Известно, что существует четкая связь между нарушением циркадных (циркадианных) ритмов и расстройствами настроения, включая униполярную и биполярную депрессии [1—3]. Клиническими проявлениями нарушения циркадных ритмов являются, например, трудности засыпания, сон, не приносящий чувства отдыха, ранние утренние пробуждения, отсутствие ощущения бодрости при пробуждении, дневная сонливость и астения [4]. Показаны нарушения нормальной суточной периодичности экспрессии генов в мозге у больных большим депрессивным расстройством [5]. Применение агентов, способных вызывать сдвиг фазы циркадных ритмов, является на сегодняшний день одной из перспективных стратегий терапии аффективных расстройств. Целью такого лечения является не только восстановление физиологического ритма сна—бодрствования [6], но и ресинхронизация циркадных систем организма и их связи с окружающей средой [6, 7].

В настоящее время для лечения ранней бессонницы, расстройств циркадных ритмов и депрессии существуют три синтетических агониста мелатониновых рецепторов — рамельтеон, тасимельтеон и агомелатин.

На сегодняшний день у млекопитающих открыто два типа мелатониновых рецепторов — MT₁ и MT₂ [8]. Агомелатин обладает высоким сродством к обоим типам рецепторов мелатонина и выступает в отношении их в роли полного агониста. Кроме того, агомелатин также является антагонистом (обратным агонистом) 5-НТ_2С-рецепторов серотонина (табл. 1)

Агомелатин повышает частоту спонтанных разрядов норадренергических нейронов голубого пятна, увеличивает число спонтанно активных дофаминергических нейронов вентральной области покрышки среднего мозга (VTA), но не влияет на параметры биоэлектической активности серотонинергических нейронов дорсального ядра шва (DRN) [7]. Влияние агомелатина на количество спонтанно активных дофаминергических нейронов VTA по крайней мере отчасти связано со стимуляцией рецепторов мелатонина, поскольку нивелируется введением селективного антагониста МТ_½-рецепторов S22153 [12].

Агомелатин ингибирует разряды нейронов супрахиазматического ядра (SCN) — главного водителя циркадных ритмов. Хроническое введение агомелатина не вызывает десенситизацию мелатониновых рецепторов SCN [13, 14]. Способность агомелатина вызывать ресинхронизацию циркадных ритмов связана с его влиянием на SCN. Это подтверждается тем, что агомелатин лишен способности влиять на циркадный ритм у животных после разрушения SCN. В то же время удаление эпифиза (шишковидного тела) не нарушает способности агомелатина и мелатонина вызывать ресинхронизацию биологических ритмов [15, 16].

Роль мелатониновых рецепторов в реализации хронобиотического действия агомелатина не вызывает сомнений. В то же время антагонистический эффект агомелатина в отношении 5-HT_2C-рецепторов, очевидно, играет также немаловажную роль, что подтверждается высоким уровнем экспрессии 5-HT_2C-рецепторов в SCN и его обильной серотонинергической иннервацией эфферентами DRN [17, 18].

Важным условием ресинхронизации циркадных ритмов является пульсирующий характер воздействия агомелатина на SCN. Было установлено, что оптимальной для «захвата» фазы циркадного ритма является инфузия агомелатина продолжительностью в 1—8 ч. В то же время при более длительной инфузии (16 ч) ресинхронизация была значительно менее успешной [16]. Это наблюдение свидетельствует о необходимости кратковременной стимуляции SCN и о том, что короткий период полувыведения агомелатина (2 ч), действительно является оптимальным для реализации его хронобиотического потенциала. Агомелатин воздействует на архитектуру цикла сон—бодрствование, увеличивая продолжительность REM-сна и медленноволнового сна у животных до 3 ч, при введении незадолго до начала темной фазы светового цикла. Более того, аналогичные изменения архитектуры сна наблюдаются и при наступлении следующей «ночной» фазы светового цикла даже при отсутствии введения агомелатина. Показательно, что введение агомелатина перед началом светлой фазы светового цикла не оказывает эффекта на архитектуру сна в последующую темную фазу [7, 19]. Сходные результаты были получены и в клинических исследованиях у молодых людей, получавших однократную дозу агомелатина в диапазоне 5—100 мг. Агомелатин вызывал опережение по фазе ритмов ночного снижения температуры, частоты сердечных сокращений и повышения уровня мелатонина в крови, при этом аналогичный эффект наблюдался и на 2-е сутки после однократного введения, т. е. возникал сдвиг фазы циркадного ритма [20]. Аналогичное опережение по фазе наблюдалось в отношении начала REM-сна и времени пробуждения [21]. Описанный фазосдвигающий эффект также отмечался у пожилых в отношении суточных колебаний температуры тела и уровня кортизола в крови [22].

На молекулярном уровне реализацию циркадного ритма в SCN осуществляет комплекс взаимосвязанных транскрипционных факторов генов CLOCK [Circadian LOcomotor Cycles Kaput], ответственных за поддержание суточных ритмов на уровне отдельных клеток [3]. Ритмическая экспрессия генов CLOCK наблюдается не только в SCN, но также в гиппокампе и префронтальной коре [23, 24], с чем, вероятно, связана способность агомелатина усиливать нейрогенез в этих структурах.

В отличие от агомелатина, мелатонин при депрессии неэффективен [25, 26]. Показано, что в развитии антидепрессивного действия агомелатина критическую роль играют как МТ_½-, так и 5-НТ_2С-рецепторы. Антидепрессивное действие агомелатина не может быть воспроизведено посредством введения мелатонина и селективного 5-НТ_2С-антагониста по отдельности. В частности, синергизм эффектов агомелатина в отношении мелатониновых и серотониновых рецепторов проявляется в его способности индуцировать нейрогенез и синтез мозгового нейротрофического фактора (BDNF), чего не наблюдается под действием селективного агониста МТ_½-рецепторов (мелатонина), либо селективного антагониста 5-HT_2C-рецепторов (S32006). Кроме того, добавление селективного антагониста МТ_½-рецепторов (S22153) к агомелатину аннулирует его нейротрофические эффекты (рис. 1)

Проекции вентрального гиппокампа в PFC и его многочисленные связи с миндалиной подтверждают его вовлеченность в патогенез тревожных и депрессивных расстройств [28, 29]. Учитывая это, A. Soumier и соавт. [30] сравнили влияние агомелатина, мелатонина, антагонистов 5-HT_2C-рецепторов (SB243,213 и S32006) и антагониста MT_½-рецепторов (S22153) на клеточную пролиферацию, а также выживание и созревание нейронов в гиппокампе. Было показано, что агомелатин способствует пролиферации клеток, выживанию, созреванию нейронов и росту их нейритов. Влияние агомелатина сопровождается увеличением продукции BDNF в вентральном гиппокампе. Антагонисты 5-HT_2C-рецепторов, но не мелатонин, воспроизводят часть эффектов агомелатина, в частности — на клеточную пролиферацию, но ни мелатонин, ни антагонисты 5-HT_2C-рецепторов по отдельности, не воспроизводят эффектов агомелатина на выживание нейронов. В то же время как и в исследовании C. Racagni и соавт. [27], нейротрофическое действие агомелатина блокировалось введением антагониста мелатониновых рецепторов. Это исследование показало, что агомелатин усиливает нейрогенез на каждой стадии, при этом синергизм его эффектов в отношении мелатониновых и серотониновых рецепторов приобретает ключевую роль на стадии выживания нейронов [30].

Несмотря на установленный in vivo синергизм между МТ_½-агонизмом и 5-НТ_2С-антагонизмом агомелатина, точный механизм перекрестного взаимодействия этих рецепторов остается неизвестным. Тем не менее показано, что в гиппокампе и коре головного мозга МТ₂-рецепторы существуют главным образом в связанном с 5-НТ_2С-рецептором состоянии — в виде гетеромерных рецепторных комплексов, значительно отличающихся по функциональной роли и фармакологическим свойствам от мономерных МТ₂— и 5-НТ_2С-рецепторов. Так, мелатонин, связываясь с MT₂/5-HT_2C-гетеромером активирует не только G_i/аденилатциклазный путь, сопряженный с МТ₂-протомером, но также вызывает трансактивацию G_q/инозитолтрифосфатного пути, сопряженного с 5-HT_2C-протомером данного комплекса. Иначе говоря, мелатонин выступает в роли агониста 5-НТ_2С-рецептора в случае его физической ассоциации с МТ₂-рецептором. В отличие от мелатонина агомелатин не вызывает подобной трансактивации 5-HT_2C-протомера и ведет себя как «асимметричный» лиганд, выступающий в роли агониста G_i/аденилатциклазного пути и антагониста G_q/инозитолтрифосфатного пути внутриклеточной сигнализации (табл. 2).

Метаанализ 76 рандомизированных контролируемых клинических исследований десяти антидепрессантов (агомелатин, дулоксетин, эсциталопрам, флувоксамин, флуоксетин, миртазапин, пароксетин, сертралин, тразодон и венлафаксин) был проведен A. Khoo и соавт. [32]. Во всех исследованиях в сумме приняли участие 16 389 пациентов со средней и тяжелой степенью депрессии. Временны́ми точками для оценки исходов послужили 6, 7, 8 и 12-я недели терапии. Показателями эффективности были частота ответа на терапию и достижения ремиссии по шкале Гамильтона (HAM-D), показателем переносимости — частота досрочного прекращения участия в исследовании по причине развития нежелательных явлений. Среди десяти антидепрессантов наибольшая частота ответа на терапию была выявлена для миртазапина, агомелатина и венлафаксина, а наибольшая частота достижения ремиссий — для агомелатина. Агомелатин, эсциталопрам и сертралин характеризовались наилучшей переносимостью (рис. 2)

В рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании агомелатина (25—50 мг/сут) и сертралина (50—100 мг/сут) у 313 пациентов с депрессией динамика симптомов тревоги и депрессии оценивалась по HAM-D и HAM-A. Было показано, что к концу 6-й недели терапии эффективность агомелатина значимо (p<0,05) превышала эффективность сертралина по обоим подшкалам [33]. Превосходство анксиолитической активности агомелатина в сравнении с сертралином, флуоксетином и венлафаксином на 6—8-й неделях терапии было установлено и по результатам объединенного анализа данных трех сравнительных клинических исследований у пациентов с тревожной депрессией [34].

В биполярной модели симптомы депрессии можно распределить в континууме двух полюсов — избытка отрицательных эмоций (вина, тоска, тревога, дисфория) и недостатка положительных эмоций (ангедония — утрата способности испытывать удовольствие, радость, интерес) [35—37]. Факторный анализ прогностической эффективности 3-факторной модели, включавшей, помимо ангедонии и отрицательных эмоций, также показатели психомоторики, обнаружил, что наличие ангедонии в клинической картине депрессии является единственным предиктором отсутствия ответа на терапию антидепрессантами в конце 8-й недели [38].

Значимое превосходство эффективности агомелатина в отношении симптомов ангедонии было продемонстрировано в пилотном сравнительном исследовании G. Martinotti и соавт. [39]. Они отметили одинаковую эффективность агомелатина и венлафаксина в отношении симптомов депрессии по HAM-D и HAM-A и превосходство эффективности агомелатина в отношении симптомов ангедонии, оцениваемой по шкале Снайта—Гамильтона (Snaith—Hamilton Pleasure Scale — SHAPS). Статистически значимое (p<0,05) влияние агомелатина на выраженность ангедонии наблюдалось уже к концу 1-й недели терапии.

На основании биполярной модели симптомов депрессии в небольшом клиническом исследовании H. Geschwind и соавт. [40] была предпринята попытка идентифицировать ранние предикторы эффективности агомелатина. Оценка выраженности положительных и отрицательных эмоций проводилась методом ESM (англ.: experience sampling method) [41]. Было показано, что улучшение показателей положительных эмоций в конце 1-й недели терапии обладает значимо большей прогностической ценностью, чем снижение выраженности отрицательных эмоций, в отношении ответа (50% снижение балла по шкале HAM-D, p<0,01) и ремиссии (HAM-D≤7, p<0,001) в конце 6-й недели.

Аналогичные результаты были получены в масштабном мультицентровом клиническом исследовании агомелатина у амбулаторных пациентов с депрессией [42]. Динамика положительных и отрицательных эмоций оценивалась по шкале MATHYS [Multidimensional Assessment of Thymic States] до начала терапии агомелатином и в конце 2-й недели. Было установлено, что повышение способности испытывать радость/удовольствие в конце 2-й недели является значимо более специфичным и достоверным предиктором последующей эффективности агомелатина (ответ и ремиссия в конце 6-й недели терапии, p<0,001), оцениваемой с помощью опросника QIDS (Quick Inventory of Depressive Symptomatology), а также шкал SDS (Sheehan Disability Scale) и CGI (Clinical Global Impression), чем соответствующее снижение выраженности тоски/грусти.

В другом масштабном мультицентровом наблюдательном исследовании агомелатина [43] у амбулаторных пациентов с депрессией клиническая динамика оценивалась с помощью опросника QIDS-SR и шкал MADRS, SHAPS, CGI и SDS до начала лечения, а также через 6 и 10—12 нед терапии агомелатином в дозе 25—50 мг/сут. При включении в исследование у 86,8% пациентов уровень ангедонии по шкале SHAPS превышал 5 баллов (выраженная ангедония). Исходные средние показатели по шкалам были следующими: QIDS-SR=17,5 балла, MADRS=32,7, SHAPS=9,8 и SDS=22,2. У пациентов с уровнем ангедонии по шкале SHAPS более 5 баллов средний показатель шкалы QIDS-SR составлял 17,9 балла. Через 10—12 нед терапии агомелатином средняя редукция баллов по шкалам депрессии была следующей: QIDS-SR= –11,1 (p<0,0001), MADRS=–21,3 (p<0,0001). Доля респондеров составила 74,4 и 77,5% по QIDS и MADRS соответственно. Доля ремиттеров — 48,2 и 51,9% соответственно. Средняя редукция по шкале ангедонии SHAPS через 10 нед терапии агомелатином составляла 7 баллов (p<0,0001), доля ремиттеров по шкале SHAPS (не выше 3 баллов) — 68% пациентов. Редукция по трем показателям (профессиональная, семейная и социальная сферы) шкалы дезадаптации Шихана (SDS) была не ниже 4 баллов (p<0,0001). Наблюдалась устойчивая корреляция между снижением ангедонии по шкале SHAPS и улучшением функционирования по шкале SDS (r=0,642; p<0,0001) (рис. 3).

В недавнем клиническом исследовании G. Martinotti и соавт. [44] показана способность агомелатина (25 мг/сут) повышать уровень BDNF в крови респондеров при депрессии через 2 нед терапии [44]. У пациентов с депрессией наблюдались значимо более низкие уровни BDNF в сыворотке крови в сравнении со здоровыми до начала терапии агомелатином (средние значения составляли 117,3 и 170,8 нг/мл соответственно; p<0,0001). Ретроспективный анализ Уилкоксона обнаружил значимое повышение уровня BDNF в крови пациентов с депрессией через 2 нед терапии агомелатином (p<0,01). Повышение уровня BDNF сохраняло статистическую значимость и на 8-й неделе терапии (p<0,01). Величина повышения уровня BDNF коррелировала с достоверным снижением (p<0,01) балла по шкале HAM-D и индексом ответа (рис. 4).

На сегодняшний день агомелатин является единственным зарегистрированным представителем класса мелатонинергических агонистов, чья антидепрессивная и анксиолитическая эффективность продемонстрирована в многочисленных клинических исследованиях. По первичным показателям антидепрессивной эффективности (частота ответа и ремиссии) агомелатин не уступает другим современным антидепрессантам, но характеризуется наилучшей переносимостью. Спектр антидепрессивной активности агомелатина включает выраженный анксиолитический потенциал и отличается специфическим влиянием на дофаминзависимые симптомы депрессии, проявляющиеся дефицитом положительных эмоций (снижение способности испытывать удовольствие, радость, интерес — ангедония). Любопытно, что способность агомелатина повышать уровень BDNF в крови при депрессии наиболее выражена у пациентов с изначально высокими показателями ангедонии. Механизм действия агомелатина многоуровневый и, помимо хронобиотического влияния, очевидно, связан и с его способностью активировать нейрогенез в вентральном гиппокампе. Эта способность отличает агомелатин от селективных мелатонинергических агонистов, чей терапевтический потенциал исчерпывается расстройствами сна. Вероятным отличием агомелатина от селективных мелатонинергических агонистов, лежащим в основе его антидепрессивной активности, является способность выступать в роли функционально селективного (избирательного в отношении путей внутриклеточной сигнализации) агониста гетеромерного комплекса, формируемого MT₂— и 5-HT_2C-рецепторами в гиппокампе и префронтальной коре. Учитывая возможность существования многочисленных изоформ 5-HT_2C-рецептора, а также склонность 5-HT_2C-, MT₁— и MT₂-рецепторов объединяться в фармакологически отличные гетеромерные комплексы с другими, сопряженными с G-белком рецепторами, дальнейшие исследования механизма действия агомелатина представляются крайне актуальными для развития биологической психиатрии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: f.shagiakhmetov@gmail.com