Проблема безопасности комбинированной фармакотерапии актуальна во всех сферах медицины, поскольку практикующий врач любой специальности сталкивается с назначением нескольких препаратов одному больному. Однако клиническое мышление врача, как правило, в большей степени направлено на выбор наиболее эффективной комбинации лекарственных средств для усиления терапевтического эффекта или воздействия сразу на несколько клинических проявлений, нежели оценку безопасности такой комбинации. Во многих случаях комбинированная фармакотерапия приводит к возникновению лекарственного взаимодействия, которое способно вызвать неблагоприятные лекарственные реакции.

Межлекарственное взаимодействие — это изменение эффективности и безопасности одного лекарственного средства при одновременном или последовательном применении с другим лекарственным средством [1].

К видам взаимодействия лекарственных средств относят: а) фармацевтическое — обусловлено физическими и химическими свойствами лекарств, происходит до поступления лекарственных препаратов (ЛП) в организм человека (например, смешивание препаратов в одной инфузионной системе); б) фармакокинетическое — происходит на уровнях всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛП и приводит к изменению концентрации ЛП в плазме крови, а следовательно, изменению воздействия на молекулы-мишени; в) фармакодинамическое — связано с изменением фармакологического эффекта одного ЛП под действием другого, как правило, происходит на уровне механизма действия препарата. Наибольшее клиническое значение имеют последние два типа взаимодействия, которые могут привести как к изменению терапевтического ответа, так и увеличению риска развития неблагоприятных лекарственных реакций [2].

По данным литературы, частота случаев межлекарственного взаимодействия составляет 49,7% [3], в том числе количество возникающих при этом опасных неблагоприятных побочных реакций колеблется от 17 до 23% [4]. В данном случае правомочно говорить о так называемых нерациональных комбинациях, внутри которых ЛП вступают во взаимодействие, приводящее к снижению безопасности фармакотерапии [5]. Развитие неблагоприятных побочных реакций зависит от количества одновременно назначенных ЛП [6—8]. Особенно актуальным является изучение клинико-фармакологических особенностей межлекарственных взаимодействий в условиях психиатрического стационара, поскольку в этих условиях различные комбинации назначаются более часто, при этом достоверно известно, что неблагоприятные реакции в данных условиях приводят к увеличению сроков госпитализации и финансовых расходов [9].

Напомним, что большинство антипсихотических препаратов метаболизируется в печени с помощью системы цитохрома P450. Совместное использование данных препаратов и лекарственных средств, которые конкурентно метаболизируются в той же системе, может привести к ускорению или замедлению метаболизма ЛП, а следовательно, уменьшению или повышению его фармакологического эффекта [10] и соответственно потенциально опасным межлекарственным взаимодействиям [11]. Например, такая фармакологическая группа ЛП, как антидепрессанты, занимает третье место по частоте комбинаций, способных вызвать потенциально опасные межлекарственные взаимодействия [12]. Более т ого, по данным некоторых авторов [13, 14], в условиях оказания психиатрической помощи опасные межлекарственные взаимодействия могут приводить к снижению качества жизни, возрастанию риска возникновения коморбидных расстройств, а также являться одним из факторов, приводящих к сокращению продолжительности жизни.

Таким образом, направленные на повышение безопасности комбинированной фармакотерапии мероприятия должны быть нацелены на профилактику и предотвращение потенциально опасных межлекарственных взаимодействий, что при своевременном обнаружении повысит эффективность и безопасность лечения.

Цель исследования — выявление потенциальных межлекарственных взаимодействий при фармакотерапии в условиях психиатрического стационара.

Был проведен анализ основных фармакологических групп ЛП, используемых в Областной психиатрической клинической больнице Астрахани. Для этого из формулярного перечня лечебного учреждения был составлен список основных ЛП в соответствии с международными непатентованными наименованиями (МНН) для предотвращения попадания препаратов-синонимов с разными торговыми наименованиями и разделения комбинированных ЛП на компоненты, представляющие собой отдельный препарат со своим МНН.

Каждый из ЛП был проверен на предмет возможного развития межлекарственного взаимодействия с другим, используемым в данном лечебно-профилактическом учреждении. Потенциальное взаимодействие проверялось с помощью специального сервиса по выявлению возможных межлекарственных взаимодействий Drug Interaction Checker интернет-ресурса www.drugs.com, обеспечивающего точную и независимую информацию о ЛП, утвержденную Food and Drug Administration (FDA) США [15]. Данный сервис при выявлении у двух препаратов возможного межлекарственного взаимодействия информирует о нем, а также градуирует его по степени клинической значимости на три типа: major (значимое, потенциально опасное), moderate (умеренная значимость) и minor (незначительное, клинически малозначимое).

Следует подчеркнуть, что найденные с помощью сервиса Drug Interaction Checker потенциальные взаимодействия полностью соответствуют официальным инструкциям к ЛП, представленным в Государственном реестре лекарственных средств. Более того, в отдельных случаях используемый сервис предлагал конкретные пути оптимизации фармакотерапии.

Общее количество включенных в исследование ЛП составило 132, следовательно, количество возможных комбинаций — 8712, из которых 1878 возможных взаимодействий, что соответствует 21,56% от общего числа. Таким образом, каждая пятая потенциальная комбинация вступает в межлекарственное взаимодействие, что в условиях назначения нескольких препаратов, а иногда и полипрагмазии существенно повышает шансы на возникновение их взаимодействия.

Распределение потенциальных взаимодействий по типам клинической значимости от общего количества возможных взаимодействий выявило следующее. Major-взаимодействия, которые могут привести к неблагоприятным лекарственным реакциям, встретились в 179 случаях комбинаций (2,05% от общего количества комбинаций и 9,53% — возможных взаимодействий). Moderate-взаимодействия, требующие внимательного мониторирования клинического состояния пациента, получающего данную комбинацию, были выявлены в 1521 случае (17,46% и 80,99% соответственно). Следовательно, данный тип взаимодействия является самым распространенным в изученных условиях. И наконец, minor-взаимодействия, имеющие минимальное клиническое значение, встретились в 178 случаях комбинаций (2,04% и 9,48% соответственно).

Проведенная выборка выявила преобладание межлекарственных взаимодействий, имеющих клиническую значимость, а значит, требующих не только особого контроля за проводимой лекарственной терапией, но и принятия решения о рациональности подобной комбинации.

При проведении исследования также целесообразным было выявление связи между вероятностью возникновения межлекарственного взаимодействия и назначаемым Л.П. Не имели никаких взаимодействий внутри изучаемого перечня 11 (8,33%) препаратов, тогда как 121 (91,67%) — имел вероятность вступить во взаимодействие с другим препаратом, т. е. 9 из 10 препаратов могли изменить терапевтический ответ или повлиять на безопасность схемы фармакотерапии.

Распределение среди фармакологических препаратов лекарственного взаимодействия по типам клинической значимости выявило, что 51,52% из них способны вступать в major-взаимодействия, 89,39% — в moderate- и 67,42% — в minor-взаимодействия (рис. 1).

Отметим, что используемый сервис Drug Interaction Checker позволяет не только выявить потенциальное межлекарственное взаимодействие, но и предлагает необходимую тактику для принятия решения об оптимизации фармакотерапии. Так, при возникновении major-взаимодействия можно встретить четыре клинические рекомендации по дальнейшей фармакотерапии. Это «противопоказано» (contraindicated), «как правило, следует избегать» (generally avoid), «требуется внимательное мониторирование» (monitor closely) и «требуется корректировка дозы» (adjust dose). Наши данные в этом случае распределились следующим образом: 32,4% случаев major-взаимодействий данная комбинация «противопоказана», в 29,61% — ее «следует избегать», в 35,2% — «требуется внимательное мониторирование», и только в 2,79% — «требуется корректировка дозы».

Так, примером значимого взаимодействия категории «противопоказано» является комбинация тиоридазина и флуоксетина. Сервис по прогнозированию указывает, что совместное применение двух препаратов, являющихся ингибиторами изофермента CYP2D6, способно повышать их концентрацию или производных тиоридазина в плазме крови, что в свою очередь может привести к удлинению интервала QT, возникновению аритмий и риску остановки сердца. В данном случае совместное назначение этих ЛП считается противопоказанным и рекомендуется 5-недельный интервал между приемами препаратов.

Клинически значимое взаимодействие категории «следует избегать» наблюдается, например, при комбинации амикацина и фуросемида на фармакодинамическом уровне вследствие усиления риска нефро- и ототоксичности. Сервис рекомендует, как правило, избегать применения аминогликозидов в сочетании с фуросемидом.

Категория «требуется тщательное мониторирование» встречается в случае комбинации клозапина и диазепама. Drug Interaction Checker указывает на вероятность снижения артериального давления, нарушения сознания, угнетения или остановки дыхания. Рекомендуется осторожность и тщательное мониторирование клинического состояния пациента.

Интересным примером рекомендации корректировки дозы может служить комбинация кветиапина с карбамазепином. Ввиду того, что карбамазепин является мощным индуктором изофермента цитохрома CYP3A4, плазменная концентрация кветиапина может значительно снизиться, так как этот препарат метаболизируется в основном этим изоферментом. Такое взаимодействие способно снизить эффективность терапии кветиапином и требует корректировки его дозы.

В нашем исследовании были также проанализированы потенциальные межлекарственные moderate-взаимодействия в зависимости от дальнейшей тактики коррекции фармакотерапии. Категория «как правило, следует избегать» встретилась в 8,02% случаев, «требуется корректировка интервала дозы» — в 2,96%, «требуется корректировка дозы» — в 0,2%. Тогда как 88,82% взаимодействий умеренной значимости — это межлекарственные взаимодействия, требующие мониторирования клинического состояния пациента (monitor).

Примером первой категории межлекарственного взаимодействия с рекомендацией «следует избегать» является совместное назначение ривастигмина и биперидена ввиду их антагонизма. «Требуется корректировка интервала дозы» характерна, например, для совместного применения магния гидроксида и тригексифенидила за счет уменьшения всасывания последнего, что требует соблюдения интервала между приемами не менее 2 ч. В качестве примера третьей категории можно привести комбинацию того же тригексифенидила с мемантином. Совместное применение этих препаратов может потенцировать антихолинергические эффекты, в связи с чем необходим контроль и профилактика развития возможных неблагоприятных побочных эффектов.

Самое распространенное взаимовлияние умеренной значимости, требующее мониторирования клинического состояния пациента, представлено в нашем исследовании различными типами взаимодействий на уровне как механизма действия и фармакологического эффекта, так и фармакокинетических процессов. Однако их объединяют общие принципы тактики контроля за подобными назначениями: клиническое, лабораторное и инструментальное мониторирование с целью обеспечения рациональной фармакотерапии. Примеры взаимодействий умеренной значимости, требующих мониторирования, представлены в таблице.

Сравнение распределения major- и moderate-межлекарственных взаимодействий по типам клинических рекомендаций в зависимости от тактики коррекции фармакотерапии представлено на рис. 2.

Отдельного обсуждения заслуживает выявление наиболее «опасных» ЛП по количеству значимых и умеренной значимости межлекарственных взаимодействий. Данный анализ должен позволить обратить внимание практикующего врача на наиболее «проблемные» препараты с точки зрения высокого риска межлекарственного взаимодействия.

Так, в наиболее «опасные» ЛП по количеству major-взаимодействий входят тиоридазин (24 потенциальных взаимодействия), калия хлорид (14), моксифлоксацин (11), галоперидол (9), кветиапин (8), клозапин (7), имипрамин (7), сертралин (7), трифлуоперазин (7), верапамил (6).

Выявленные результаты требуют некоторых пояснений. Лидер по количеству значимых взаимодействий — тиоридазин в большинстве случаев вступает в фармакокинетическое взаимодействие на уровне метаболизма за счет совместного применения с ингибиторами изофермента CYP2D6, которое, как правило, сопряжено с удлинением интервала QT. Большое количество потенциально опасных взаимодействий калия хлорида обусловлено не только риском гиперкалиемии, но и в некоторых случаях задержкой эвакуации пероральных форм данного препарата при совместном применении с антихолинергическими средствами и увеличением времени контакта со слизистой желудка, которая может быть подвержена повреждению. Межлекарственные взаимодействия моксифлоксацина связаны с совместным применением с препаратами, также влияющими на проводящую систему сердца, и риском развития аритмий.

Первые десять наименований наиболее часто встречающихся ЛП, вступающих в moderate-взаимодействия — трифлуоперазин (58 потенциальных moderate-взаимодействий), рисперидон (51), кветиапин (47), фенитоин (43), тиоридазин (40), залеплон (40), сертралин (39), оланзапин (37), пропранолол (36), тригексифенидил (36).

Обращает на себя внимание количество психотропных препаратов в первых «десятках» среди значимых и умеренной значимости межлекарственных взаимодействий: 7 среди major и 6 — moderate. Данное наблюдение имеет большое клиническое значение для оптимизации фармакотерапии в условиях психиатрического стационара.

Полученные в настоящей работе данные позволяют сделать следующие выводы: 1. При фармакотерапии в условиях психиатрического стационара вероятность возникновения межлекарственного взаимодействия равна 21,56%, а с учетом назначения нескольких препаратов (более 2) существенно возрастает. 2. Среди выявленных межлекарственных взаимодействий значительно преобладают клинически значимые сочетания препаратов. 3. Более 90% ЛП имеют вероятность вступить в межлекарственное взаимодействие, из них 51,52% — major, 89,39% — в moderate и 67,42% — в minor. 4. Психотропные Л.П. занимают лидирующие позиции по количеству межлекарственных взаимодействий значимых и умеренной значимости, однако проведенный анализ позволил выявить важную клиническую роль межлекарственных взаимодействий и соматической группы ЛП. 5. Анализ клинико-фармакологических особенностей межлекарственных взаимодействий способен повысить безопасность комбинированной фармакотерапии путем выбора альтернативного ЛП, коррекции дозового режима или активного мониторирования клинического состояния пациента, включая лабораторные и инструментальные данные.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.