Леводопа-карбидопа интестинальный гель в терапии больных с развернутыми стадиями болезни Паркинсона: результаты 12-месячного открытого исследования

Авторы:
  • А. А. Скоромец
    ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
  • М. М. Одинак
    ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны России, Санкт-Петербург, Россия
  • Э. З. Якупов
    ООО Научно-исследовательский медицинский комплекс «Ваше здоровье», Казань, Россия
  • И. В. Литвиненко
    ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны России, Санкт-Петербург, Россия
  • З. А. Залялова
    ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань, Россия
  • А. А. Тимофеева
    ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
  • С. Ю. Киртаев
    ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны России, Санкт-Петербург, Россия
  • Р. Р. Богданов
    ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия
  • А. С. Агафина
    Санкт-Петербургское ГБУЗ «Городская больница №40 Курортного района», Санкт-Петербург, Россия
  • K. Chatamra
    AbbVie
  • W. Robieson
    AbbVie
  • J. Benesh
    AbbVie
  • Г. Р. Латыпова
    ГБУЗ «Республиканский клинико-диагностический центр экстрапирамидной патологии и ботулинотерапии», Казань, Россия
  • М. В. Ершова
    ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия
  • С. Н. Иллариошкин
    ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(2): 22-31
Просмотрено: 298 Скачано: 119

Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, связанное с дегенерацией преимущественно дофаминергических нейронов черной субстанции. Ядром клинической картины БП является сочетание гипокинезии, мышечной ригидности, тремора покоя и постуральной неустойчивости [1—3]. На развернутых стадиях к двигательным нарушениям присоединяются вегетативные, психические и другие немоторные симптомы, связанные с нарушением функций недофаминергических нейротрансмиттерных систем.

БП — одно из наиболее часто встречающихся неврологических заболеваний и одна из основных причин инвалидизации пожилых. Распространенность Б.П. существенно варьирует, результаты эпидемиологических исследований позволяют оценить ее на уровне 120—180 случаев на 100 000 населения. В России по данным двух сплошных исследований распространенность в Солнечногорском районе Московской области и Нижнем Новгороде составила 139,9 и 129,0 случаев на 100 000 населения соответственно; заболеваемость в Солнечногорском районе — 16,3 на 100 000 населения [4, 5]. В России проживают около 210 000 пациентов с БП, ежегодно около 20 000 человек заболевают этой болезнью. Всего в мире проживает примерно 5 млн пациентов с Б.П. Приведенные цифры не позволяют усомниться в значимости данного заболевания и необходимости поиска эффективных методов его лечения.

В течение более четырех десятков лет для лечения БП применяется леводопа, которая, несмотря на обилие противопаркинсонических препаратов, остается наиболее эффективным средством в лечении БП [1, 6—8]. Имеются все предпосылки для сохранения леводопасодержащими препаратами лидирующих позиций и в будущем [6, 9]. Общепризнано отсутствие у леводопы нейротоксического эффекта [10—12]. Основная причина развития флюктуаций на фоне ее применения — нейродегенеративный процесс, лежащий в основе Б.П. По мере развития заболевания уменьшается количество нигростриарных нейронов, утрачивается их буферная функция, обеспечивающая на ранних стадиях равномерность противопаркинсонического эффекта на фоне кратного приема препарата, развивается пульсирующая стимуляция дофаминовых рецепторов, приводящая к развитию моторных флюктуаций [1, 10]. Связь леводопы с их развитием заключается только в коротком периоде ее полужизни, проявляющемся исключительно на фоне гибели большей части нейронов черной субстанции. Показана неизбежность развития моторных флюктуаций и дискинезий на фоне длительного лечения леводопой [13, 14].

Прием противопаркинсонических препаратов, не содержащих леводопу, может уменьшать выраженность моторных флюктуаций, обеспечивая более постоянную дофаминергическую стимуляцию и сокращая время «выключения» на 1—2 ч в сутки [15, 16], что, с одной стороны, может сопровождаться усилением дискинезий, а с другой, — оказывается малозначимым для пациентов с длительно существующими развернутыми стадиями, при которых продолжительность «выключения» может превышать половину времени бодрствования. Стабилизация уровня леводопы в плазме крови может обеспечить более постоянную стимуляцию дофаминергических рецепторов, приводящую к уменьшению выраженности моторных флюктуаций [17]. Выраженные колебания концентрации леводопы в плазме крови в значительной степени определяются экстрасинаптическими механизмами развития флюктуаций: особенностями абсорбции молекулы леводопы, которая всасывается почти исключительно в области тощей кишки в условиях конкуренции с аминокислотами в процессе преодоления гематоинтестинального барьера.

Эффективность леводопа-карбидопа интестинального геля (ЛКИГ) была продемонстрирована в двойном слепом, двойном маскированном исследовании III фазы, в котором применение ЛКИГ привело к сокращению периодов «выключения» в среднем на 4 ч, что на 1,9 ч превышало его снижение на фоне оптимизированной пероральной терапии (р<0,001) [18]. Эффективность лечения ЛКИГ была показана в большом количестве открытых исследований, которые, однако, были небольшими по числу включенных пациентов и отличались друг от друга дизайном [19—24].

Цель данного исследования — оценка долгосрочной безопасности и эффективности интраеюнального введения ЛКИГ для лечения пациентов с развернутыми стадиями БП, у которых терапия пероральными препаратами не обеспечивала адекватной коррекции симптоматики. Для оценки долгосрочной безопасности и эффективности ЛКИГ было проведено исследование с включением 354 пациентов в 86 центрах [25]. В данной статье изложены результаты исследования в российской подгруппе пациентов, осуществленного в 5 специализированных центрах.

Материал и методы

В исследование включены пациенты с идиопатической БП, соответствующим критериям Банка головного мозга Общества Б.П. Великобритании, в возрасте 30 лет и старше, с положительной реакцией на терапию леводопой и с выраженными флюктуациями симптомов. Пациенты должны были иметь не менее 3 ч «выключения» в течение дня, несмотря на оптимально подобранную схему лечения с использованием всех доступных противопаркинсонических препаратов. Длительность периодов «выключения» и «включения» оценивали по данным дневников самочувствия, заполняемых в течение 3 последовательных дней. Характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов при исходном визите (n=48)

Исследование включало скрининговый период (длительностью до 28 дней), исходный визит с оценкой состояния пациента, период титрации с использованием назоеюнального зонда для доставки ЛКИГ в тощую кишку (2—14 дней), период титрации после проведения чрескожной эндоскопической гастроеюностомии и установки гастроеюнального зонда (2—14 дней), период лечения ЛКИГ путем постоянной инфузии через гастроеюнальный зонд (54 нед). Начальная доза ЛКИГ рассчитывалась исходя из количества леводопы, получаемой пациентом в составе таблетированной терапии на момент исходного визита. В начале назоеюнальной титрации всех пациентов переводили на монотерапию ЛКИГ с отменой других противопаркинсонических препаратов. Установка назоеюнального зонда, титрационный период, наложение гастроеюностомы проводили в стационаре. При необходимости госпитализация продлевалась и на время титрации после установления гастроеюнального зонда. После успешного окончания периода титрации пациенты продолжали инфузионную терапию ЛКИГ, переходя в длительный 54-недельный период лечения. В пределах этого периода первую оценку состояния пациента проводили на 28-й день от начала лечения. Инфузия ЛКИГ осуществлялась портативной помпой и ежедневно начиналась с введения утренней болюсной дозы, с последующим постоянным медленным введением ЛКИГ в течение 16 ч. На фоне инфузии имелась возможность введения дополнительных болюсных доз. В ночное время, когда инфузия ЛКИГ приостанавливалась, разрешался прием препаратов леводопы немедленного высвобождения peros. Использование других противопаркинсонических препаратов, за исключением препаратов леводопы с контролируемым высвобождением и подкожных инъекций апоморфина, было разрешено только после 28-го дня лечения, если оно, по мнению исследователя, было необходимо.

Оценка безопасности лечения включала анализ нежелательных явлений (НЯ), осложнений, связанных с нарушением работы инфузионной системы. В процессе исследования постоянно мониторировались АД, частота пульса, масса тела, лабораторные показатели, ЭКГ. Все зарегистрированные в российских центрах НЯ соответствовали критериям ICH GCP: любые неблагоприятные признаки (в том числе изменение лабораторных показателей), симптомы или заболевания, которые отсутствовали у пациента исходно, а также имевшие место на момент включения в исследование, но прогрессирующие в ходе его проведения и имеющие временну´ю связь с лечением или процедурой. Это были медицинские события, которые возникли или наросли в период с момента установки назоеюнального зонда до 30 дней после удаления назоеюнального или гастроеюнального зонда. Также оценивались НЯ специального интереса (нейропатия, аспирационные осложнения, снижения массы тела, летальность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний), а также связанные с процедурами установки зонда или наложения гастростомы, нарушением работы оборудования. Плановая госпитализация для проведения установленных протоколом процедур и титрационного периода не расценивалась как серьезное НЯ, за исключением случаев, когда госпитализацию продлевали из-за осложнений лечения.

В качестве конечных точек оценивали следующие показатели эффективности: изменения длительности периодов «выключения» и «включения» без дезадаптирующих дискинезий, включающих в себя периоды «включения» без дискинезий и периоды «включения» с недезадаптирующими дискинезиями, которые оценивались на основании дневников самочувствия пациентов; динамика показателей по шкале общего клинического впечатления-улучшения CGI-I, универсальной шкале оценки проявлений БП (UPDRS) (части II и III, суммарный балл части I—III, пунктов 32—34 IV части шкалы для оценки дискинезий); динамика качества жизни пациентов по шкалам PDQ-39, EQ-5D и EQ — визуально-аналоговая шкала (EQ-VAS). Оценку эффективности проводили на 4, 12, 24 и 54-й неделе после наложения гастростомы и начала инфузии ЛКИГ. На 36-й неделе дополнительно проводили анализ дневников самочувствия и оценку по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания CGI-S. Все больные в течение скринингового периода были обучены заполнению дневников самочувствия [26]. Дневники заполнялись на протяжении 3 последовательных дней перед исходным и каждым последующим визитами в течение всего исследования. Оценка по шкале UPDRS проводилась во время периода «включения» — периода наилучшего для пациента самочувствия в промежутке между 2 и 4 ч после введения утренней дозы. Шкалу CGI-S использовали при исходном визите, а при всех последующих — шкалу CGI-I.

В анализ безопасности были включены все пациенты, которым был установлен назоеюнальный зонд и, по крайней мере, однократно проведена оценка безопасности. При анализе эффективности учитывались все пациенты, получавшие ЛКИГ после наложения гастростомы с использованием гастроеюнального зонда и которым однократно оценена эффективность терапии. Для оценки эффективности лечения использовался одновыборочный t-тест. Большинство показателей представлены в виде среднего значения (М) ± стандартное отклонение (SD).

Результаты исследования

Из 48 пациентов, включенных в исследование в российских центрах, 46 (95,8%) завершили назоеюнальный период титрации и перешли к следующему периоду исследования, 43 (89,6%) полностью завершили исследование. Прекратили участие в исследовании 2 (4,2%) больных после установки назоеюнального зонда на этапе титрационного периода по причине недостаточной эффективности ЛКИГ, 3 (6,3%) пациента вышли из исследования после наложения гастростомы и установки гастроеюнального зонда. Причинами оказались НЯ: перитонит и осложнение при установке инфузионной системы (n=1), кардиоваскулярный эпизод (n=1), смерть (причина неизвестна) (n=1). Других причин преждевременного выхода пациентов из исследования не было.

Средний возраст пациентов на момент включения составил 60,3±8,29 года (39—78 лет), длительность БП составила 10,2±4,8 года. Перед исходным визитом 38 (79,2%) пациентов принимали препараты леводопы в качестве монотерапии, 5 — два и 5 — три противопаркинсонических препарата, одним из которых был содержащий леводопу препарат. Все пациенты в начале назоеюнального периода были переведены на монотерапию ЛКИГ в дозе, соответствующей количеству леводопы в предшествующей исследованию терапии. Средняя исходная доза леводопы составила 1093,5±466,15 мг/сут, средняя доза леводопы в составе ЛКИГ в последний день назоеюнального периода титрации — 1473,2±543,84 мг/сут, в последний день титрации после наложения гастростомы и установки гастроеюнального зонда — 1515,9±550,78 мг/сут. В процессе назоеюнального периода титрации ни один пациент не принимал пероральные препараты леводопы, в процессе титрационного периода после наложения гастростомы один принимал леводопу в ночное время (1000 мг). Продолжительность назоеюнального периода титрации составила 4,3±1,87 сут, титрационного периода после наложения гастростомы — 3,8±2,15 сут, общая длительность титрации не превысила 16 сут (7,8±3,1 сут). В процессе 54-недельного периода лечения доза леводопы в составе ЛКИГ снизилась с 1393,4±405,32 мг/сут на 4-й неделе до 1290,5±377,89 мг/сут на 54-й неделе. Средняя суточная доза геля леводопы к завершающему визиту составила 1266,7±362,57 мг, а с учетом принимаемой перорально леводопы — 1284,6±386,43 мг. Всего препараты леводопы немедленного высвобождения в дозе 275±25 мг/сут принимали 3 (7,0%) пациента. 40 (93%) пациентов получали лечение ЛКИГ на протяжении всего периода лечения без дополнительной противопаркинсонической терапии.

Безопасность инфузии ЛКИГ

В процессе исследования как минимум одно НЯ было зарегистрировано у 36 (75%) пациентов. В течение назоеюнального периода титрации одно или более НЯ были отмечены у 9 (18,8%) пациентов, в том числе у 5 (10,4%) из них НЯ, вероятно, были связаны с лечением ЛКИГ. Всего было зарегистрировано 16 НЯ, каждое из которых имело место у 1 или 2 пациентов. В период назоеюнальной титрации не было зарегистрировано ни одного НЯ, которое бы привело к преждевременному прекращению участия в исследовании, и ни одного серьезного НЯ. В период лечения ЛКИГ с использованием гастроеюнального зонда после наложения гастростомы по крайней мере одно НЯ было зарегистрировано у 35 (76,1%) пациентов, у 25 (54,3%) из них НЯ, по мнению исследователей, вероятно, были связаны с инфузией ЛКИГ. Наиболее частыми НЯ оказались осложнения при установке инфузионной системы (n=6, 13%), боль во время установки (n=11, 23,9%), абдоминальная боль (n=2, 4,3%). По одному из остальных НЯ развилось у 3 пациентов (перитонит, кардиоваскулярный эпизод, летальный исход). Серьезные Н.Я. были отмечены у 8 (16,7%) пациентов. Всего было зарегистрировано 13 серьезных НЯ, из которых осложнения при установке инфузионной системы встречались дважды, все остальные: гипокинезия желудка, гастрит, перитонит, пневмония, раневая инфекция, постоперационное кровотечение, перелом ребра, цереброваскулярный эпизод, пневмоторакс, гипертонический криз, летальный исход — по одному разу.

Среди НЯ, представляющих особый интерес, наиболее часто (у 28,3% пациентов) регистрировались связанные с установкой инфузионной системы: отмечалась боль во время проведения наложения гастростомы и установки инфузионной системы у 11 (23,9%) пациентов, осложнения при ее установке у 6 (13%), абдоминальная боль у 2 (4,3%), отделяемое из раны у 2 (4,3%), избыточные грануляции вокруг раны у 2 (4,3%). Такие Н.Я., как перитонит, раневая инфекция и постоперационное кровотечение, были зарегистрированы по одному разу каждое. Однократно был зарегистрирован эрозивный эзофагит, который в отличие от всех других НЯ был выявлен в период назоеюнальной титрации. У 3 (6,3%) пациентов было отмечено снижение массы тела, у одного — пневмония, которая была расценена как НЯ, связанное с аспирационным осложнением. Полинейропатия и случаи летального исхода, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в российских центрах зарегистрированы не были.

Эффективность инфузии ЛКИГ

На протяжении всего периода лечения ЛКИГ наблюдалось устойчивое укорочение периодов «выключения». При каждом из визитов исследования (на 4, 12, 24, 36-й и 54-й неделе) отмечалось достоверное снижение длительности времени «выключения» по сравнению с исходным (р<0,001). К последнему визиту продолжительность периодов «выключения» по сравнению с исходными сократилась на 5,35±2,59 ч/сут. Наряду с этим увеличилась длительность периодов «включения» без усиления дезадаптирующих дискинезий. Этот показатель к последнему визиту исследования вырос по сравнению с исходным на 5,74±3,91 ч/сут (р<0,001). Периоды «включения» без дискинезий, которые входили в состав предыдущего показателя, также устойчиво удлинились в течение исследования. Это увеличение к концу наблюдения по сравнению с исходным уровнем составило 4,24±4,53 ч (р<0,001). Длительность периодов «включения» с выраженными дезадаптирующими дискинезиями имела тенденцию к снижению на протяжении всего исследования, однако достоверным это снижение оказалось только на 36-й неделе, составив 1,13±2,87 ч/сут по сравнению с исходным (р=0,020). Максимальный прирост периодов «включения» без дезадаптирующих дискинезий также был отмечен на 36-й неделе лечения (см. рис. 1).

Рис. 1. Динамика моторных флюктуаций на фоне лечения ЛКИГ. По оси ординат — время (ч), по оси абсцисс — период лечения после установки гастростомы, нед.

Анализ динамики значений по шкале UPDRS выявил достоверное снижение суммарного балла части I—III шкалы в течение всего исследования, которое к последнему визиту составило 21,91±15,92 (р<0,01). Аналогичные изменения были выявлены и при анализе ее разделов: части II, отражающей повседневную активность пациентов, на 8,42±5,16 балла (р<0,001), части III, отражающей состояние двигательных симптомов, на 13,13± 11,68 балла (р<0,001) и части IV пунктов 32—34, отражающих характеристики дискинезий, на 1,29±2,75 балла (р=0,003) (см. рис. 2). Средний балл по шкале CGI-S при исходном визите составил 5,57±0,65, находясь в интервале между 5 («выраженная тяжесть болезни») и 6 («очень выраженная тяжесть болезни») баллами. Улучшение состояния, оцениваемое по шкале CGI-I, к концу исследования составило 2,00±0,63 балла (р<0,001) («выраженное улучшение»).

Рис. 2. Динамика показателей шкалы UPDRS на фоне лечения ЛКИГ. По оси ординат — динамика показателей по сравнению с исходным уровнем, баллы, М±SD; по оси абсцисс — период лечения после установки гастростомы, нед.

Положительная динамика показателей эффективности лечения ЛКИГ сопровождалась улучшением качества жизни пациентов при оценке по шкалам EQ-5D, EQ-VAS, PDQ-39. По сравнению с исходным визитом показатель по шкале EQ-5D вырос к завершающему визиту на 0,13±0,20 (р<0,001), EQ-VAS — на 26,13±22,17 (р<0,001) балла (см. рис. 3, 4). Достоверное снижение значений, но шкале PDQ-39, выявленное при всех визитах, также отражает повышение качества жизни пациентов, к концу исследования снижение достигло 12,69±15,3 (р<0,001) балла (рис. 5). По 4 из 8 подшкал PDQ-39 («мобильность», «повседневная активность», «эмоции», «стигма») имело место устойчивое достоверное улучшение.

Рис. 3. Динамика показателя качества жизни по шкале EQ-5D на фоне лечения ЛКИГ. По оси ординат — динамика показателей по сравнению с исходным уровнем, баллы, М±SD; по оси абсцисс — период лечения после установки гастростомы, нед.

Рис. 4. Динамика показателя качества жизни по шкале EQ-VAS на фоне лечения ЛКИГ. По оси ординат — динамика показателей по сравнению с исходным уровнем, баллы, М±SD; по оси абсцисс — период лечения после установки гастростомы, нед.

Рис. 5. Динамика показателя качества жизни по шкале PDQ-39 на фоне лечения ЛКИГ. По оси ординат — динамика показателей по сравнению с исходным уровнем, баллы, М±SD; по оси абсцисс — период лечения после установки гастростомы, нед.

Обсуждение

На начальном этапе все пациенты получали лечение ЛКИГ в качестве монотерапии с возможным использованием пероральных препаратов леводопы немедленного высвобождения в ночное время, когда инфузия интестинального геля приостанавливалась. Анализ состояния 48 больных показал значительное уменьшение длительности периодов «выключения» на фоне постоянной интраеюнальной инфузии ЛКИГ в течение 16-часового периода, по данным дневников самочувствия пациентов, что согласуется с результатами исследования всей когорты пациентов [25]. Устойчивое сокращение периодов «выключения» более чем на 70% наблюдалось с начала лечения (–5,33 ч; 73,4% к 4-й неделе наблюдения) и сохранялось на протяжение всего периода исследования (–5,35 ч; 73,7% к завершающему визиту). Данные результаты значительно превышают аналогичные изменения периодов «выключения», которых удается достичь с помощью пероральной противопаркинсонической терапии [15, 16], а также те изменения моторных флюктуаций, которые расцениваются как клинически значимые для пациентов с развернутыми стадиями БП [27]. Сокращение периодов «выключения» на протяжении всего исследования сопровождалось увеличением периодов «включения» без дезадаптирующих дискинезий (+5,74 ч или 84% к завершающему визиту исследования). Суточная доза леводопы в составе ЛКИГ оставалась стабильной на протяжении всего периода исследования, что демонстрирует отсутствие развития толерантности к исследуемому препарату и отражает сохранение эффективности ЛКИГ на протяжении длительного периода (89,6% пациентов находились на лечении ЛКИГ 365 и более дней). Только 3 (6,5%) пациента наряду с ЛКИГ испытывали необходимость в приеме пероральных препаратов леводопы немедленного высвобождения в ночное время, когда инфузия ЛКИГ прекращалась, что является дополнительным доказательством эффективности постоянного интраеюнального введения ЛКИГ, в том числе в виде монотерапии. Несмотря на возможность назначения дополнительной противопаркинсонической терапии после 4 нед лечения ЛКИГ, ни один из 46 пациентов российских центров не реализовал эту возможность, не испытывая потребности в дополнительном приеме противопаркинсонических препаратов. Это подтверждает эффективность ЛКИГ в лечении больных с развернутыми стадиями БП в виде монотерапии в течение длительного времени и позволяет избежать осложнений от использования многокомпонентных схем дофаминергических препаратов.

Увеличение длительности периодов «включения» на фоне терапии ЛКИГ сопровождалось улучшением двигательных функций, о чем свидетельствует положительная динамика показателей III (моторной) части шкалы UPDRS, оценка по которой проводилась исследователями в период наилучшего самочувствия пациента. Устойчивое улучшение состояния также подтверждалось результатами оценки по шкале CGI-I. Описанные положительные сдвиги сопровождались улучшением повседневной активности пациентов по результатам части II шкалы UPDRS, а также показателей качества жизни по данным всех использованных в исследовании шкал (PDQ-39, EQ-5D, EQ-VAS). Повышение качества жизни, наряду с положительной динамикой других параметров, отмечалось с 1-го визита и сохранялось на протяжении всего периода лечения ЛКИГ.

Важным аспектом интраеюнальной инфузии ЛКИГ является ее безопасность с учетом инвазивности метода и необходимости его многолетнего использования. НЯ были зарегистрированы у 75% наблюдавшихся пациентов, у 8 (17,4%) имели место серьезные НЯ, которые в 3 (6,2%) случаях привели к преждевременному прекращению участия в исследовании. Наиболее часто встречались НЯ, связанные с установкой инфузионной системы — боль во время проведения процедуры (23,9%) и осложнение при установке инфузионной системы (13%), которое в одном из случаев имело характер серьезного Н.Я. Анализ всей когорты пациентов показал преходящий характер большинства НЯ этой группы и уменьшение их числа по прошествии 1-й недели после установки гастростомы [25]. Среди серьезных НЯ осложнения при установке инфузионной системы имели место дважды, все остальные были отмечены однократно.

Описанные выше наиболее часто встретившиеся НЯ, наряду с абдоминальной болью, выделением из раны, избыточным разрастанием грануляций, каждое из которых отмечалось у 2 пациентов, а также однократно развившимися перитонитом, раневой инфекцией, постоперационным кровотечением и эрозивным гастритом, относятся к группе НЯ особого интереса, связанных с инфузионной системой. Частота развития этих НЯ имеет важнейшее значение для использования данного метода в лечении пациентов с Б.П. По данным независимого совета экспертов-гастроэнтерологов, частота НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, находящихся на лечении ЛКИГ, не превышает аналогичный показатель при наложении гастроеюностом по различным показаниям [28—30]. Эти данные в сочетании с результатами исследования всей когорты больных [25] и пациентов в российских центрах, свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности данного вида лечения, в том числе в отношении НЯ, связанных с инфузионной системой и желудочно-кишечным трактом.

Пациенты с БП имеют более высокий риск развития полинейропатии по сравнению с общей популяцией. Вероятно, одной из причин этого является длительное применение леводопы и связанные с этим метаболические нарушения [31]. У пациентов российской подгруппы не было отмечено ни одного случая полинейропатии, частота их развития соответствовала имеющимся данным о распространенности полинейропатий у пациентов с БП, принимающих пероральные формы леводопы [32]. Изучение таких факторов риска развития полинейропатий, как снижение содержания витаминов В6, В12, фолиевой кислоты и повышение уровня гомоцистеина и метилмалоновой кислоты могут оказаться полезными для понимания причин полинейропатий у пациентов, получающих ЛКИГ [31, 33]. Из Н.Я. особого интереса, относящихся к другим категориям, в российских центрах были выявлены 3 случая снижения массы тела (6,3%) и один случай пневмонии.

Несмотря на особенности наблюдаемой когорты пациентов (возраст 60,3±8,29 года, длительность БП 10,2±4,8 года), наличие развернутых стадий заболевания с выраженными флюктуациями симптомов, только 3 пациента прекратили участие в исследовании из-за Н.Я. По нашему мнению, эти факты подтверждают эффективность, хорошую переносимость и благоприятный профиль безопасности интраеюнального введения ЛКИГ у пациентов с развернутыми стадиями БП.

Результаты исследования всей когорты пациентов, как и российской подгруппы, продемонстрировали долгосрочную эффективность ЛКИГ в течение 12 мес лечения. В данное исследование были включены наибольшее число пациентов по сравнению со всеми проведенными ранее исследованиями ЛКИГ, что, безусловно, обеспечило высокую достоверность полученных результатов. Однако отсутствие контроля с использованием плацебо может накладывать определенные ограничения на интерпретацию результатов. Полученные данные согласуются с результатами 12-недельного двойного слепого двойного маскированного сравнительного исследования ЛКИГ с пероральными препаратами леводопы немедленного высвобождения [18]. Это исследование продемонстрировало значительную разницу в уменьшении длительности периодов «выключения» у пациентов, получавших лечение ЛКИГ, и тех из них, кто принимал пероральные препараты в среднем (предел среднего) –4,04 ч в группе ЛКИГ (n=35 пациентов) и –2,14 ч в группе пероральной терапии (n=31 пациент); р=0,0015). Более выраженная положительная динамика повседневной активности больных по данным части II шкалы UPDRS (p=0,0086) и качества жизни по данным PDQ-39 (p=0,015) также была отмечена у пациентов, получавших ЛКИГ. Профиль безопасности в этом исследовании оказался сходным с открытым исследованием ЛКИГ: наиболее часто отмечались абдоминальная боль — 42%, боль во время процедур установки инфузионной системы и гастростомы — 32%, тошнота — 25% и ряд других НЯ, связанных с установкой и работой инфузионной системы, а также НЯ, ассоциированные с приемом пероральной леводопы. Данные этого исследования убедительно свидетельствуют об эффективности ЛКИГ в лечении БП [18].

Глубокая стимуляция мозга и инфузия апоморфина также приводят к уменьшению длительности периодов «выключения» и повышению качества жизни пациентов [34—39]. Постоянная инфузия ЛКИГ дает пациентам с развернутыми стадиями БП еще одну возможность существенно улучшить свое самочувствие и качество жизни. Выбор наиболее подходящего для пациента метода лечения должен осуществляться с учетом всех показаний и противопоказаний в каждом конкретном случае. Отсутствие таких противопоказаний для лечения ЛКИГ, как пожилой возраст, умеренные когнитивные нарушения и депрессия, позволит расширить возможности лечения пациентов с поздними стадиями БП.

Развернутые стадии БП с выраженными моторными флюктуациями являются показанием для назначения ЛКИГ, постоянная интраеюнальная инфузия которого обладает высокой эффективностью в отношении моторных симптомов, хорошей переносимостью и благоприятным профилем безопасности.

Конфликт интересов отсутствует.

Список литературы:

  1. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М.: МЕДпресс-информ; 2014.
  2. Шток В.Н., Иванова-Смоленская И.А., Левин О.С. и др. Экстрапирамидные расстройства. М.: МЕДпресс-информ; 2002.
  3. Odin P, Russmann A, Aquilonius SM. Pump-driven continuous duodenal administration of levodopa. A new therapy for patients with advanced Parkinson’s disease. Psychopharmakotherapie. 2005;12:223-227.
  4. Левин О.С., Докадина Л.В. Эпидемиология паркинсонизма и болезни Паркинсона. Неврологический журнал. 2005;5:41-48.
  5. Левин О.С. Клиническая эпидемиология болезни Паркинсона. Часть I. Аннотированные доклады. Руководство для врачей по материалам II Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений (с международным участием). М., 21—23 сентября 2011;5-9.
  6. Иллариошкин С.Н. Терапия паркинсонизма: возможности и перспективы. Consilium Med (приложение «Неврология»). 2009;1:35-40.
  7. Olanow CW, Stern MB, Sethi K. The scientific and clinical basis for the treatment of Parkinson’s disease. Neurology. 2009;72(21 suppl 4):1-136. doi:10.1212/WNL.0b013e3181a1d44c
  8. Poewe W, Antonini A, Zijlmans JC. Burkhard PR, Vingerhoets F. Levodopa in the treatment of Parkinson’s disease: an old drug still going strong. Clin Interv Aging. 2010;7:229-238. doi:10.2147/cia.s6456
  9. Schapira AH. Progress in neuroprotection. Eur J Neurol. 2008;15(1):5-13. doi:10.1111/j.1468-1331.2008.02055.x
  10. Левин О.С. Леводопа и леводопафобия. Неврологический журнал. 2010;4:4-11.
  11. Rajput AH. Levodopa prolongs life expectancy and is non-toxic to substantia nigra. Parkinsonism and related disorders. 2001;8(2):95-100. doi:10.1016/s1353-8020(01)00023-2
  12. Fahn S. Parkinson’s disease, the effect of levodopa, and the ELLDOPA trial. Arch Neurol. 1999;56(5):529-535. doi:10.1001/archneur.56.5.529
  13. Hely MA, Morris JG, Reid WG, Trafficante R. Sydney multicenter study of Parkinson’s disease. Mov Disord. 2005;20(2):190-199. doi:10.1002/mds.20324
  14. Schapira AH, Obeso J. Timing of treatment initiation in Parkinson’s disease: a need for reappraisal? Ann Neurol. 2006;59(3):559-562. doi:10.1002/ana.20789
  15. Chase TN. The significance of continuous dopaminergic stimulation in the treatment of Parkinson’s disease. Drugs. 1998;55(1):1-9. doi:10.2165/00003495-199855001-00001
  16. Stowe R, Ives N, Clarke CE, Handley K, Furmston A, Deane K, van Hilten JJ, Wheatley K, Gray R. Meta-analysis of the comparative efficacy and safety of adjuvant treatment to levodopa in later Parkinson’s disease. Mov Disord. 2011;26(4):587-598. doi:10.1002/mds.23517
  17. Antonini A, Chaudhuri KR, Martinez-Martin P, Odin P. Oral and infusion levodopa-based strategies for managing motor complications in patients with Parkinson’s disease. CNS Drugs. 2010;24(2):119-129. doi:10.2165/11310940-000000000-00000
  18. Olanow CW, Kieburtz K, Odin P, Espay AJ, Standaert DG, Fernandez HH, Vanagunas A, Othman AA, Widnell KL, Robieson WZ, Pritchett Y, Chatamra K, Benesh J, Lenz RA, Antonini A; LCIG Horizon Study Group. Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson’s disease: a randomised, controlled, double-blind, double-dummy study. Lancet Neurol. 2014;13(2):141-149. doi:10.1016/S1474-4422(13)70293-X
  19. Тимофеева А.А. Лечение поздних стадий болезни Паркинсона: обзор эффективности и безопасности леводопа-карбидопа интестинального геля. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114:11:145-151.
  20. Antonini A, Odin P, Opiano L, Tomantschger V, Pacchetti C, Pickut B, Gasser UE, Calandrella D, Mancini F, Zibetti M, Minafra B, Bertaina I, De Deyn P, Cras C, Wolf E, Spielberger S, Poewe W. Effect and safety of duodenal levodopa infusion in advanced Parkinsons disease: a retrospective multicentral outcome assessment in patient routine care. J Neural Transm. 2013;120(11):1553-1558. doi:10.1007/s00702-013-1026-9
  21. Nyholm D. Duodopa treatment for advanced Parkinson’s disease: A review of efficacy and safety. Parkinsonism and related disorders. 2012;18(8):916-929. doi:10.1016/j.parkreldis.2012.06.022
  22. Nyholm D, Askmark H, Parsons R, Neville A. Treatment of advanced Parkinson’s disease with Levodopa/carbidopa intestinal gel is associated with improvement in Hoehn and Yahr stage. Parkinsonism and related disorders. 2012;18(5):686-687. doi:10.1016/j.parkreldis.2011.11.026
  23. Nyholm D, Klangemo K, Johansson A. Levodopa/carbidopa intestinal gel infusion long-term therapy in advanced Parkinson’s disease. Europian Journal of Neurology. 2012;19(8):1079-1085. doi:10.1111/j.1468-1331.2012.03679.x
  24. Nyholm D, Lewander T, Johansson A, Lewitt PA, Lundqvist C, Aquilonius SM. Enteral levodopa/carbidopa infusion in advanced Parkinson’s disease: long-term exposure. Clin Neuropharmacol. 2008;31(2):63-73. doi:10.1097/WNF.0b013e3180ed449f
  25. Fernandez H, Standaert D, Hauser RA, Lang AE, Fung VS, Klostermann F, Lew MF, Odin P, Steiger M, Yakupov EZ, Chouinard S, Suchowersky O, Dubow J, Hall CM, Chatamra K, Robieson WZ, Benesh JA, Espay AJ. Levodopa-Carbidopa Intestinal Gel in Advanced Parkinson’s Disease: Final 12-Month, Open-Label Results. Mov Disord. 2015;30(4):500-508. doi:10.1002/mds.26123
  26. Hauser RA, Friedlander J, Zesiewicz TA, Adler CH, Seeberger LC, O’Brien CF, Molho ES, Factor SA. A home diary to assess functional status in patients with Parkinson’s disease with motor fluctuations and dyskinesia. Clin Neuropharmacol. 2000;23(2):75-81. doi:10.1097/00002826-200003000-00003
  27. Hauser RA, Auinger P; Parkinson Study Group. Determination of minimal clinically important change in early and advanced Parkinson’s disease. Mov Disord. 2011;26(5):813-818. doi:10.1002/mds.23638
  28. Blomberg J, Lagergren J, Martin L, Mattsson F, Lagergren P. Complications after percutaneous endoscopic gastrostomy in a prospective study. Scand J Gastroenterol. 2012;47(6):737-742. doi:10.3109/00365521.2012.654404
  29. Itkin M, DeLegge MH, Fang JC, McClave SA, Kundu S, d’Othee BJ, Martinez-Salazar GM, Sacks D, Swan TL, Towbin RB, Walker TG, Wojak JC, Zuckerman DA, Cardella JF; Society of Interventional Radiology.; American Gastroenterological Association Institute.; Canadian Interventional Radiological Association.; Cardiovascular and Interventional Radiological Society of Europe. Multidisciplinary practical guidelines for gastrointestinal access for enteral nutrition and decompression from the Society of Interventional Radiology and American Gastroenterological Association (AGA) Institute, with endorsement by Canadian Interventional Radiological Association (CIRA) and Cardiovascular and Interventional Radiological Society of Europe (CIRSE). Gastroenterology. 2011;141(2):742-765. doi:10.1053/j.gastro.2011.06.001
  30. Epstein M, Johnson DA, Hawes R, Schmulewitz N, Vanagunas AD, Gossen ER, Robieson WZ, Eaton S, Dubow J, Chatamra K, Benesh J. Long-Term PEG-J Tube Safety in Patients With Advanced Parkinson’s Disease. Clin Transl Gastroenterol. 2016;31(7):159. doi:10.1038/ctg.2016.19
  31. Rajabally YA, Martey J. Neuropathy in Parkinson disease: prevalence and determinants. Neurology. 2011;77(22):1947-1950. doi:10.1212/WNL.0b013e31823a0ee4
  32. Toth C, Brown MS, Furtado S, Suchowersky O, Zochodne D. Neuropathy as a potential complication of levodopa use in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2008;23(13):1850-1859. doi:10.1002/mds.22137
  33. Muller T, van Laar T, Cornblath DR, Odin P, Klostermann F, Grandas FJ, Ebersbach G, Urban PP, Valldeoriola F, Antonini A. Peripheral neuropathy in Parkinson’s disease: levodopa exposure and implications for duodenal delivery. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19(5):501-507. doi:10.1016/j.parkreldis.2013.02.006
  34. Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P, Volkmann J, Schäfer H, Bötzel K, Daniels C, Deutschländer A, Dillmann U, Eisner W, Gruber D, Hamel W, Herzog J, Hilker R, Klebe S, Kloss M, Koy J, Krause M, Kupsch A, Lorenz D, Lorenzl S, Mehdorn HM, Moringlane JR, Oertel W, Pinsker MO, Reichmann H, Reuss A, Schneider GH, Schnitzler A, Steude U, Sturm V, Timmermann L, Tronnier V, Trottenberg T, Wojtecki L, Wolf E, Poewe W, Voges J; German Parkinson Study Group, Neurostimulation Section. A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson’s disease. N Engl J Med. 2006;355(9):896-908. doi:10.1056/nejmoa060281
  35. Williams A, Gill S, Varma T, Jenkinson C, Quinn N, Mitchell R, Scott R, Ives N, Rick C, Daniels J, Patel S, Wheatley K; PD SURG Collaborative Group. Deep brain stimulation plus best medical therapy versus best medical therapy alone for advanced Parkinson’s disease (PD SURG trial): a randomised, open-label trial. Lancet Neurol. 2010;9(6):581-591. doi:10.1016/S1474-4422(10)70093-4
  36. Martinez-Martin P, Reddy P, Antonini A, Henriksen T, Katzenschlager R, Odin P, Todorova A, Naidu Y, Tluk S, Chandiramani C, Martin A, Chaudhuri KR. Chronic subcutaneous infusion therapy with apomorphine in advanced Parkinson’s disease compared to conventional therapy: a real life study of non motor effect. J Parkinsons Dis. 2011;1(2):197-203. doi:10.3233/JPD-2011-11037
  37. Nyholm D, Constantinescu R, Holmberg B, Dizdar N, Askmark H. Comparison of apomorphine and levodopa infusions in four patients with Parkinson’s disease with symptom fluctuations. Acta Neurol Scand. 2009;119(5):345-348. doi:10.1111/j.1600-0404.2008.01104.x
  38. Garcıa Ruiz PJ, Sesar Ignacio A, Ares Pensado B, Castro García A, Alonso Frech F, Alvarez López M, Arbelo González J, Baiges Octavio J, Burguera Hernández JA, Calopa Garriga M, Campos Blanco D, Castaño García B, Carballo Cordero M, Chacón Peña J, Espino Ibáñez A, Gorospe Onisalde A, Giménez-Roldán S, Granés Ibáñez P, Hernández Vara J, Ibáñez Alonso R, Jiménez Jiménez FJ, Krupinski J, Kulisevsky Bojarsky J, Legarda Ramírez I, Lezcano García E, Martínez-Castrillo JC, Mateo González D, Miquel Rodríguez F, Mir P, Muñoz Fargas E, Obeso Inchausti J, Olivares Romero J, Olivé Plana J, Otermin Vallejo P, Pascual Sedano B, Pérez de Colosía Rama V, Pérez López-Fraile I, Planas Comes A, Puente Periz V, Rodríguez Oroz MC, Sevillano García D, Solís Pérez P, Suárez Muñoz J, Vaamonde Gamo J, Valero Merino C, Valldeoriola Serra F, Velázquez Pérez JM, Yáñez Baña R, Zamarbide Capdepon I. Efficacy of long-term continuous subcutaneous apomorphine infusion in advanced Parkinson’s disease with motor fluctuations: a multicenter study. Mov Disord. 2008;23(8):1130-1136. doi:10.1002/mds.22063
  39. Merola A, Zibetti M, Angrisano S, Rizzi L, Lanotte M, Lopiano L. Comparison of subthalamic nucleus deep brain stimulation and Duodopa in the treatment of advanced Parkinson’s disease. Mov Disord. 2011;26(4):664-670. doi:10.1002/mds.23524