Сахарный диабет (СД) является одной из значимых проблем здравоохранения XXI века. Около 415 млн взрослого населения болеют СД, а к 2040 г. их число возрастет до 642 млн [1]. По некоторым оценкам, 193 млн людей с СД не знают о своем диагнозе и, следовательно, являются группой риска по развитию осложнений [1]. Постоянно повышенный уровень глюкозы в крови может негативно сказаться на состоянии сердца и кровеносных сосудов, глаз, почек и нервов [2].

Нейропатия является одним из наиболее распространенных осложнений СД и встречается примерно у 60% пациентов. Пациенты с СД 2-го типа могут иметь данное осложнение уже после нескольких лет плохого гликемического контроля, а иногда эти пациенты уже имеют нейропатию на момент постановки диагноза СД [3]. Наиболее распространенный тип диабетической нейропатии так называемая классическая — симметричная, дистальная с преимущественным поражением чувствительных волокон, демонстрирует сильную корреляцию между прогрессирующим поражением как соматических, так и вегетативных волокон. В настоящее время известно, что 50% больных СД с диабетической нейропатией имеют бессимптомную кардиальную автономную полинейропатию (КАН) — разновидность диабетической автономной полинейропатии (ДАН), в то время как 100% больных с симптоматикой КАН имеют классическую диабетическую нейропатию [4]. Наличие диабетической нейропатии способствует увеличению риска развития инфаркта миокарда и синдрома внезапной смерти. Дисбаланс в вегетативной нервной системе происходит в самом начале развития СД, на том этапе, когда активное вмешательство в процесс может замедлить прогрессирование диабетической нейропатии [5].

ДАН — разновидность диабетической периферической полинейропатии. Распространенность ДАН постепенно увеличивается с возрастом, длительностью течения СД и плохим гликемическим контролем. ДАН может затрагивать все органы и системы, либо только некоторые из них (например, сердечно-сосудистую систему, желудочно-кишечный тракт, мочеполовую систему), проявляться клинически или протекать субклинически [6]. Несмотря на потенциальное негативное влияние ДАН на качество жизни пациентов, это заболевание относится к числу наименее изученных и наименее часто диагностируемых осложнений СД, хотя ДАН можно обнаружить у 25% пациентов с СД 1-го типа и у 34% больных СД 2-го типа [7].

Клинические формы ДАН разнообразны, среди них различают следующие [8]: 1) кардиоваскулярная, или КАН, характерными проявлениями которой является тахикардия в покое, фиксированный сердечный ритм с отсутствием реакции на вагусные пробы (симптом денервации сердца), ортостатическая гипотензия, ортостатическая тахикардия и брадикардия, изменения ЭКГ (удлинение QT и др.), эпизоды кардиореспираторного ареста, повышенный риск дисфункции левого желудочка, ишемии и инфаркта миокарда. Эта форма ДАН выявляется наиболее часто, развивается уже в первые 3—5 лет течения диабета; 2) гастроэнтерологическая (нарушение моторики пищевода, гастропарез, запоры, диарея); 3) урогенитальная, которая включает гипотонию мочеточников и мочевого пузыря, склонность к развитию мочевой инфекции, эректильную дисфункцию, ретроградную эякуляцию, аноргазмию, нарушение болевой иннервации яичек; 4) поражение дыхательной системы: эпизоды апноэ, гипервентиляции, снижение выработки сурфактанта; 5) нарушение функций зрачка: уменьшение диаметра, замедление реакции на свет, нарушение сумеречного зрения, симптом Аргайлла—Робертсона (снижение реакции зрачка на свет при сохранении ее на конвергенцию); 6) нарушение функции потовых желез: дистальный гипо- и ангидроз, гипергидроз при приеме пищи; 7) нарушения терморегуляции; 8) системные эндокринные расстройства: повышение порога секреции контринсулярных гормонов, бессимптомная гипогликемия, нарушение баланса гастроинтестинальных гормонов, изменения реакции эндотелия на гормоны—регуляторы артериального давления, неадекватная продукция предсердного натрийуретического фактора; 9) прогрессирующее истощение («диабетическая кахексия»).

Хотя ДАН может проявиться в любой системе органов, как правило, изменения начинаются с нарушения микроциркуляции стопы и в сердечно-сосудистой системе. Недавние исследования обращают внимание на то, что КАН независимо связана с хроническим заболеванием почек у пациентов с СД 2-го типа [9, 10]. Кроме того, КАН ассоциируется с повышением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [11].

Что касается ортостатической гипотензии — классического проявления КАН, то она определяется, как снижение периферического систолического и диастолического артериального давления на 20 или 10 мм рт.ст. соответственно после принятия вертикального положения из положения лежа. В целом распространенность ортостатической гипотензии среди пожилых пациентов медицинских учреждений оценивается в 54—68%, в общей популяции — 6% [12].

Ортостатическая гипотензия — серьезная проблема, в первую очередь из-за влияния ее на хронические соматические заболевания. Наличие ортостатической гипотензии является независимым фактором риска заболеваемости инфарктом миокарда (и смертность от него), инсультом, сердечной недостаточностью, аритмиями. Ортостатическая гипотензия может осложнить лечение гипертонии, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, привести к инвалидности. У пациентов могут быть падения и травматические повреждения вследствие обмороков. Ортостатическая гипотензия — 3-я по частоте причина обмороков после вазовагальных и кардиальных синкоп [13]. У пациентов с ортостатической гипотензией имеется повышенный уровень смертности и это независимо от основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [14].

В ретроспективном исследовании было показано, что в течение 10-летнего периода наблюдения, пациенты с СД 1-го типа с КАН имели смертность в 5 раз выше, чем пациенты без КАН, а наличие кардиальной формы ДАН было самым сильным предиктором смертности у данной категории больных. В общей сложности 278 пациентов были включены в исследование и разделены на две группы в зависимости от наличия или отсутствия КАН («КАН+» 111 человек, «КАН-» 167 человек). Группы сравнивались исходно и через 10 лет. За 10-летний период в общей сложности умерли 18 пациентов: «КАН+» (14 человек; 12,6%), «КАН–» (4; 2,4%) (р<0,001). Исходно, пациенты с КАН были старше (47 лет и 33 года соответственно, р<0,001), имели большую продолжительность диабета (20 и 12 лет соответственно, р<0,05), имели плохой гликемический контроль (по HbA_1c) (73 и 68 ммоль/моль соответственно; р<0,05), у них было выше систолическое давление (130 и 120 мм рт.ст. соответственно, р<0,001) и диастолическое давление (80 и 70 мм рт.ст. соответственно, р<0,01), они имели большее число осложнений С.Д. Авторы обнаружили, что наиболее сильным предиктором смертности были наличие КАН (р<0,01) и исходный уровень артериального давления (р<0,05). Другие характеристики, включая продолжительность диабета, возраст и наличие микро- и макрососудистых осложнений, не были статистически значимыми [15].

Для диагностики ДАН используют ряд тестов, среди которых исследование кардиоваскулярных рефлексов (5 стандартных тестов по Ewing), для выявления патологии сердечно-сосудистой системы [16].

— Изменение частоты сердечных сокращений (ЧСС) при медленном глубоком дыхании (6 в 1 минуту). Наблюдаемое в норме ускорение ЧСС на вдохе и урежение на выдохе исчезает по мере прогрессирования недостаточности парасимпатической иннервации сердца. Разница между минимальной и максимальной ЧСС в 10 ударов и менее свидетельствует о нарушении парасимпатической иннервации сердца (N>15).

— Тест Вальсальвы. При повышении внутрилегочного давления (пациент натуживается — дыхание в мундштук, соединенный с манометром, с целью поддержания давления в спирометре на уровне 40 мм рт. ст. в течение 10—15 с) в норме ЧСС увеличивается с последующей компенсаторной брадикардией. При нарушении парасимпатической регуляции сердечной деятельности этот феномен не выявляется. Отношение величины максимального интервала R—R в первые 20 с после пробы к минимальному интервалу R—R во время пробы менее 1,20 свидетельствует о наличии кардиальной автономной нейропатии.

— Тест Шелонга (ортостатическая проба). Пациент спокойно лежит на спине в течение 10 мин, после чего измеряется артериальное давление. Затем пациент встает, и артериальное давление измеряется на 2, 4, 6, 8 и 10-й минутах. Падение систолического давления на 30 мм рт.ст. и более считается патологическим и свидетельствует о наличии КАН с нарушением симпатической иннервации (N<10 мм рт.ст.).

— Тест 30:15. Тест основан на учащении ЧСС при вставании с максимальным значением к 15-му удару с последующим урежением ритма с минимальным значением к 30-му удару. Отношение 15-го интервала R—R к 30-му с момента начала вставания при ортопробе ниже 1,0 является диагностическим критерием КАН (N>1,04).

— Проба с изометрической нагрузкой. При сжатии динамометра в течение 3 мин до 1/3 максимальной силы руки отмечается подъем диастолического артериального давления. Повышение давления менее чем на 10 мм рт.ст. говорит о КАН с недостаточной симпатической иннервацией (N>16 мм рт.ст.).

Использование данных тестов считается достаточным для выявления раннего субклинического вегетативного поражения. Они предложены как стандарт для диагностики ДАН, но в большей степени это относится к патологии сердечно-сосудистой системы.

Лечение ДАН должно быть направлено как на метаболические, так и на сосудистые нарушения. Главным в профилактике и замедлении развития диабетической нейропатии является достижение и поддержание нормальных значений глюкозы в крови, либо значений, максимально приближенных к нормальным. В этиологии диабетической нейропатии принимается во внимание неферментативное взаимодействие глюкозы с белками, нуклеотидами и липидами, что приводит к образованию конечных продуктов избыточного гликирования (advanced glycation end products, AGEs), которые участвуют в нарушении нейрональной интеграции, репаративных механизмов и аксонального транспорта. Главной характеристикой AGEs является их способность взаимодействовать с белками, нарушая их структуру, что приводит к функциональным нарушениям (например, в митохондриях, мембранах и компонентах сосудистой стенки). В нервной системе повреждается структура миелина и тубулина. Взаимодействие конечных продуктов гликирования с клеточными рецепторами вызывает активацию прооксидантных и провоспалительных факторов. В условиях гипергликемии конечные продукты гликирования аккумулируются в периферических нервах, а применение препаратов, способствующих снижению образования AGEs, улучшает нервную проводимость и восстанавливает нейрональное кровоснабжение [17, 18].

Накоплению промежуточных продуктов обмена глюкозы препятствует тиаминзависимый фермент транскетолаза — энзим, редуцирующий пентозофосфатный путь метаболизма глюкозы. Введение тиамина позволяет значительно увеличивать активность этого фермента. Известно, что тиамин ингибирует продукцию AGEs. Это очень важный факт, так как у больных СД 1-го и 2-го типов (примерно у 75%) обнаруживается снижение содержания тиамина в плазме, что связано с увеличением клиренса тиамина, и выявлена связь его дефицита с развитием диабетических осложнений [17].

Коррекция дефицита тиамина в эксперименте при применении тиамина монофосфата препятствует различным биохимическим нарушениям: активации протеинкиназы С, усилению процессов гликирования и развитию окислительного стресса, которые ведут к таким осложнениям СД, как нефропатия, ретинопатия и нейропатия. Применение витамина В₁ позволяет в эксперименте улучшить скорость проведения по моторным и сенсорным нервам, уменьшить проявления ДАН, улучшить кровоснабжение нерва, что зависит от усиления NO-опосредованной эндотелий-зависимой вазодилатации (с чем связывают улучшение скорости проведения по нервам) [19].

Витамин В₁ представлен в нескольких формах: гидрофильной и липофильной (бенфотиамин). Бенфотиамин имеет ряд преимуществ перед водорастворимой формой: более высокая биодоступность, отсутствие разрушения тиаминазой, что обеспечивает более высокие концентрации витамина В₁ в крови и нервной клетке.

Исследовалась эффективность бенфотиамина в комбинации с витамином B₆ в лечении диабетической нейропатии. Пациенты получали терапию в течение 45 дней. Оценивались клинические, лабораторные и электрофизиологические параметры до начала и после завершения лечения. Отмечено статистически значимое уменьшение боли (p<0,01). Также зарегистрировано улучшение нейропатической симптоматики по шкале TSS (total symptom score) у 95,5% пациентов (p<0,01). Было зарегистрировано достоверное улучшение электрофизиологических параметров. Следует отметить, что после завершения исследования 86,4% пациентов отметили улучшение общего состояния [20].

В недавних публикациях [21, 22] были приведены доказательства недостаточности витамина В₁₂ у пациентов с СД 1-го и 2-го типа. Некоторыми авторами [23—25] дефицит витамина В₁₂ рассматривается как фактор риска развития осложнений СД.

Существуют также доказательства связи между ожирением, применением метформина и сниженным уровнем витамина B₁₂ в крови, что подтверждено в исследовании, куда были включены подростки с ожирением и преддиабетом и/или клиническими признаками резистентности к инсулину, у которых изучали концентрацию витамина B₁₂ в крови. Почти 1/3 подростков с ожирением и с резистентностью к инсулину (клинически значимой) имели низкие или пограничные значения концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови, при этом лица с пограничными концентрациями витамина B₁₂ имели более высокий индекс массы тела [26]. Метаанализ 17 исследований показал, что применение липоевой кислоты и витамина В₁₂ улучшает скорость проведения по нервам и смягчает течение диабетической нейропатии [27].

Также, пациенты с недавно диагностированным СД имеют более низкие концентрации витамина В₆, по сравнению с лицами без СД [28].

Учитывая вышесказанное целесообразно назначение комплексных препаратов, содержащих витамины группы В, пациентам с диабетической нейропатией. К таким лекарственным средствам относится препарат нейробион, который содержит в одной ампуле 3 мл для внутримышечного введения: тиамина гидрохлорид (100 мг), пиридоксина гидрохлорид (100 мг), цианокобаламин (1 мг), в одной таблетке содержится тиамина дисульфид 100 мг, пиридоксина гидрохлорид 200 мг, цианкобаламина 200 мкг. Присутствие во всех формах витамина В₁₂ выгодно отличает нейробион от аналогов.

Содержание других витаминов группы В, кроме тиамина, усиливает положительный эффект препарата, так как данные витамины объединяет высокая значимость для нормального функционирования нервной ткани.

Витамин B₁(тиамин) необходим для окислительного декарбоксилирования кетокислот (пировиноградной и молочной), синтеза ацетилхолина, он участвует в углеводном обмене и связанным с ним энергетическом, жировом, белковом, водно-солевом обмене, оказывает регулирующее воздействие на трофику и деятельность нервной системы.

Витамин В₆(пиридоксин) играет важную роль в обмене веществ, необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы, участвует в синтезе нейромедиаторов. В фосфорилированной форме обеспечивает процессы декарбоксилирования, переаминирования, дезаминирования аминокислот, участвует в синтезе белка, ферментов, гемоглобина, простагландинов, обмене серотонина, катехоламинов, глутаминовой кислоты, ГАМК, гистамина, улучшает использование ненасыщенных жирных кислот, снижает уровень холестерина и липидов в крови, улучшает сократимость миокарда, способствует превращению фолиевой кислоты в ее активную форму.

Физиологической функцией витаминов В₁ и В₆ является потенцирование действия друг друга, проявляющееся в положительном влиянии на нервную, нервно-мышечную и сердечно-сосудистую системы.

Витамин В₁₂ (цианокобаламин) участвует в синтезе миелиновой оболочки, стимулирует гемопоэз, уменьшает болевые ощущения, связанные с поражением периферической нервной системы, стимулирует нуклеиновый обмен через активацию фолиевой кислоты [29].

Рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование, посвященное изучению эффективности комбинации цианокобаламина, пиридоксина и бенфотиамина у пациентов с диабетической нейропатией на фоне постоянного приема сахароснижающих препаратов, продемонстрировало улучшение в виде достоверного снижения интенсивности болевых ощущений, уменьшения выраженности нарушений чувствительности, значительного восстановления вибрационной чувствительности и скорости проведения импульса по нервным волокнам [30].

Эффективность длительного (на протяжении 18 нед) применения нейробиона по 1 таблетке 3 раза в сутки у 33 больных СД 2-го типа показало, что на фоне лечения уменьшалась интенсивность нейропатического болевого синдрома, восстанавливались болевая и температурная чувствительность (у 40% больных основной и 12% — группы плацебо) [31]. Восстановление температурной чувствительности, которая оценивалась на основании снижения порога между 2 предъявлениями температурного раздражителя, в меньшей степени регистрировалось в нижних конечностях. Авторы доказали, что применение витаминов группы В на протяжении достаточно длительного периода способно не только замедлить прогрессирование диабетической нейропатии, но и привести к регрессу части ее клинических проявлений, при этом даже длительный прием витаминов группы В — 18 нед, не выявил побочных эффектов, связанных с передозировкой витаминов [32].

Назначают нейробион внутримышечно глубоко по 3 мл ежедневно в течение 5—10 дней с переходом в дальнейшем на более редкие инъекции (по 1 ампуле 2—3 раза в неделю в течение 2—3 нед), либо на таблетки нейробиона по следующей схеме: 3 таблетки в сутки 1—1,5 мес.

Таким образом, ДАН — тяжелое осложнение СД, которое неизбежно в случае плохого контроля гликемии, но при своевременном обнаружении и назначении патогенетического лечения врач продлевает пациентам качественную жизнь.

Конфликт интересов отсутствует.