Депрессивные расстройства относятся к социально значимым психическим заболеваниям. Есть основания предполагать, что поиск генетических маркеров, ассоциированных с их развитием и ответом на фармакотерапию, позволит разработать эффективные методы диагностики и лечения [1].
Современные исследования [2—5] свидетельствуют об участии PIP5K2A киназы в патогенезе расстройств депрессивных и шизофренического спектра. Так, механизмы, лежащие в основе терапевтического эффекта лития при хроническом лечении биполярных аффективных расстройств, связывают [6] с дифференциальной экспрессией генов, ассоциированных с фосфоинозитидным метаболизмом, включая ген PIP5K2A, который расположен в хромосомном районе 10p12 [7, 8]. Фермент PIP5K2A катализирует фосфорилирование фосфатидилинозитол-5-фосфата в 4-м положении инозитольного кольца с образованием фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата (PIP2) [9]. Участие PIP5K2A в патогенезе психических, в том числе депрессивных расстройств, связанных с измененной нейрональной активностью, реализуется через нарушение регуляции нейротрансмиссии. Известно, что депрессивные расстройства сопровождаются уменьшением активности серотонинергической системы [10]. В проведенных нами ранее исследованиях [11] показана ассоциация гена рецептора серотонина HTR2C c депрессивными расстройствами.
Основным методом лечения депрессивных расстройств является применение антидепрессивных препаратов, обладающих высокой селективностью в отношении ряда нейромедиаторов. Используются, в частности, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Возможно, различные полиморфные варианты гена HTR2С рецептора серотонина 2С определяют реакцию пациентов. По нашему мнению, генетические особенности пациентов могут определять от 20 до 95% всех случаев неэффективности лекарственных средств и развития нежелательных лекарственных реакций. Одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии антидепрессантами может стать персонализация выбора лекарственного средства в зависимости от результатов генотипирования [12]. Поэтому разработка методов, позволяющих индивидуализировать психофармакотерапию, является одной из важнейших задач фундаментальной медицины на современном этапе.
Цель исследования — выявление ассоциаций полиморфных вариантов гена PIP5K2A киназы и гена HTR2C рецептора 2С серотонина с эффективностью терапии текущего депрессивного эпизода.
Материал и методы
Работа была выполнена на базе отделения аффективных состояний НИИ психического здоровья (руководитель отделения проф. Е.Д. Счастный) Томского национального исследовательского медицинского центра РАН.
Обследованы 222 пациента, 168 женщин и 54 мужчины, в возрасте от 20 до 60 лет с текущим депрессивным эпизодом различной степени тяжести.
По диагнозам в соответствии с МКБ-10 больные распределялись следующим образом: депрессивный эпизод (рубрика F32) — 96 (43,2%) человек, рекуррентное депрессивное расстройство (F33) — 75 (33,8%), биполярное аффективное расстройство (F31) — 35 (15,8%), дистимия (F34.1) — 6 (2,7%), органические расстройства настроения (F06.3) — 2 (0,9%), расстройство адаптации (F43.2) — 8 (3,6%).
Больных обследовали до начала и на 14-й и 28-й дни терапии. Тяжесть депрессивных симптомов оценивали по шкале Гамильтона из 17 пунктов (HAM-D-17) и варианту шкалы общего клинического впечатления (CGI-S), позволяющей оценивать тяжесть психического расстройства. Наличие ремиссии оценивали по шкале HAM-D-17 (7 баллов и менее после 28 дней терапии) и шкале CGI-S (2 балла и менее после 28 дней терапии).
В рамках исследования пациентам с депрессивными расстройствами в качестве базисной терапии назначали средние терапевтические дозы антидепрессантов различных групп: СИОЗС, антидепрессанты двойного действия — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), трициклические антидепрессанты (ТЦА), норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (НаССА (миртазапин)) и мелатонинергический антидепрессант агомелатин (вальдоксан).
Группу контроля составили 147 психически и соматически здоровых человек из русской популяции Сибирского региона (Томск и Томская область) в возрасте от 20 до 60 лет.
В качестве материала для исследования была использована венозная кровь. ДНК выделяли из крови стандартным фенол-хлороформным микрометодом. Генотипирование образцов ДНК больных с текущим депрессивным эпизодом проведено по полиморфным вариантам rs10430590 и rs10828317 гена PIP5K2A и rs6318, rs569959, rs3813929, rs12858300 гена HTR2C методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) в реальном времени с помощью флюоресцентных зондов на амплификаторе StepOnePlus («Applied Biosystems», США).
Статистическую обработку результатов проводили при помощи программы SPSS 20.0, различия считали значимыми при р<0,05. Критерий χ2 использовали для оценки равновесия Харди—Вайнберга, а также сравнения частот генотипов и аллелей. Для сравнения количественных переменных применяли однофакторный дисперсионный анализ.
Результаты и обсуждение
Все пациенты с текущим депрессивным эпизодом до начала терапии имели высокие показатели по использованным шкалам, которые на 14-й и 28-й дни терапии статистически достоверно снижались, что свидетельствовало об улучшении психического состояния пациентов.
Для изучения связи тяжести депрессии и эффективности проводимой терапии с полиморфизмами гена PIP5K2A было проведено изучение зависимости средних суммарных баллов по шкалам HAM-D-17 и CGI-S от исследуемых генотипов больных до начала терапии и на 14-й и 28-й дни терапии.
Для гена PIP5K2A в ходе исследования не было обнаружено отклонения частот генотипов от равновесия Харди—Вайнберга (р>0,05). Полученные нами результаты показали наличие ассоциации полиморфных вариантов (SNP) rs10828317 (р=0,038) и rs10430590 (р=0,043) гена PIP5K2A с суммой баллов по шкале CGI-S на 28-й день терапии (табл. 1). У пациентов с депрессивными расстройствами с генотипом С/С полиморфного варианта rs10828317 гена PIP5K2A наблюдался более низкий балл по шкале CGI-S (1,64±0,64) на 28-й день терапии, чем у больных с генотипами С/Т (2,23±0,96) и Т/Т (2,18±0,79).
На 28-й день терапии у носителей генотипа T/T полиморфного варианта rs10430590 гена PIP5K2A наблюдались статически более низкие значения суммы балов по шкале CGI-S (1,53±0,87) по сравнению с генотипами A/A (2,18±0,79) и A/T (2,24±0,96). Вероятно, генотип С/С полиморфного варианта rs10828317 и генотип T/T полиморфного варианта rs10430590 гена PIP5K2A ассоциированы с более выраженным ответом на антидепрессивную терапию.
В связи с тем, что ген рецептора серотонина 2C локализован в X-хромосоме и его наследование сцеплено с полом, ассоциации полиморфных вариантов гена HTR2C были проанализированы отдельно у женщин и мужчин в группах больных и у здоровых. Rs12858300 гена HTR2C исключили из исследования вследствие того, что в исследуемых группах минорный аллель не встречался.
Относительно ассоциации полиморфных вариантов гена рецептора серотонина HTR2C с тяжестью текущего депрессивного эпизода и ответом на получаемую антидепрессивную терапию пациентов было выявлено следующее. Полиморфный вариант rs3813929 (р=0,019) ассоциирован с тяжестью текущего депрессивного эпизода, оцененной по шкале CGI-S до начала терапии. Пациентки с генотипом T/T имеют более высокий балл по шкале CGI-S до начала терапии (5,4±0,9), чем с генотипами С/C (4,5±0,7) и C/T (4,4±0,7). Полиморфный вариант rs6318 (р=0,050) гена HTR2C ассоциирован с клиническим улучшением, оцененным по шкале HAM-D-17, на 28-й день терапии (табл. 2). Женщины с генотипом C/C лучше отвечали на получаемую антидепрессивную терапию, о чем говорит более низкий балл по указанной шкале (1,8±1,5) на фоне улучшения психического состояния. В группе мужчин с депрессивным расстройством ассоциаций полиморфных вариантов гена HTR2C с тяжестью текущего депрессивного эпизода и ответом на получаемую антидепрессивную терапию выявлено не было, вероятно, в виду малочисленности выборки (р>0,05).
Выявленные ассоциации полиморфного варианта rs6318 гена рецептора серотонина 2С с суммой баллов по шкале HDRS-17 на 28-й день терапии у женщин на фоне клинического улучшения, вероятно, показывают его участие в механизмах, лежащих в основе терапевтического эффекта применяемых антидепрессантов. Носительство генотипа T/T по полиморфному варианту rs3813929 у женщин может быть связано с более тяжелым течением депрессивного эпизода, оцененного по шкале CGI-S до начала терапии.
Было изучено также распределение генотипов SNP исследуемых генов в группах пациентов женского и мужского пола c ремиссией и без таковой. Достоверные отличия выявлены только по критерию шкалы Гамильтона для женщин. С ремиссией было 78 (46,43%) пациентов, без ремиссии — 90 (53,57%). У пациенток без ремиссии достоверно чаще встречался генотип Т/Т (9,4%) полиморфного варианта rs3813929 (р=0,031), чем при устойчивой ремиссии (1,5%).
Таким образом, в ходе проведенного исследования была выявлена ассоциация полиморфных вариантов rs10430590 и rs10828317 гена PIP5K2A с суммой баллов по шкале CGI-S на 28-й день терапии. Полиморфный вариант rs3813929 гена HTR2C ассоциирован с тяжестью текущего депрессивного эпизода и клинической ремиссией у женщин. Полиморфный вариант rs6318 гена HTR2C был ассоциирован с ответом на антидепрессивную терапию, оцененным по шкале HAM-D-17 на 28-й день лечения, что сопровождалось клиническим улучшением состояния пациенток с текущим депрессивным эпизодом.
Полученные результаты диктуют необходимость проведения дальнейших исследований с расширением группы обследованных. Есть основания полагать, что в перспективе такие данные могут быть использованы для разработки подходов к персонализированной антидепрессивной терапии и создания фармакогенетических тест-систем для прогноза ее эффективности.
Работа выполнена при поддержке РНФ № 14−35−00023 ( HTR 2 C ) и стипендии Президента Р.Ф. СП-1786.2015.4 ( PIP 5 K 2 A ).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.