Детский церебральный паралич (ДЦП) — гетерогенная группа клинических синдромов, возникающих в результате нарушения формирования или повреждения головного мозга на различных этапах онтогенеза [1, 2].

В настоящее время вопрос о влиянии на этиопатогенез ДЦП молекулярно-генетических, эпигенетических и наследственных факторов остается открытым [3, 4]. Ранее было показано возможное участие наследственных механизмов в возникновении ДЦП, появляются данные о нарастании его популяционной частоты, что, возможно, обусловлено увеличением генетического груза популяций [5, 6]. Существует определенная генетически детерминированная индивидуальная реактивность организма ребенка, которая играет решающую роль в реализации потенциально патогенного воздействия на плод в виде тяжелой церебральной патологии. Наследственная предрасположенность к ДЦП может реализоваться через нейроиммунный конфликт при хронической внутриутробной гипоксии или интоксикации, которые запускают механизм активации мозговых антигенов, стимулирующих антителообразование к тканям собственного мозга и вызывающих патоморфологические нарушения его тканевых структур. Доказана связь между частотой встречаемости аллелей генов системы HLA 6-й хромосомы и реализацией патогенных воздействий на ЦНС плода. Наличие HLA-В₁₃-ассоциированного гена увеличивает риск развития ДЦП в 3,55 раза, а его вклад в генез ДЦП составляет не менее 11,6% [2, 7]. Выявлены нестабильность генома у детей с ДЦП, связанная с окислительным стрессом, из-за преобладания фенотипа медленного ацетилирования и активация систем генерации свободных радикалов из-за накопления мутагенов [7, 8]. Однако до сих пор не найдено объяснение феномену рождения детей без каких-либо нарушений деятельности головного мозга, подверженного действию комплекса вредных факторов, в то время как в других случаях даже легкая асфиксия или родовая травма могут повлечь за собой развитие грубой церебральной патологии.

Теория дефекта развития первичного зачатка и гипотеза о критических периодах развития плода также сохраняют право на существование, так как объясняют случаи возникновения заболевания, когда оно не прослеживается в семейном анамнезе [9].

Есть основания считать, что в генезе ДЦП существует определенная генетически детерминированная индивидуальная реактивность организма ребенка, которая играет решающую роль в реализации потенциально патогенного воздействия на плод в виде тяжелой церебральной патологии.

При решении вопроса об участии наследственных факторов в этиопатогенезе различных заболеваний важным является вопрос о репрезентативности выборки и соблюдении принципов и правил клинико-генеалогических исследований во избежание формирования смещенных и сегрегирующих выборок. Необходимо четкое понимание того, на какую популяцию могут быть распространены полученные результаты [10].

Таким образом, изучение медико-генетических аспектов этиопатогенеза ДЦП далеко от завершения. Исследования в этом направлении служат задачам прогнозирования, диагностики, лечения и профилактики ДЦП.

Цель исследования — клинико-генеалогический анализ родословных детей с ДЦП в популяции Ростовской области, изучение доли наследственных факторов в этиопатогенезе детского церебрального паралича.

Проведен анализ родословных 229 пробандов с диагнозом ДЦП, 135 (59%) мальчиков и 94 (41%) девочки (соотношение полов 1,4:1), из них со спастической диплегией было 95 (41,5%), гемиплегической формой — 50 (21,8%), двойной гемиплегией — 49 (21,4%), атонически-астатической формой — 18 (7,9%), гиперкинетической формой — 17 (7,4%) по рабочей классификации К.А. Семеновой и В.Б. Голанта [11]. Диагнозы ДЦП и его форм достоверны, верифицированы по результатам клинических и нейрофизиологических исследований (в том числе МРТ) и данным анамнеза ребенка. Исследованием были охвачены все районы и города Ростовской области и дети со всеми формами заболевания, что обеспечивает репрезентативность выборки в связи с достаточным объемом, идентичностью по половому составу и клиническим формам ДЦП, их среднему популяционному представительству, отсутствию сегрегации. Программа исследования предусматривала изучение распространенности ДЦП среди родственников пробандов I (родители и сибсы), II (бабушки, дедушки, родные тети и дяди, единоутробные и единокровные братья и сестры) и III (двоюродные братья и сестры) степеней родства. Родословные построены исходя из концепции пробанда и принципов клинико-генеалогического метода. Применяли стандартные обозначения. Все однополые братья и сестры, рожденные из двойни, учитывались как дизиготные близнецы в связи с отсутствием доказательств монозиготности [10]. Родословные разделены на три группы: 1) случаи с семейной концентрацией заболевания, 2) родословные с отягощенным какими-либо соматическими или психическими заболеваниями анамнезом родственников пробанда, 3) родословные с неотягощенным анамнезом пробанда. Расчеты проводили, исходя из популяционной частоты ДЦП у детей в Ростовской области 0,37%, или 3,7 на 1000 детского населения, сведений о средней статистической величине детского населения Ростовской области и частоте врожденных пороков развития в популяции Ростовской области, составляющей 0,93±0,08 на 1000 [12]. Статистическую обработку материалов проводили с помощью пакета анализа программы MS Excel (XLSTAT-Pro).

Случаи с семейной концентрацией заболевания. Выявлено 15 (6,6%) семейных случаев ДЦП. Пример родословной представлен на рис. 1. Родственники с ДЦП были у 8 мальчиков и 7 девочек (М:Ж=1,1:1). Со спастической диплегией было 10 (66%) детей, двойной гемиплегией — 3 (20%), гиперкинетической и атонически-астатической формой — по 1 (по 7%). В 5 (33,3%) случаях рождению пробанда предшествовал выкидыш. С учетом того, что у матерей пробандов в этой группе всего было 30 беременностей, доля беременностей, закончившихся выкидышем, составила 16,7%. В этой группе зарегистрированы 225 родственников пробандов, включая 15 отцов и 15 матерей, 11 сибсов мужского и 11 — женского пола, 89 родственников по отцовской линии и 84 — по материнской. I степени родства было 52 родственника, II степени — 124, III степени — 49. ДЦП было у 16 из 225 родственников. Таким образом, доля пораженных родственников составила 7,1% их общего числа, что в 19,2 раза превышает среднюю популяционную частоту. Из больных ДЦП родственников было 3 сибса мужского и 2 — женского пола. По отцовской линии 4 родственника с ДЦП, по материнской — 7 (отношение 1:1,8). Из родственников I степени родства ДЦП было у 7 (13,46%), II степени — у 4 (3,23%), III степени — у 5 (10,2%). Исходя из принятой нами средней популяционной частоты, ожидаемое число больных ДЦП родственников в группе с семейной концентрацией заболевания должно было составить 0,8. В обследованной нами выборке фактическое число больных ДЦП родственников I степени родства превысило ожидаемое в 36,5 раза, II степени — в 8,7 раза, III степени — в 27,6 раза. Соотношение полов среди пробандов М: Ж=8:7 (1,1:1), больных ДЦП родственников пробандов — М: Ж=11:5 (2,2:1). Соотношение мужчин и женщин с ДЦП в отцовской линии составило 3:1, в материнской — 1:2,5. Изучение родословных позволило выявить 2 семьи, где было более 1 пораженного ребенка. Частота семейных случаев ДЦП, рассчитанная по пораженным сибсам, составила 0,9%, или 9 на 1000, что в 2,5 раза превышает среднюю популяционную частоту. Среди семейных случаев заболевания у 14 (6,2%) — по 7 человек в отцовской и материнской линиях — родственников пробандов было выявлено 17 различных заболеваний. В 5 случаях вместо ожидаемых 0,21 это были врожденные пороки развития (ВПР) (врожденная патология органов зрения — 2, врожденный порок сердца — 2, врожденный порок развития легких — 1). Следовательно, среди родственников пробандов в этой группе частота ВПР в 23,8 раза превысила среднюю популяционную. Таким образом, при семейных случаях заболевания ДЦП риск рождения ребенка с каким-либо нарушением внутриутробного развития многократно повышается, что, вероятно, объясняется концентрацией аллелей генов, отвечающих за формирование патологического фенотипа на ранних этапах эмбриогенеза.

Случаи с отягощенным анамнезом пробандов. Родословных с отягощенным анамнезом пробандов было 96 (41,9%). Пример родословной представлен на рис. 2. Мальчиков было 57 (59,4%), девочек — 39 (40,6%), М: Ж=1,6:1. Спастическая диплегия наблюдалась у 37 (38,5%) пробандов, гемиплегическая форма — у 27 (28,1%), двойная гемиплегия — у 19 (19,8%), атонически-астатическая форма — у 8 (8,3%), гиперкинетическая — у 5 (5,2%). У 21 (21,9%) матери рождению ребенка с ДЦП предшествовало 35 выкидышей, у 7 (7,3%) — 9 родов, закончившихся рождением мертвого ребенка. С учетом того, что общее число беременностей у матерей пробандов в этой группе было 235, число нереализованных беременностей составило 18,7%. Общее количество родственников пробандов составило 1509 человек. Отцов было 96, матерей — 96; сибсов мужского пола — 42 (единокровных и единоутробных — 8); сибсов женского пола — 42 (единокровных и единоутробных — 10); родственников по отцовской линии — 583, по материнской — 632. Родственников I степени родства было 276, II степени — 876, III степени — 357. Из 276 родственников I степени родства 51 (37%), 18 мужчин и 33 женщины (1:1,8), имел 68 хронических заболеваний. Распределение по характеру заболеваний было следующим: патология ЦНС — в 18 (26,5%) случаях, сердечно-сосудистой системы — в 8 (11,8%), дыхательной системы — в 8 (11,8%), внутренних женских половых органов — в 8 (11,8%), желудочно-кишечного тракта — в 7 (10,3%), мочевыделительной системы — в 4 (5,8%), опорно-двигательной системы — в 3 (4,4%), кроветворной системы — в 2 (2,9%), эндокринной системы — в 2 (2,9%), хронический алкоголизм, наркомания — в 5 (7,3%), сепсис — в 1 (1,5%), тератогенный порок развития — в 1 (1,5%), синдром Дауна — в 1 (1,5%). Всего в этой группе родословных выявлено 10 (36,2 на 1000) родственников пробандов с ВПР и аномалиями развития при ожидаемых 0,3. Таким образом, реальная частота ВПР среди родственников пробандов I степени родства превысила расчетную в 33,3 раза. Из 876 родственников II степени родства 69 (7,9%), 32 мужчины и 37 женщин (1:1,2), имели 84 хронических заболевания: по отцовской линии — 36, по материнской — 33 (1,1:1). Патология ЦНС была в 24 (28,6%) случаях, сердечно-сосудистой системы — в 20 (23,8%), онкологические заболевания — в 6 (7,2%), хронический алкоголизм — в 6 (7,2%), патология мочевыделительной системы — в 5 (5,9%), дыхательной системы — в 4 (4,8%), синдром внезапной смерти — в 4 (4,8%), суицидальные попытки в связи с психическими расстройствами — в 4 (4,8%); патология опорно-двигательной системы — в 3 (3,6%), желудочно-кишечного тракта — в 2 (2,4%), эндокринной системы — в 2 (2,4%), сепсис — в 2 (2,4%), патология органов зрения — в 1 (1,2%). Родился мертвым 1 ребенок. Всего в этой группе выявлено 4 (4,6 на 1000) родственника пробандов с ВПР вместо ожидаемых 0,8. Реальная частота ВПР среди родственников пробандов II степени родства превысила расчетную ожидаемую в 5 раз, что с большой вероятностью указывает на концентрацию патологических генов и в этой группе родственников. Из 357 родственников III степени родства 23 (6,4%), 17 мужчин и 6 женщин (2,8:1), имели 29 хронических заболеваний: по отцовской линии было 4 больных родственника, по женской — 19 (1:4,8).

Патология ЦНС была выявлена в 16 (55,2%) случаях, сердечно-сосудистой системы — в 3 (10,4%), дыхательной системы — в 2 (6,9%), желудочно-кишечного тракта — в 2 (6,9%), мочевыделительной системы — в 2 (6,9%), опорно-двигательной системы — в 2 (6,9%), нефробластома Вильмса — в 1 (3,4%), синдром Рейно — в 1 (3,4%). Всего в этой группе выявлено 7 (19,6 на 1000) родственников пробандов с ВПР вместо ожидаемых 0,3. Реальная частота ВПР среди родственников пробандов III степени родства превысила расчетную в 23,3 раза. Всего в группе с отягощенным анамнезом пробандов ВПР выявлены у 21 из 1509 родственников всех степеней родства, что составило 13,9 на 1000 и в 14,9 раза превысило ожидаемую величину. Это может свидетельствовать о повышенной концентрации аллелей генов, отвечающих за формирование патологического фенотипа, как и в группе с семейной концентрацией ДЦП.

Случаи с неотягощенным анамнезом пробандов. Пробандов, в анамнезе которых не зарегистрированы родственники с документально подтвержденными случаями каких-либо заболеваний, было 118 (51,5%), 70 (59,3%) мальчиков и 48 (40,7%) девочек (или 1,6:1). Пробандов со спастической диплегией было 48 (40,7%), двойной гемиплегией — 27 (22,9%), гемиплегической формой — 23 (19,5%), гиперкинетической формой — 11 (9,3%), атонически-астатической формой — 9 (7,6%). Всего в этой группе зарегистрировано 183 беременности. Перед рождением пробандов выкидышей, случаев мертворождений у матерей не было.

Клинико-генеалогический анализ родословных пробандов с ДЦП свидетельствует о том, что наследственная составляющая прослежена в 48,5% случаев. Семейная концентрация ДЦП была выявлена в 6,6% родословных. Частота ДЦП у родственников пробандов в этой группе в 19,2 раза превышала популяционную. У родственников I степени родства превышение популяционной частоты составило 36,5 раза, II степени — 8,7 раза, III степени — 27,6 раза. Частота ДЦП у сибсов в 2,5 раза превысила популяционную. Большое значение имеет факт превышения в 23,8 раза частоты ВПР у родственников пробандов в этой группе по сравнению с ожидаемой. Еще в 41,9% случаев прослежена отягощенная наследственность пробандов, проявляющаяся в повышенной заболеваемости родственников различных степеней родства хроническими заболеваниями, причем всегда на первое место выступала патология ЦНС, которая составляла относительно всех заболеваний 26,5, 28,6 и 55,2% у родственников I, II и III степеней родства соответственно. Второе место заняла патология сердечно-сосудистой системы: 11,8, 23,8 и 10,4% соответственно. Большинство этих заболеваний обусловлено наследственной предрасположенностью, что указывает на возможность таковой и при ДЦП. В группе пробандов с отягощенным анамнезом частота ВПР превысила популяционную в 33,3 раза у родственников I, в 5 раз — II и в 23,3 раза — III степени родства. Эти результаты свидетельствуют о семейном накоплении случаев заболевания и значительном участии наследственности и генетических факторов среди значимых причин его возникновения, что согласуется с данными других исследований, в том числе концепцией нестабильности генома при ДЦП [7, 8]. Причем эта нестабильность возникает не только у пробандов, но и их предков различных степеней родства. Мы согласны с мнением о том, что генные мутации передаются по наследству, накапливаются и, действуя аддитивно и превысив критический порог, вызывают патологию ЦНС, в том числе в виде синдромов ДЦП. Изложенное выше объясняет тот факт, что у родственников пробандов по горизонтали, т. е. III степени родства (двоюродные братья и сестры), отягощенность заболеваниями ЦНС превышает таковую у родственников II и даже I степени родства, а отягощенность ВПР намного превысила число ВПР у родственников II степени родства. Это также может свидетельствовать о накоплении патологических аддитивно действующих генов, которые превышали у пробандов определенный пороговый уровень и приводили к клинической манифестации заболевания. Основанием для этого утверждения служит и то, что доля матерей, у которых перед рождением ребенка с ДЦП были выкидыши и мертворождения, составила 33,3% в группе с семейной концентрацией заболевания (доля нереализованных беременностей — 16,7%) и 29,2% — с отягощенным анамнезом пробандов (18,7% нереализованных беременностей), что свидетельствует о высокой частоте летальных мутаций, возникающих при гаметогенезе либо на начальных этапах эмбриогенеза, приводя к нежизнеспособности плода из-за генетической неполноценности. Это может свидетельствовать об участии множественных генетических факторов в этиологии ДЦП наряду с другими пороками развития и дает основание рассматривать его как врожденный порок развития ЦНС и заболевание с наследственной предрасположенностью. У 51,5% обследованных нами пробандов возникновение ДЦП можно расценивать как спорадические случаи, когда заболевание возникло в результате внешнего патогенного воздействия различных средовых факторов на зародыш и плод в критические периоды его развития [9].

Наши данные коррелируют с результатами исследования [13], авторы которого изучили частоту возникновения ДЦП у близнецов, а также среди родственников I, II и III степеней родства при наличии в семье больного ребенка. Установлено, что наибольшая вероятность развития ДЦП имеется у близнецов больных детей — если у одного из близнецов возник ДЦП, сравнительный риск такого же развития событий у второго возрастает в 15,6 раза. В семьях, где уже родился ребенок с ДЦП, сравнительный риск рождения родного брата или сестры с таким же диагнозом возрастает в 9 раз, а единокровного или единоутробного брата или сестры — в 3 раза. У двоюродных братьев или сестер с ДЦП риск заболевания увеличивается в 1,5 раза. Что касается родителей с ДЦП, то у них, как установили авторы, шансы родить больного ребенка в 6,5 раза выше, чем у здоровых. По мнению автора исследования, полученные результаты подтверждают предположение о том, что причины возникновения ДЦП выходят за рамки неблагоприятного течения событий в родах, рождение в семье, где уже встречались случаи ДЦП, повышает риск развития такого состояния в зависимости от степени родства с больным, а выявленный мультифакторный сценарий наследования предполагает перекрестное взаимодействие многих генов и факторов окружающей среды.

О значении генетической предрасположенности в комплексе причин, лежащих в основе развития ДЦП, свидетельствуют также результаты генетического тестирования 115 детей с ДЦП, у 10% из которых обнаружены вариации количества копий генов (англ.: copy number variants — CNV): хромосомные аберрации в виде делеций, дупликаций или других перестановок, в то время как в общей популяции CNV встречаются менее чем у 1% людей [14]. Полиморфизм при этом затрагивает гены, оцениваемые как клинически релевантные для ДЦП. Авторы, не опровергая роли всех известных внешних факторов в этиопатогенезе ДЦП, утверждают, что его генетический компонент гораздо сильнее, чем предполагалось, а генотип определяет устойчивость или уязвимость к таким воздействиям.

Генетическую детерминацию ДЦП подтверждают также данные секвенирования генома. Проведено [15] полноэкзомное секвенирование 183 больных ДЦП, обоих родителей (98 случаев) или одного из них (67). У 18 пациентов не были доступны образцы ДНК родителей. Из троек (пациент и его родители) было выделено 43 (44%) случая, в которых некие варианты (всего 61) структуры белков выявлялись de novo у человека с ДЦП. Изменения структуры белков оценивали по их возможному влиянию на функцию и учитывали, не случились ли мутации в генах, вовлеченных в заболевания, близкие по клинической картине к ДЦП. Было обнаружено, что по крайней мере 14% случаев ДЦП связаны с генетическими нарушениями. В других исследованиях [16, 17] также высказывается предположение о полигенной этиологии ДЦП. Авторы предполагают передачу по наследству и накопление в поколениях мутантных генов. Их аддитивное действие, превысившее критический порог, обеспечивает у пробанда 100% пенетрантность и клиническую манифестацию заболевания. Идентификация генов, ответственных за возникновение различных форм ДЦП, должна стать задачей дальнейших исследований и войти в рутинную клиническую практику с целью профилактики и лечения этого заболевания.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о выраженном клиническом полиморфизме ДЦП, который проявляется наличием различных форм заболевания, разнообразием симптомов, наличием переходных форм, различной тяжестью клинических проявлений и может быть вызван как генетическими, так и негенетическими причинами. На наш взгляд, наиболее вероятен полигенно-полифакториально детерминированный характер морфологических нарушений ЦНС при ДЦП, обусловленный превысившим пороговый уровень аддитивным действием большого числа патологических генов, расположенных в различных локусах хромосом. С этой точки зрения находит объяснение феномен рождения детей без каких-либо нарушений деятельности головного мозга, несмотря на действие комплекса вредных факторов, в то время как в других случаях даже легкая асфиксия или родовая травма могут повлечь за собой в дальнейшем развитие грубой церебральной патологии. При рождении ребенка с генетически обусловленной патологически незрелой или морфологически неполноценной ЦНС клиника ДЦП развивается даже без воздействия каких-либо патологических пери- и постнатальных средовых факторов. Их наличие усиливает степень структурного поражения ЦНС и утяжеляет течение заболевания. Если аддитивного действия патологических генов недостаточно для клинической манифестации заболевания при отсутствии патологических средовых факторов, то при их наличии и воздействии она возможна. При нормальном генотипе патологические средовые факторы, действующие вне пределов «критических периодов» эмбрионального развития, могут не повлиять на рождение здорового ребенка. Если патологические средовые факторы действуют в «критические периоды» эмбрионального развития ЦНС, то они могут оказать повреждающее воздействие на ее морфогенез. При этом разные внешние агенты могут вызывать сходные отклонения, характер которых определяется в первую очередь длительностью воздействия.

Таким образом, на основании проведенного исследования можно сделать следующие выводы.

Выделяемые в пределах традиционной классификации формы ДЦП являются мультифакториальными болезнями с полигенной детерминацией наследственной компоненты предрасположения.

Возникновение ДЦП в 48,5% случаев имеет наследственно-генетическую детерминацию, а в 51,5% — может рассматриваться как спорадическое.

Дальнейшее изучение наследственно-генетических факторов в этиопатогенезе ДЦП должно быть направлено на молекулярно-генетические исследования этого заболевания, секвенирование генома больных и их родственников, поиск патологических мутаций и комплексов генов, ответственных за структурно-морфологические и метаболические нарушения ЦНС и других систем.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.