В патогенез таких заболеваний и патологических состояний, как эпилепсия, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, синдром вегетативной дистонии, состояние острого и хронического стресса, ишемический инсульт и многих других большую роль играет дефицит магния. Поэтому для их терапии необходимо использование препаратов магния с учетом фармакокинетических и фармакодинамических показателей его различных соединений [1, 2].

Наш 30-летний клинический опыт указывает на то, что среди органических солей магния наиболее подходящим для использования в неврологии является пироглутамат (пидолат) магния [3, 4]. Пироглутамат магния может компартментализоваться именно в нервной ткани и, зачастую, он более эффективен в неврологической практике для купирования судорог, тиков, подергиваний по сравнению с лактатом магния. Прием пироглутамата магния способствует снижению болевых ощущений [5]. Клинические исследования показали перспективность использования пидолата магния для купирования головной боли напряжения у детей [6]. Пидолат магния используется для улучшения функции сосудов (тонус, состояние эндотелия и др.) [7] и липидного профиля [8].

Важно отметить, что для раствора пироглутамата магния (магне В6 в растворе для питья) T_max=15—30 мин, т. е. препарат может оказывать быстрое терапевтическое воздействие.

Во многом перечисленные эффекты пироглутамата магния обусловлены самим ионом магния, биодоступность которого значительно повышена за счет использования органического лиганда для связывания магния. В то же время вклад самого пироглутамат-аниона в молекулярно-фармакологические эффекты пироглутамата магния практически не исследован. Иначе говоря, пироглутамат-анион может обладать независимыми от магния нейротропными свойствами, а не только выступать в качестве «переносчика» магния в нервную ткань.

Цель работы — комплексное исследование фармакологических свойств пироглутамата магния с использованием современных методик хемоинформационного и биоинформационного анализа.

Общая методология комплексного биоинформационного анализа подробно изложена в монографии И.Ю. Торшина [9]. Она включает: биоинформационный анализ имеющихся научных публикаций по пидолату магния; хемоинформационный анализ — установление метаболических путей, на которые может воздействовать пидолат, и потенциальных белков-рецепторов молекулы пидолата. Результаты комплексного анализа были сопоставлены с имеющимися данными по физиологическим и фармакодинамическим эффектам пидолата магния.

Биоинформационный анализ научных публикаций по пироглутамату магния осуществлялся на основе современных алгоритмов поиска научной информации. Поиск производился по указанным в табл. 1 ключевым словам с последующей компьютерной обработкой результатов для выделения наиболее релевантных публикаций. Компьютерная обработка результатов поиска осуществлялась на основе алгоритма, описанного в монографии И.Ю. Торшина и О.А. Громовой [10].

Хемоинформатика — область исследований на стыке структурной химии и информатики, в которой решаются задачи установления связи «химическая структура — свойство» методами современной информатики. В настоящей работе для проведения хемоинформационного анализа был использован математический метод, основанный на комбинаторной теории разрешимости. Данный метод осуществлялся в рамках алгебраического подхода, разрабатываемого научной школой Ю.И. Журавлева и К.В. Рудакова. Комбинаторная теория разрешимости, представляющая собой развитие алгебраического подхода к задачам распознавания, является современным инструментом для исследования признаковых описаний объектов [11, 12].

В настоящей работе использованы основы формализма для применения методов комбинаторной теории разрешимости к приложениям теории графов в области вычислительной химии. Применено понятие χ-графа (хемогра́фа) — специальной разновидности размеченного графа для описания химической структуры молекул [13]. В рамках комбинаторной теории разрешимости χ-графы рассматриваются как объекты, а их инварианты (или кортежи инвариантов) — как признаковые описания объектов. Полученные критерии локальной полноты исследуемых инвариантов χ-графов относительно заданного множества прецедентов позволили провести количественную оценку полноты используемых инвариантов на заданном множестве неизоморфных хемографов. Последнее позволило провести поиск структурно схожих химических соединений и установить молекулы, наиболее близкие к молекуле пироглутамата по структуре и свойствам [14].

Следует отметить, что термины «пидоловая кислота» и «пидолат» нетипичны для научной литературы. Гораздо более распространенными являются термины «пироглутаминовая кислота», «пироглутамат», «5-оксопролин» и др. (см. табл. 1). Поиск в базе данных научных публикаций Pubmed (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) позволил найти всего 48 ссылок на ключевые слова «пидолат» и «пидоловая кислота», в то время как поиск с использованием всех синонимов позволил найти более 3450 ссылок.

Анализ имеющейся научной литературы по пироглутаминовой кислоте показал, что наиболее высокие уровни этого соединения были найдены в крови, цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и в коже. У лиц старше 18 лет уровни пироглутамата в плазме крови составляют 19±4 мкмоль/л [15], в ЦСЖ — 41—47±30 мкмоль/л [16, 17]. Отмечено преимущественное накопление пироглутамата в эритроцитах [18].

Пироглутамат является одной из органических кислот в ЦСЖ. Концентрация органических кислот в ЦСЖ зависит от скорости их синтеза в мозге, поэтому концентрация органических кислот в крови и ЦСЖ в значительной степени не зависит друг от друга [16]. Измерения значений концентраций различных метаболитов в образцах ЦСЖ 35 пациентов с менингитом показали, что пироглутамат присутствует в ЦСЖ в более высоких концентрациях, чем в крови [17]. Как видно (табл. 2), концентрация пироглутамата в ЦСЖ — одна из самых высоких среди карбоновых кислот и сравнима с уровнями пирувата и ацетата.

В головном мозге L-пироглутамат необходим для синтеза глутатиона — важнейшего антиоксиданта. Трансформация L-пироглутаминовой кислоты в глутамат управляется ферментом 5-оксопролиназой и является ключевым звеном в синтезе глутатиона, необходимого для защиты клеток от перекисного окисления липидов. Кроме того, L-пироглутамат действует как конкурентный ингибитор эксайтотоксических эффектов избытка глутамата (например, при инсульте, черепно-мозговой травме [19].

Дефицит L-пироглутаминовой кислоты в стриатуме наблюдается при болезни Гентингтона, причем дефицит пироглутамата в стриатуме наблюдается на фоне увеличения его концентрации в плазме крови вследствие нарушения обратного захвата глутамата [20].

Помимо головного мозга еще одной тканью преимущественного накопления пироглутамата является кожа. Последнее чрезвычайно важно для процессов ранозаживления. И магний, и пироглутамат существенно ускоряют заживление ран, при этом качество рубца повышается [21]. Пироглутамат является неотъемлемым компонентом так называемого натурального увлажняющего фактора кожи, включающего серин, глицин, аргинин, орнитин, цитруллин, аланин, гистидин, уроканиновую кислоту [22].

Физиологические эффекты пироглутамата могут проявляться через его вхождение в состав пироглутамат-содержащих пептидов и посредством мимикрирования пироглутаматом определенных низкомолекулярных веществ метаболома человека.

Существует ряд пептидов, в состав которых входит остаток пироглутамата. Пироглутамат является нетипичной аминокислотой: аминогруппа этой аминокислоты образует лактамовое кольцо так, что она может быть задействована в образовании пептидной связи только с одной стороны и, следовательно, не может находиться в середине пептида. Поэтому пироглутамат всегда встречается в пептидах только как первая по счету аминокислота в пептидной последовательности, т. е. он является так называемым N-концевым аминокислотным остатком.

В целом магний и пироглутаматзависимые пептиды оказывают независимые эффекты на функционирование нейронов. Так, магний необходим для метаболизма катехоламинов (активация катехоламин-О-метилтрансферазы), передачи сигнала от рецепторов нейротрансмиттеров (активация аденилатциклаз), регуляции возбудимости нейронов (за счет регулирования каналов NMDA-рецепторов) и др. [1]. В то же время пироглутамат необходим для реализации структуры и функции пептидов.

Следует отметить, что функции некоторых из пироглутаматсодержащих пептидов, перечисленных в табл. 3, зависят от уровня ионов магния. Например, тироидная функция и синтез Т4 в ответ на стимуляцию тиролиберином снижаются на фоне дефицита магния [23]. В то же время активация рецепторов тиролиберина способствует восстановлению гомеостаза магния после экспериментальной черепно-мозговой травмы [24]. Секреция содержащего пироглутамат пептида гонадолиберина является магнийзависимым процессом, так как регулируется магнийзависимыми NMDA-рецепторами [25, 26].

Орексин.Пироглутумат является первой аминокислотой в пептидах орексинов. Посредством орексинов осуществляется регуляция приема пищи, цикла сон—бодрствование [27], энергетического метаболизма, уровня жидкости в организме [28]. Анализ пространственной структуры орексина, А посредством интегрального метода анализа белков [9, 10] показал, что пироглутамат находится в составе его важнейшего функционального участка.

Рецепторы орексинов представлены в коре головного мозга и гиппокампе. Исследование влияния активации рецепторов орексина на уровни нейротрофических пептидов показало, что орексин-А увеличивает уровни экспрессии нейротрофина-3 в клеточной культуре корковых нейронов [29]. Нейротрофин-3 (ген NT3), как и фактор роста нервов, поддерживают выживание и дифференциацию нейронов, а также стимулируют образование новых нейронов и синапсов [30]. Таким образом, орексин-А проявляет нейротрофический эффект через стимуляцию экспрессии нейротрофина-3, а пироглутаматный остаток, поддерживающий особую конформацию пептида орексина, важен для этого процесса.

Тиролиберин.Аминокислотный остаток пироглутамата является составной частью последовательности пептида тиреолиберина — пиро-Glu-His-Pro. Тиролиберин вызывает усиление секреции передней долей гипофиза тиреотропного гормона, который, в свою очередь, воздействуя на специфические рецепторы в щитовидной железе, стимулирует выработку активного тироксина (Т4). Кроме того, тиролиберин проявляет ярко выраженные антидепрессивные свойства [31].

Активная форма тиролиберина инактивируется ферментом пироглутамилпептидазой-2, взаимодействующим с пироглутаматом, и ингибирование этого фермента приводит к усилению эффектов тиролиберина [32]. Таким образом, остаток пироглутамата принципиально необходим для структуры и функции тиролиберина, обеспечивая определенные стабильность и время существования активной формы данного пептида.

Нейротензин.Первой аминокислотой в пептиде нейротензина является пироглутамат. Нейромедин и нейротензин — нейропептиды, синтезирующиеся из одного пробелка, кодируемого геном NTS. Данные пептиды характеризуются нейролептическим и анальгетическим эффектами, регулируют дофаминовую и ГАМКергическую нейротрансмиссию в головном мозге [33]. В эксперименте дополнение хронического приема нейролептиков инъекциями нейротензина способствовало снижению негативных экстрапирамидальных эффектов [34].

Биологические эффекты нейротензина осуществляются одноименными NT-рецепторами, которые являются перспективными таргетными белками для синтеза новых антипсихотических лекарств (в частности, для терапии шизофрении и мании [35]). Нейротензин характеризуется спектром фармакологического воздействия, несколько напоминающим спектр действия антипсихотических препаратов [36].

Нейротензин был найден во всех отделах ЦНС. Его самые высокие уровни были выявлены в гипоталамусе, миндалине и прилежащем ядре. Этот пептид взаимодействует с дофаминергической системой и вызывает расширение кровеносных сосудов [37], участвует в терморегуляции, нейропротекции [38], вызывает аналгетический эффект [39], регулирует секрецию лютеинизирующего гормона. Можно предположить существование фармакодинамического синергизма между содержащим пироглутамат пептидом нейротензином и магнием в осуществлении вазодилатирующего, терморегуляторного, анальгетического и нейропротективного эффектов.

Это предположение подтверждается установленными сигнальными путями от NTS-рецепторов, связывающих нейротензин. Например, низкоаффинные рецепторы типа NTS2 играют важную роль в осуществлении антиноцицептивных и нейропротективных свойств нейротензина. В экспериментальном исследовании [40] было показано, что активация NTS2-рецепторов приводит к интернализации рецептора. Активация NTS2-рецепторов запускает внутриклеточный сигнальный каскад с участием внеклеточно-регулируемых киназ ½ (ERK ½), что повышает выживаемость нейронов, клеток эндотелия и др. Как известно, ERK½, участвующие в осуществлении эффектов нейротензина, являются магнийзависимыми белками.

Пироглутамил-аланин характеризуется комплексом специфических воздействий на ЦНС, включая ноотропный и нейропротективный эффекты. Российские исследователи внесли значительный вклад в изучение молекулярно-физиологических эффектов этого нейротропного дипептида. Пироглутамил-аланин в дозе 0,5 мг/кг (внутрибрюшинно) показал достоверное улучшение долговременной памяти в экспериментах по изучению контекстной памяти и условных рефлексов [41]. Пироглутамил-аланин значительно увеличивал выживаемость животных после двусторонней окклюзии общих сонных артерий [42], снижал гиперактивность в тесте «открытое поле», устранял нарушение способности к обучению и улучшал память [43], восстанавливал долгосрочное потенцирование гиппокампа после повреждения алкоголем [44]. В экспериментах с тестом пассивного избегания пироглутамил-аланин показал положительный эффект на всех этапах формирования памяти [45]. Магний, как и дипептид пироглутамил-аланин, также характеризуется ноотропными, противосудорожными, антигиперактивными и нейропротективными эффектами.

Для понимания того, каким образом пироглутамат-анион может оказывать непосредственное воздействие на функцию обсуждавшихся выше пептидов, следует рассмотреть молекулярно-клеточные механизмы включения пироглутамата в их состав. В клетке данные процессы осуществляются глутаминилциклазой и пироглутамилпептидазами.

Формирование N-концевых остатков пироглутамата в рассмотренных выше пептидах (тиролиберин, нейротензин и др.) осуществляется ферментом глутаминилциклазой [46]. Данный фермент трансформирует в пироглутамат только те N-концевые остатки глутамина в пептиде, рядом с которыми не находится отрицательно заряженных аминокислот (аспартат, глутамат) и триптофана. Иначе говоря, пироглутамат образуется из глутамина, уже находящегося в составе пептида, а не поступает из раствора при синтезе пептида из стандартных аминокислот.

Цинк является эссенциальным кофактором, без которого активность глутаминилциклазы существенно падает [47], так как цинк непосредственно взаимодействует с трансформируемыми пептидами. Активность этого фермента снижена у пациентов с генетическими дефектами, что приводит к остеопоротическим изменениям (снижение костной массы, ухудшение микроархитектуры костной ткани и др.) [48].

Фермент пироглутамилпептидаза, наоборот, удаляет пироглутаматные остатки из пептидов, что приводит к снижению или полной потере пептидами их биологических свойств. Существует две разновидности данного фермента. Пироглутамилпептидаза-I удаляет пироглутаматный остаток практически из любого пептида, за исключением тех, в аминокислотной последовательности которых рядом с пироглутаматом присутствует L-пролин [49]. Активность пироглутамилпептидазы-II направлена исключительно на гидролиз N-концевых пироглутаматных остатков в пептидах, в аминокислотной последовательности которых рядом с пироглутаматом присутствует гистидин (т.е. пептидов тиролиберина, гонадолиберина, анорексогенина).

Как фермент формирования пироглутамата в пептидах (глутаминилциклаза), так и фермент для удаления пироглутамата из пептидов (пироглутамилпептидаза) взаимодействуют именно с пироглутаматом в составе соответствующих пептидов. Поэтому пироглутамат из раствора пидолата магния также может взаимодействовать с обоими ферментами, т. е. связываться с карманами активных центров этих ферментов. Оценка сродства взаимодействий между ферментами и пироглутаматом представляет собой отдельный вопрос, заслуживающий дальнейшего исследования.

Особенно важно взаимодействие пироглутамата из раствора пидолата магния с пироглутамилпептидазой. При этом происходит замедление скорости распада биологически активных форм всех рассмотренных выше пироглутаматзависимых пептидов и, следовательно, сохраняется их биологическая активность. Таким образом, пироглутамат в составе пидолата магния может способствовать осуществлению нейропротективного, вазодилатирующего, седативного и прочих эффектов пироглутамат-содержащих пептидов (см. табл. 3).

С использованием анализа хемографов в настоящем проекте был проведен анализ схожести химической структуры молекулы пидолата с другими молекулами метаболо́ма человека. Метаболо́мом называется совокупность всех низкомолекулярных веществ (т.е. веществ с низкими молекулярными массами — не более 1000 Да), найденных в клетках и тканях организма. Установление схожести молекулярной структуры действующего начала препарата с элементами метаболома принципиально важно для установления всех эффектов воздействия препарата на организм [50].

В качестве модели метаболома человека использовались более 40 000 соединений, приведенных в базе данных HMDB (Human Metabolome Database, база данных метаболома человека) [51]. Отметим, что данные соединения включают большинство веществ, присутствующих в плазме крови человека. Поэтому среди этих соединений присутствуют не только те, которые образуются в организме человека эндогенно, но и экзогенные вещества (в частности, лекарственные препараты).

Комбинаторным анализом регулярности множеств хемогра́фов были рассчитаны расстояния dχ₀ от структуры молекулы пироглутамата до структур всех молекул в модели метаболома. В результате был получен список более чем из 200 молекул (подавляющее большинство которых — дипептиды с малоисследованными физиологическими ролями). Наиболее интересные результаты проведенного анализа (табл. 4) рассматриваются далее более подробно. Более низкие значения расстояния между хемографами (т.е. более низкие значения dχ₀) соответствуют бо́льшей структурной схожести между молекулой пироглутамата и обсуждаемой молекулой, что указывает на возможное сходство в биологических ролях сравниваемых молекул.

N-ацетилглутамини сходное с ним соединение N-ацетилглутамат синтезируются из глутаминовой кислоты и ацетил-КоА посредством фермента N-ацетилглутаматсинтетазы. Оба соединения активируют карбамоилфосфат синтетазу — фермент цикла мочевины, который необходим для удаления аммиака из организма путем его преобразования в относительно нетоксичные мочевину или мочевую кислоту.

Активируемая N-ацетилглутамином карбамоилфосфат синтетаза катализирует АТФ-зависимую карбамоилфосфат синтазу, то есть передает аммиак из глутамина на молекулу бикарбоната, который предварительно фосфорилируется молекулой АТФ. Образующаяся молекула карбамоилфосфата оставляет фермент и, последовательно преобразуясь в L-цитруллин, аргининосукцинат и т. д., трансформируется в мочевину. При восполнении дефицита магния пидолатом магния пироглутамат-анион может встраиваться в карман фермента карбамоилфосфат синтазы и, подобно N-ацетилглутамину, активировать этот фермент.

L-теанин— аминокислота, аналог глутамина и глутамата, первоначально найденная в экстрактах зеленого чая. Теанин может пересекать гематоэнцефалический барьер и характеризуется психоактивными свойствами [52], способствуя снижению умственного и физического стресса [53], депрессивной симптоматики и улучшая когнитивные способности [54]. Теанин характеризуется слабым сродством к рецепторам глутамата [55] и может частично блокировать избыточную активацию глутаматных рецепторов.

2-пирролидинон, подобно пироглутамату, является продуктом лактамной циклизации гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Противоэпилептические препараты увеличивают уровни ГАМК и связанных с ГАМК метаболитов, в том числе 2-пирролидинона [56]. Основным продуктом биотрансформаций препарата леветирацетам в организме является 2-пирролидинон-N-маслянная кислота [57]. Пирролидинон вызывает долговременную потенциацию AMPA-рецепторов через кальмодулинзависимый сигнальный путь Ca²⁺-MKII. Кроме того, было установлено, что данное соединение связывается и с NMDA-рецепторами [58].

Такие производные пирролидинона, как пирацетам, оксирацетам, анирацетам, пироглутамат и прамирацетам, активируют холинергические механизмы. Все эти препараты предотвращают и восстанавливают вызываемые скополамином нарушения процессов обучения и памяти. Производные пирролидинона также предотвращают амнезию, связанную с угнетением синтеза ацетилхолина [59].

Экспериментальные исследования показали, что выраженному сходству между структурами 2-пирролидинона и пироглутамата соответствует и сходство в молекулярно-физиологических свойствах. Так, пироглутаминовая кислота действительно оказывает воздействие на холинергические системы. Оба стереоизомера, L-пироглутаминовая (пидоловая) кислота и D-пироглутаминовая кислота, предотвращали нарушения памяти, вызванные электрическим шоком или скополамином, и также предотвращали снижение уровня ацетилхолина в мозге посредством активации корковых и гиппокамповых холинергических рецепторов [60].

Пирацетам— основной представитель ноотропных препаратов, который широко применяется в клинической практике для лечения неврологических, психиатрических заболеваний. В результате действия препарата повышается концентрация АТФ в мозговой ткани, усиливаются процессы биосинтеза, стимулируются гликолитические процессы [61, 62].

Пирацетам улучшает функцию нейромедиатора ацетилхолина через мускариновые холинергические (ацетилколиповые) рецепторы, которые участвуют в процессах памяти. Кроме того, пирацетам оказывает влияние и на NMDA-глутаматные рецепторы, которые участвуют в процессах обучения и памяти [63, 64].

Несмотря на сравнительно высокое расстояние между пироглутаматом и пирацетамом (dχ₀=0,45), такая степень сходства в структуре уже достаточна для значительного сходства и в свойствах молекулы. Так, изучение связывания двух стереоизомеров пироглутамата с 27 нейротрансмиттерными рецепторами показало избирательное связывание пироглутамата с NMDA- и AMPA-рецепторами [65]. Кроме того, подобно пирацетаму, пироглутамат воздействует на холинергические системы мозга. В эксперименте пироглутамат увеличивал высвобождение ГАМК и секрецию ацетилхолина. Последнее может происходить не только за счет взаимодействия с ацетилхолиновыми рецепторами, но и вследствие действия пироглутамата как антагониста глутаматных рецепторов [66].

Пироглутаминовая кислота способствует секреции ГАМК в коре головного мозга, проявляет седативный эффект и значительно сокращает период полувыведения этанола при острой интоксикации [17, 67].

Котинин— алкалоид табака и метаболит никотина [68, 69]. Слово «котинин» является анаграммой слова «никотин». Котинин, подобно никотину, связывает никотиновые рецепторы к ацетилхолину, активация которых приводит к ноотропному и антипсихотическому эффектам [70—72]. Настоящий анализ позволяет предположить, что использование пидолата магния уместно в комплексной терапии никотиновой зависимости и патогенетически обосновано. При отлучении от никотина магний оказывает антистрессорный, седативный эффект посредством ингибирования NMDA-рецепторов, а пидолат-анион, мимикрируя эффекты никотина/котинина на никотиновые рецепторы ацетилхолина, позволяет облегчить течение абстиненции.

Изучение молекулярных механизмов воздействия пидолата (пироглутамат) магния на нервную систему и другие системы организма весьма интересно, принимая во внимание имеющиеся экспериментальные и клинические данные. Долгое время клинические эффекты, наблюдаемые при использовании органических солей магния, приписывались исключительно магнию, а роль органических анионов ограничивалась только повышением биодоступности магния при пероральном приеме препаратов. Независимые позитивные эффекты анионов, как правило, не рассматривались, и пидолат (пироглутамат) — анион оставался одним из наименее исследованных анионов-переносчиков магния.

Проведенный в рамках настоящей работы биоинформационный и хемоинформационный анализ позволил предположить молекулярные механизмы, специфические для терапевтического воздействия пидолата магния. Проведенный анализ пироглутамат-содержащих пептидов (орексин, тиролиберин, нейротензин, пироглутамил аланин и др.) показал, что пироглутамат может способствовать замедлению распада активных форм этих нейропротективных пептидов.

Результаты анализа позволяют предположить участие пироглутамата в таких процессах, как обезвреживание токсичных азотистых оснований (схожесть с N-ацетилглутамином, N-ацетилглутаматом, глутамином), блокирование NMDA-рецепторов (сходства с 5-глутамилглицином, L-теанином, 2-пирролидиноном), вазодилатация и нормализация тонуса сосудов (сходство с ингибитором АПФ каптоприлом). Пироглутамат может активировать холинергические механизмы нейропротекции (сходство с пирролидиноном, пирацетамом), в частности посредством никотиновых рецепторов (сходство с котинином), способствовать увеличению уровня ГАМК (сходство с 2-пирролидиноном) и, в целом, проявлять ноотропные и антидепрессивные свойства (сходство с L-теанином, пирацетамом). Особые фармакокинетические и фармакодинамические свойства пироглутамата (пидолата) магния обусловлены специфическими взаимодействиями пироглутамата с белками клетки, на которые и указал проведенный хемоинформационный анализ.

Магне В6 в растворе для питья — единственная форма органического магния, не содержащая сахара, используемая у детей с 1 года, а также у взрослых с нарушениями глотания и пациентов с диабетом и ожирением. Эта незаменимая форма для детей младшего возраста (с 1 года до 4 лет), так как в этом возрасте по международным правилам ВОЗ ограничены таблетированные и любые другие твердые лекарственные формы для приема внутрь. Раствор магне В6 для питья имеет высокую биодоступность и практически лишен нежелательных побочных эффектов [1, 2].