и терапии с поздним началом (класс II) [33]. Применение ВВИГ значительно сокращало период от дебюта первых неврологических симптомов до полного выздоровления пациента [34, 35]. Другое ретроспективное исследование также показало эффективность применения ВВИГ у детей с СГБ (класс IV) [36]. В медицинской литературе имеются многочисленные публикации, показывающие эффективность ВВИГ в снижении тяжести и продолжительности СГБ у детей при применении в качестве эмпирической терапии [34].

Согласно рекомендациям EFNS, у пациентов с СГБ в качестве первой линии терапии рекомендуется применение ВВИГ или плазмафереза (уровень А), однако предпочтительнее использовать ВВИГ в связи с лучшей переносимостью (уровень В). У детей ВВИГ следует назначать в качестве терапии первой линии (уровень С) [23]. При СГБ рекомендуется применять ВВИГ в дозе по 0,4 г/кг массы тела в сутки в течение 5 дней (курсовая доза — 2 г/кг массы тела), что может привести к улучшению на 2—3-й день после начала терапии. Возможно введение той же курсовой дозы по более быстрой схеме: по 1 г/кг массы тела в сутки в течение 2 дней. При рецидивах у пациентов, успешно пролеченных ВВИГ, рекомендуется назначение повторного курса ВВИГ (класс IV). У больных, не ответивших на первый курс ВВИГ, также возможно назначение повторного курса (класс IV) [23].

Кортикостероиды неэффективны в лечении СГБ (класс II) [30]. Учитывая короткий, монофазный характер течения СГБ, нет необходимости в назначении иммуносупрессивных препаратов.

ХВДП характеризуется симметричной, проксимальной и дистальной слабостью мышц с нарушением чувствительности и гипо- или арефлексией. Диагноз ХВДП рассматривается при нарастании симптомов на протяжении 8 и более нед. По течению ХВДП может быть рецидивирующе-ремиттирующей, хронически прогрессирующей или монофазной. Иногда встречается ХВДП с острым началом и ее трудно отличить от СГБ. У детей чаще встречается рецидивирующее течение ХВДП, реже — монофазное [37].

В терапии ХВДП доказана эффективность применения кортикостероидов, плазмафереза и ВВИГ [38—41]. При этом пациенты, не ответившие на один вид лечения, могут хорошо отвечать на другой [42]. Выбор метода лечения для конкретного пациента проводится с учетом его индивидуальных особенностей: возраста, тяжести состояния, наличия сопутствующих заболеваний, риска развития возможных побочных эффектов предполагаемой терапии.

Кортикостероиды применяются как у взрослых, так и у детей с ХВДП. Положительный эффект кортикостероидов был описан в рандомизированном контролируемом и нескольких наблюдательных исследованиях (класс II) [41, 43], за исключением моторной формы, при которой кортикостероиды могут быть вредны [44, 45]. Общепринятая доза преднизолона составляет 1—1,5 мг/кг в сутки (но не более 60 мг/сут) в качестве стартовой терапии до 12 нед, при улучшении двигательных функций доза должна быть снижена до поддерживающего уровня; терапия должна продолжаться 1 или 2 года до полной отмены при восстановлении нарушенных функций. Если кортикостероиды выбраны в качестве первой линии терапии, то предпочтительнее внутривенная пульс-терапия: метилпреднизолон по 20—30 мг/кг массы тела, не более 1000 мг ежедневно в течение 3 последовательных дней каждые 4—6 нед (3—6 мес). Большой разницы в стойкости ремиссии после ежемесячной пульс-терапии дексаметазоном, метипредом и пероральным ежедневным приемом преднизолона в течение 6 мес не выявлено, но внутривенное введение приводило к более быстрому улучшению состояния пациентов и меньшим побочным эффектам [46, 47].

При применении плазмафереза положительный эффект наступает быстро, но является краткосрочным, что не позволяет его использовать в монотерапии для стабилизации ХВДП (класс I) [40]. Плазмаферез из-за инвазивности, относительной затратности по времени и высокого риска развития нежелательных реакций показан у детей только в случаях неэффективности ВВИГ, кортикостероидов или по жизненным показаниям [48].

В отличие от СГБ при ХВДП для сохранения достигнутого улучшения функционального статуса требуется длительная поддерживающая терапия. Хотя кортикостероиды и относятся, наряду с ВВИГ, к препаратам первой линии терапии ХВДП, их действие зачастую развивается медленно и часто исчезает ответная реакция на терапию. Необходимость длительной терапии при ХВДП в свою очередь способствует повышению рисков развития у детей тяжелых побочных эффектов, связанных с применением кортикостероидов: замедление роста, остеопороз, риск спонтанных переломов, синдром Кушинга, развитие стероидной катаракты, глаукомы, миопатии, сахарного диабета, артериальной гипертонии, стероидных язв желудочно-кишечного тракта, нарушений поведения (агрессивность, диссомния) и повышенного риска инфекций. На наш взгляд, у детей, учитывая вышеперечисленные побочные эффекты, кортикостероиды желательно назначать в качестве второй линии терапии и вводить их при обострениях и/или при частичном или полном отсутствии эффекта от ВВИГ.

Анализ двойных слепых рандомизированных клинических исследований показал достоверную эффективность ВВИГ у пациентов с ХВДП (класс I) [41, 49—52]. Самое крупное международное исследование с участием 117 пациентов с ХВДП из 33 стран (ICE) показало эффективность применения 10% ВВИГ в нагрузочной дозе 2 мг/кг массы тела, разделенной на 2—5 дней, с последующей поддерживающей дозой 1 мг/кг в течение 1—2 дней каждые 3 нед в течение 24—48 нед [52]. Недавнее многоцентровое исследование также показало эффективность применения 10% ВВИГ по указанной выше схеме [53]. H. McMillan и соавт. опубликовали результаты применения ВВИГ у 30 детей и, сопоставив полученные данные с данными, имеющимися в литературе, представили обобщенный анализ 11 сообщений о результатах терапии в общей сложности 143 детей с ХВДП. 80 пациентов детского возраста, получавшие ВВИГ в качестве первой линии, показали хороший ответ на терапию. Большинство детей получали ВВИГ в дозе по 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней, затем 1—2 г/кг каждые 4 нед. После клинического выздоровления ВВИГ постепенно отменяли, увеличивая интервал между процедурами лечения [38].

В зависимости от тяжести и ожидаемой длительности лечения иммуносупрессивные препараты (азатиоприн, метотрексат и др.) в комбинации с кортикостероидами могут рассматриваться в качестве терапии при неэффективности других методов (ВВИГ, кортикостероиды или плазмаферез) или для сокращения потребности в ВВИГ или плазмаферезе (класс IV) [46, 54, 55].

Азатиоприн также может применяться в качестве стероид-щадящей терапии при ХВДП у детей (класс IV) [54]. Начальная доза азатиоприна составляет 1 мг/кг в сутки в 1 или 2 приема. Доза может быть увеличена на 0,5 мг/кг в сутки каждые 4 нед до максимально допустимой [56]. Эффект препарата проявляется отсроченно в течение нескольких месяцев, длительность лечения может составить до 3 лет и более [57, 58]. В то же время в ряде исследований эффективность азатиоприна при добавлении к преднизолону не была показана [55, 59]. Циклоспорин, А (терапевтическая концентрация в крови должна быть 150 нг/мл) применяют у детей редко, чаще в комбинации с ВВИГ и кортикостероидами [60].

Резюмируя все вышесказанное, а также исходя из рекомендаций EFNS по лечению ХВДП [61], можно заключить, что в качестве препаратов первой линии при ХВДП рекомендуется применять ВВИГ (уровень А) или кортикостероиды (уровень С). При выборе терапии необходимо учитывать наличие противопоказаний, риск развития нежелательных реакций, ассоциированных с тем или иным методом, тяжесть состояния, наличие сопутствующих заболеваний. При чисто моторной форме ХВДП в качестве терапии первой линии рекомендуется применение ВВИГ. При положительном ответе на терапию ВВИГ необходимо постепенно снижать дозу (или увеличивать интервалы между введениями) до минимально необходимой с последующей отменой препарата. В промежутке между курсами ВВИГ состояние больных не должно ухудшаться, доза и интервалы между курсами должны определяться стабильностью состояния пациента.

У детей с ранней диагностикой ХВДП прогноз, как правило, благоприятный: 80% пациентов детского возраста, получающие ВВИГ и/или кортикостероиды, полностью восстанавливаются в течение 2—24 мес [37].

ММН — редкое курабельное заболевание. Начальные симптомы заболевания могут наблюдаться в возрасте 20—75 лет, но известны случаи ММН у детей. В основе ММН лежит избирательная демиелинизация двигательных волокон. Диагностическими признаками заболевания служат прогрессирующие асимметричные парезы, обычно более выраженные в дистальных отделах конечностей, на электромиографии — нарушение проведения по двигательным нервам с локальными блоками, проведение по сенсорным волокнам не нарушено. Анти-GМ1 АТ диагностируются у 40—90% пациентов.

В отличие от ХВДП при ММН пациенты не отвечают на терапию кортикостероидами или плазмаферезом, более того, применение данных методов может привести к ухудшению состояния [62—65]. Высокая эффективность ВВИГ при ММН была показана во многих открытых, а также в нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (класс I). На фоне применения ВВИГ наблюдалось увеличение мышечной силы, снижение титра антиганглиозидных антител GM1 и признаков блокады проводимости [66—68]. В ретроспективном исследовании с участием 40 пациентов с ММН у 70% наблюдалось увеличение мышечной силы, продолжительная ремиссия (>12 мес) при монотерапии ВВИГ была достигнута у 1/3 пациентов, примерно половине больных потребовались повторные курсы ВВИГ, лишь половине из них понадобилось добавление иммуносупрессивной терапии [69]. S. Vucic и соавт. было показано, что применение более высоких поддерживающих доз ВВИГ (1,6—2,0 г/кг за 4—5 дней) способствовало реиннервации, уменьшению числа блоков проведения и предотвращению аксональной дегенерации у 10 пациентов с ММН в течение 3,5—12 лет [70].

Согласно последним рекомендациям EFNS по лечению МНН, в качестве первой линии терапии рекомендуется назначение ВВИГ в дозе 2 г/кг за 2—5 дней (уровень А). При положительном ответе рассматривают возможность проведения повторных курсов (уровень С). Частота проведения поддерживающих курсов подбирается индивидуально в зависимости от ответа. Как правило, используются следующие режимы: 1 г/кг каждые 2—4 нед или 2 г/кг каждые 4—8 нед [71].

Дерматомиозит — это приобретенная миопатия с кожными проявлениями, первыми признаками заболевания являются слабость проксимальных мышц и высыпания фиолетового оттенка на лице и конечностях. При дерматомиозите в качестве первой линии терапии применяются кортикостероиды. Режим терапии подбирается индивидуально, на практике используются высокие стартовые дозы преднизолона (0,75—1 мг/кг в сутки, в легких случаях доза может быть меньше) в течение 1—2 мес до достижения клинического эффекта с последующим снижением дозы на 5—10 мг в месяц под контролем эффективности и побочных эффектов до достижения минимальной поддерживающей дозы, позволяющей контролировать патологический процесс. В тяжелых случаях возможна пульс-терапия метилпреднизолоном по 20—30 мг/кг массы тела (не более 1000 мг) ежедневно в течение 3 последовательных дней. При отсутствии объективных признаков улучшения после 3 мес терапии кортикостероидами пациент может считаться стероид-резистентным, и его следует переключить на препараты второй линии терапии. Резистентность к стероидам развивается довольно часто. К тому же переход на вторую линию терапии может быть обусловлен развитием у пациентов тяжелых побочных реакции на фоне длительной терапии высокими дозами кортикостероидов. В качестве препаратов второй линии могут рассматриваться ВВИГ, иммуносупрессанты, комбинированная терапия [72, 47]. В ряде клинических исследований, включая одно рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, была показана эффективность применения ВВИГ в комбинации с преднизолоном или иммуносупрессантами у пациентов, резистентных к терапии кортикостероидами и цитостатиками (класс II) [73, 74]. У детей с недостаточной эффективностью кортикостероидов или комбинированной терапии (кортикостероиды + цитостатики) добавление к терапии ВВИГ давало клиническое улучшение в 82% случаев и позволяло значительно снизить дозу преднизолона уже после 3 мес терапии [75—77]. В большинстве исследований ВВИГ использовались в дозе 2 мг/кг/мес за 2—5 дней в течение 3—6 мес [73, 75, 72]. Согласно рекомендациям EFNS по применению ВВИГ в лечении неврологических заболеваний, ВВИГ в сочетании с преднизолоном рекомендуется применять в качестве второй линии терапии у пациентов с дерматомиозитом, адекватно не ответивших на лечение кортикостероидами (уровень В). Для снижения дозы кортикостероидов у пациентов с дерматомиозитом рекомендуется назначение ВВИГ в комбинации с иммуносупрессивными препаратами (уровень С). Применение ВВИГ в монотерапии при дерматомиозите не рекомендуется. При тяжелом течении дерматомиозита возможно назначение ВВИГ в комбинации с иммуносупрессивными препаратами в качестве первой линии [23].

МГ — аутоиммунное заболевание, клинически характеризующееся слабостью скелетных мышц и патологической мышечной утомляемостью. МГ относится к одному из наиболее поддающихся терапии заболеваний нервно-мышечной системы. Согласно Европейским рекомендациям по лечению заболеваний нервно-мышечной передачи, как у взрослых, так и у детей препаратами первой линии являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Стартовая доза пиридостигмина по 0,5—1 мг/кг (максимум 60 мг) каждые 4—6 ч во время бодрствования. Максимальная суточная доза составляет 7 мг/кг/сут или 300 мг/сут [78, 79]. При неэффективности ингибиторов ацетилхолинэстеразы возможно применение плазмафереза, ВВИГ, кортикостероидов. Кортикостероиды у детей должны применяться с осторожностью в связи с высоким риском развития нежелательных реакций. Необходимо начинать с низких доз — 0,5 мг/кг/сут с постепенным повышением до достижения эффекта, максимум 30 мг/сут [80]. W. Liew и соавт. показали высокий ответ на поддерживающую терапию ВВИГ (1 г/кг за 1—2 дня 1 раз в 2—3 нед), сравнимый с плазмаферезом у детей, не отвечающих на антихолинестеразные препараты (класс III) [81]. Эффективность применения ВВИГ при обострениях миастении (в суточной дозе 1—2 г/кг за 2—5 дней) была показана в 5 контролируемых проспективных исследованиях с участием 338 пациентов, 3 из которых относятся к I классу достоверности [82—84], 2 — ко II классу [85, 86]. Согласно рекомендациям EFNS по применению ВВИГ в лечении неврологических заболеваний (2008), ВВИГ эффективны у взрослых и детей для лечения миастенического криза, обострений и краткосрочной терапии тяжелых форм миастении (уровень рекомендаций А). Эффективность сопоставима с плазмаферезом, однако у детей терапия ВВИГ предпочтительней. ВВИГ также могут быть рекомендованы при неонатальной миастении [23].

Клинические исследования по применению ВВИГ при обострениях в педиатрической практике РС до сих пор не проводились. Терапия в период обострений основана на опыте ведения взрослых с РС: метилпреднизолон по 20—30 мг/кг/сут в течение 3—5 дней. При невозможности применения кортикостероидов в связи с противопоказаниями, а также если, несмотря на проведенную пульс-терапию высокими дозами кортикостероидов, не наблюдается клинического улучшения состояния пациента (кортикорезистентность) или при снижении дозы кортикостероидов отмечается ухудшение состояния (стероидная зависимость), у детей предложено введение ВВИГ. Они могут быть использованы для постепенной отмены кортикостероидов и предотвращения рецидивов: ВВИГ используются ежемесячно совместно с кортикостероидами (по 0,4 г/кг в течение 5 дней), затем ВВИГ вводится 1 раз/мес или 1 раз в 3 мес в течение 6—12 мес [87, 88].

ВВИГ могут рассматриваться в качестве второй или третьей линии терапии у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим РС при непереносимости ими общепринятой иммуномодулирующей терапии (ИНФ-β-1а, -1b, глатирамера ацетат) или наличии сопутствующих заболеваний (уровень В). По результатам опубликованных данных, около 40% детей, больных РС, прекращают лечение вследствие непереносимости, токсичности, сохраняющихся рецидивов или несоблюдения режима приема, что подтверждает необходимость разработки новых методов лечения в этой группе пациентов [89]. Не рекомендовано назначение ВВИГ для лечения вторично-прогрессирующего РС и коррекции хронических симптомов заболевания (уровень А). Недостаточно данных, чтобы рекомендовать ВВИГ при клинически изолированных синдромах и первично-прогрессирующем РС [23].

ОРЭМ — иммуноопосредованное демиелинизирующее заболевание, при котором поражается преимущественно белое вещество головного и спинного мозга. ОРЭМ развивается в тесной временной связи с инфекционным заболеванием или вакцинацией, имеет, как правило, монофазное течение, но встречается также рецидивирующий и мультифазный ОРЭМ. Заболевание наиболее часто встречается у детей, при этом более 80% случаев приходится на пациентов моложе 10 лет. В 20% случаев ОРЭМ встречается на втором десятилетии жизни. На 4—21-й день после перенесенной инфекции развивается полисимптомная неврологическая картина.

Первая линия терапии ОРЭМ: внутривенно метилпреднизолон 20—30 мг/кг массы тела в сутки, но не более 1 г, в течение 3—5 дней, затем per os в дозе 1 мг/кг в течение 6—8 нед с постепенной отменой. Применение ВВИГ (по 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней) при ОРЭМ было эффективно в ряде описанных случаев в качестве стартовой терапии (класс IV) [90—92]. Терапия ВВИГ может быть рекомендована пациентам, не отвечающим на лечение высокими дозами кортикостероидов [23]. Имеются многочисленные сообщения о применении ВВИГ при ОРЭМ у детей с полным выздоровлением пациентов [93—95]. При рецидивах ОРЭМ дети полностью восстанавливались или имели значительное улучшение после курса ВВИГ. При рецидивирующем или мультифазном ОРЭМ доза ВВИГ составляет 0,4—2 г/кг массы тела курсами через 4—6 нед, до 3—6 курсовых введений. Для поддержания оптимального функционального состояния и профилактики обострений необходимо стремиться к минимальной поддерживающей дозе ВВИГ. ВВИГ также могут быть рекомендованы пациентам, которым противопоказаны кортикостероиды.

ОМД — демиелинизирующее аутоиммунное заболевание с тяжелыми обострениями оптического неврита и поперечного миелита. Поражение зрительных нервов и спинного мозга происходит одновременно или последовательно: преходящая слепота, парез или паралич в ногах, выпадение чувствительности и/или дисфункция мочевого пузыря и кишечника, тонические болезненные спазмы в конечностях. Полная клиническая картина разворачивается в течение 8 нед. В 90% случаев отмечается рецидивирующее течение, в 10% — монофазное. В условиях отсутствия рандомизированных клинических исследований в педиатрической популяции на сегодняшний день фактически первой линией терапии остается внутривенное введение метилпреднизолона. Если ответ на кортикостероиды недостаточный, то необходимо дополнительно назначать ВВИГ (2 г/кг в течение 5 дней) ежемесячно или 1 раз в 2—3 мес на протяжении года или рассмотреть возможность проведения плазмафереза [96, 97]. J. Bakker и соавт. описали прекращение рецидивов и значительное улучшении неврологического статуса на протяжении более года у пациентов с ОМД на фоне ежемесячного введения ВВИГ (класс IV) [98]. При необходимости длительной иммуносупрессии пациентам может назначаться ритуксимаб (В — клеточно-направленная терапия) или азатиоприн и/или преднизолон. Также возможно применение митоксантрона и циклофосфамида. Любые рекомендации по лечению ОМД на сегодняшний день ограничены проведением небольших исследований, большинство из которых были ретроспективными описаниями клинических случаев. Схема терапии подбирается в соответствии с клиническим состоянием пациента с ОМД [97].

Самым часто встречающимся паранеопластическим синдромом в педиатрической практике, по данным литературы, является опсоклонус-миоклонус синдром, который характеризуется опсоклонусом, миоклониями, атаксией, поведенческими нарушениями (раздражительность, агрессивность). У детей опсоклонус-миоклонус синдром встречается в возрасте от 6 мес до 3 лет. Опсоклонус-миоклонус синдром у детей наиболее часто ассоциируется с нейрогенными опухолями: нейробластомой, ганглионейробластомой [99]. ВВИГ при лечении опсоклонус-миоклонус синдрома, ассоциированного с нейробластомой, могут применяться самостоятельно или в сочетании с кортикостероидами. В литературе имеется несколько сообщений об эффективности применения ВВИГ при опсоклонус-миоклонус синдроме, хотя данных относительно получения продолжительного положительного эффекта на сегодняшний день недостаточно (класс IV) [100—103]. Согласно рекомендациям EFNS, ВВИГ могут использоваться при паранеопластических синдромах, особенно в педиатрической практике у пациентов с нейробластомой [23].

К фармакорезистентным эпилепсиям относят такие заболевания, как синдром Ландау—Клеффнера, синдром Веста, синдром Леннокса—Гасто, тяжелая миоклоническая или рефрактерная эпилепсия, обычно проявляющаяся в детском или юношеском возрасте и характеризующаяся эпилептическими приступами и прогрессирующим неврологическим дефицитом. Стандартная терапия рефрактерной эпилепсии включает противоэпилептические препараты, высокие дозы кортикостероидов или плазмаферез. В ряде исследований был показан положительный ответ у пациентов с данным заболеванием на введение ВВИГ (класс IV) [104, 105]. Было показано, что применение ВВИГ у пациентов, резистентных к противоэпилептическим препаратам или кортикостероидам и плазмаферезу, может улучшить течение болезни [106, 107]. При фармакорезистентной эпилепсии рекомендуется применение ВВИГ в дозе по 0,4 г/кг в течение 4—5 последовательных дней. Возможно проведение повторных курсов через 2—6 нед [23].

Имеются сообщения об эффективности ВВИГ при энцефалите Рассмусена, при аутоиммунных энцефалитах к NMDAR-, DopaminR2-рецепторам, ПАНДАС, встречающихся преимущественно в детском возрасте. ВВИГ применяют при этих состояниях как препарат первой линии наряду с кортикостероидами и плазмаферезом.

Учитывая относительно широкий выбор зарегистрированных в РФ препаратов и то, что, согласно данным ВОЗ, ВВИГ разных производителей не могут считаться эквивалентными, выбор ВВИГ, особенно в педиатрической практике, имеет ключевое зн