Благодаря исследованиям последнего десятилетия представления о болезни Паркинсона (БП) подверглись коренным изменениям. Показана важная роль выявления недвигательных симптомов заболевания для диагностики БП [1—2], их влияния на самооценку качества жизни больных [3—4]. Актуальным направлением изучения БП является исследование возможности прогнозирования течения заболевания.

Одним из недостаточно изученных недвигательных симптомов БП является парасомния — синдром нарушения поведения (СНП) в фазе сна с быстрыми движениями глаз (СБДГ). СНП-СБДГ наблюдается в среднем у 40—60% пациентов с БП [5] и характеризуется двигательной и речевой активностью, связанной с содержанием сновидений, вследствие отсутствия физиологического торможения мышечного тонуса в СБДГ. СНП-СБДГ обычно проявляется ищущими, хватающими движениями, криками, ударами кулаками или ногами, падениями с кровати. У 18% пациентов с БП СНП-СБДГ проявляются сложными действиями, имитирующими движения во время приема пищи, курения, танцев, сексуального поведения, включающими длительную речь, пение и др. Сновидения часто включают некоторые формы агрессии, в большинстве случаев имеют негативное эмоциональное содержание [6].

Точная диагностика СНП-СБДГ проводится с помощью видео-полисомнографического исследования путем выявления повышения тонической и/или фазической электромиографической активности, ассоциированной с нарушением поведения. Описана субклиническая форма СНП-СБДГ у пациентов без мышечной атонии при отсутствии нарушений поведения во сне.

Для клинической диагностики при отсутствии результатов видео-полисомнографического исследования применяют критерии «возможного» СНП-СБДГ, основанные на наличии у пациентов активных действий, сопровождающих сновидения [5]. Используют несколько опросников для скрининговой диагностики СНП-СБДГ. Показана высокая чувствительность и специфичность опросника, состоящего всего из одного вопроса: «Говорили ли Вам или подозревали Вы сами, что Ваши сновидения сопровождаются активными движениями (удары ногами или руками, вскидывание рук вверх, движения ног, напоминающие бег и др.?» [7].

СНП-СБДГ считается наиболее чувствительным и специфичным ранним предиктором БП; может предшествовать двигательным проявлениям БП за несколько, иногда за десятки лет [5, 8]. Согласно результатам длительных наблюдений за пациентами с идиопатическим СНП-СБДГ [5, 8—9], у 40—80% больных в течение 10—12 лет отмечено развитие БП или другой синуклеинопатии (деменция с тельцами Леви или мультисистемная атрофия). Эта связь и очередность манифестации СНП-СБДГ и БП может быть объяснена более ранним вовлечением в нейродегенеративный процесс некоторых ядер ствола мозга (locus subcoeruleus, педункулопонтинное ядро, гигантоклеточное ретикулярное ядро) и их связей с лимбической системой (в частности, миндалина), лобной корой, базальными ганглиями [5]. Двигательные симптомы БП развиваются позже при поражении нигростриарной системы.

По данным экспериментальных исследований [5], за атонию во время СБДГ, представленность которой значительно снижена при СНП-СБДГ, отвечают структуры, не являющиеся дофаминергическими. Так, нейроны locus subcoeruleus варолиева моста активируются ацетилхолином и посылают глутаматергические волокна к гигантоклеточному ретикулярному ядру в продолговатом мозге, а ГАМК- и глицинергические нейроны этого ядра в свою очередь оказывают тормозное воздействие на стволовые и спинальные мотонейроны.

Обсуждается роль дисфункции дофаминергической системы нигростриатного комплекса в патогенезе СНП-СБДГ. Ее рассматривают [10, 11] как патогенетическое звено в развитии этого синдрома и проявление параллельно протекающего нейродегенеративного процесса в ядрах ствола мозга.

Дискуссионность связи развития СНП-СБДГ с дофаминергическим дефектом в нигростриатной системе подтверждается противоречивыми данными о влиянии дофаминергической терапии.

Остаются малоосвещенными вопросы связи с другими симптомами БП, сопряженными с нарушениями сна, в частности никтурией и ночным недержанием мочи. Никтурия выявляется у 62—71% пациентов с БП, лишь с незначительным преобладанием у мужчин, что значительно превышает частоту этих расстройств в общей возрастной популяции [12]. Она является одним из ведущих недвигательных симптомов БП, ухудшающих ночной сон [13, 14] и качество жизни [3].

Цель исследования — уточнение особенностей ночных расстройств, нарушающих сон у пациентов с БП и СНП-СБДГ и оценка динамики этих нарушений по мере прогрессирования болезни с учетом времени возникновения парасомний.

Были обследованы 140 больных, 72 мужчины и 68 женщин (средний возраст — 61,98±0,78 года) с диагнозом БП без деменции, стадия БП — 2,35±0,05. Среди них 53 пациента, 27 мужчин и 26 женщин (средний возраст — 61,37±1,39 года, длительность болезни — 5,82±0,65, стадия 2,39±0,08), были обследованы 2 раза с интервалом в 2,5 года.

Для оценки тяжести двигательных симптомов БП применяли шкалу оценки стадии БП (по Хен—Яру), Унифицированную шкалу оценки БП (УШОБП), 3-я версия: разделы 2—3: «Бытовые виды деятельности», «Двигательные функции» [15]; оценивали форму БП (акинетико-ригидная, смешанная). Нарушения сна и бодрствования определяли с помощью шкалы оценки сна при БП (ШСБП) (Parkinson's Disease Sleep Scale) — визуально-аналоговой шкалы самооценки сна, состоящей из 15 вопросов, касающихся качества сна, нарушений засыпания, пробуждения; сенсорных нарушений, приводящих к пробуждениям, ночной акатизии, неприятных сновидений, ночных галлюцинаций, пробуждений в связи с никтурией, эпизодов недержания мочи, ночных и утренних дистонии/крампи, утренней сонливости/утомляемости, неожиданных засыпаний в течение дня. Меньшему значению шкалы соответствует большая тяжесть нарушений [16]. Никтурию диагностировали при оценке подпункта 8 ШСБП, а недержание мочи — при оценке подпункта 9 ШСБП 5 баллов и ниже. Качество жизни пациентов оценивали с помощью опросника субъективной оценки качества жизни при БП (БПКЖ-39) — Parkinson’s Disease Quality Life — 39) [17].

Для минимизации вероятности гипердиагностики синдрома вследствие наличия периодических движений ногами во сне или вокализации, отмечаемых и у здоровых, мы диагностировали возможный СНП-СБДГ при сочетании двигательной активности и вокализации. Диагностику возможного СНП-СБДГ проводили на основании положительных ответов больных или их родственников на вопрос: «Сопровождаются ли Ваши сновидения активными движениями (шевеление руками и ногами, раскачивание в постели и т. д.) и произнесением слов, криком?».

Статистический анализ проводили в пакете программ Statistica 8 с помощью ANOVA для повторных измерений и t-критерия Стьюдента.

У 65 (46,43%) пациентов был выявлен возможный СНП-СБДГ. Среди них у 20 (30,77%) больных он возникал до манифестации двигательных симптомов, у 11 (16,92%) — одновременно с двигательными симптомами и у 34 (52,31%) — через 2 года и более после развития двигательных нарушений. У 64,9% пациентов отмечалась большая частота пробуждений, связанных с учащенным ночным мочеиспусканием, у 23,8% — эпизоды недержания мочи.

Больные с СНП-СБДГ исходно не отличались от пациентов без него по возрасту, полу, стадии, длительности, форме болезни, противопаркинсонической терапии. Однако они отличались (табл. 1) большей частотой пробуждений, связанных с учащенным ночным мочеиспусканием по шкале ШСБП (подпункт (пп.) 8, р=0,008). Кроме того, у этих пациентов наблюдалась более низкая самооценка качества жизни по разделу «Телесный дискомфорт» (р=0,011) и суммарному баллу БПКЖ-39 (р=0,007).

Сравнение этих двух групп через 2,5 года (табл. 2) выявило у больных с СНП-СБДГ большую тяжесть нарушений двигательных аспектов повседневной жизни по УШОБП (раздел 2 «Бытовые виды деятельности», р=0,028). Кроме сохраняющихся у них более частых пробуждений ночью в связи с позывами на мочеиспускание (пп. 8 ШСБП, р=0,006), наблюдались также более частые эпизоды ночного недержания мочи (пп. 9 ШСБП, р=0,006). Эти больные также чаще отмечали большую степень снижения показателей качества жизни по разделам БПКЖ-39 «Когнитивные функции» (р=0,047) «Мобильность» (р=0,017), «Социальная сфера» (р=0,008), суммарному баллу шкалы (р=0,037). У пациентов без СНП-СБДГ за этот период не произошло значимых изменений характеристик сна. Кроме того, в этих группах была выявлена противоположная динамика показателя ночного недержания мочи (пп. 9 ШСБП): у пациентов с СНП-СБДГ произошло учащение эпизодов недержания, а у лиц без этой формы парасомнии — наоборот, их урежение (F (1,38)=4,99, p=0,031) (см. рисунок).

В группе наблюдавшихся в динамике больных с СНП-СБДГ у 9 пациентов парасомнии возникли до манифестации двигательных симптомов, у 6 — одновременно с ними и у 9 — через 2 года и более после их развития. Наиболее выраженные изменения через 2,5 года были отмечены в группе с ранним началом СНП-СБДГ: участилось недержание мочи (пп. 9 ШСБП, р=0,026). У пациентов с манифестацией этой парасомнии одновременно с двигательными симптомами значимые изменения за период наблюдения выявлены не были.

На основании клинических признаков диагностировали возможный СНП-СБДГ у 46% больных с Б.П. Полученный нами показатель частоты этой парасомнии согласуется с результатами ряда других исследований, в частности недавнего описания [18] 457 пациентов с СНП-СБДГ, верифицированным с помощью видеополисомнографического исследования. Большая тяжесть двигательных нарушений, затрудняющих повседневную активность, степень снижения самооценки качества жизни при повторном обследовании через 2,5 года в целом свидетельствуют о более прогредиентном течении БП у пациентов с этой парасомнией, отмеченной другими исследователями [5].

Представляет интерес обнаруженная нами связь между СНП-СБДГ и ночными нарушениями мочеиспускания. Большая частота эпизодов ночного недержания мочи у пациентов с клиническими признаками СНП-СБДГ была отмечена нами ранее [19], однако, насколько нам известно, этот аспект в литературе более не обсуждался. Полученные результаты свидетельствуют о том, что уже при первом обследовании больные с этой парасомнией отличались более частыми позывами на мочеиспускание в ночное время, вероятно, являвшимися причиной значимого ухудшения аспекта качества жизни — «телесный дискомфорт». Дальнейшее наблюдение показало прогрессирование нарушений мочеиспускания у этих пациентов в виде учащения эпизодов недержания мочи наряду с их урежением на фоне дофаминергической терапии у больных без СНП-СБДГ. Вероятно, нарушения мочеиспускания у больных с СНП-СБДГ обусловлены преимущественно структурными нарушениями в ядрах ствола, в то время как положительная динамика данных расстройств мочеиспускания у больных без этой парасомнии указывает на роль функциональных, нейротрансмиттерных нарушений в их патофизиологии.

По нашим данным [13], никтурия — значимый фактор возникновения любой формы инсомнии: нарушений засыпания, частых ночных или ранних утренних пробуждений. Патофизиология нарушений мочеиспускания при БП продолжает уточняться. Предполагается, что контроль за мочеиспусканием обеспечивается в значительной степени дофаминергическими механизмами, дисфункция которых может приводить к гиперактивности мочевого пузыря. Согласно результатам экспериментальных исследований, базальные ганглии оказывают ингибирующее влияние на мостовой центр мочеиспускания, активируя в нем дофаминергические D1-рецепторы, в то время как активация D2-рецепторов, наоборот, способствует стимуляции рефлекса мочеиспускания. Таким образом, при БП недостаточная стимуляция D1-рецепторов вследствие дегенерации нейронов черной субстанции приводит к ослаблению тормозных влияний на мостовой центр мочеиспускания и гиперактивности детрузора [20].

Связь между нарушениями мочеиспускания и дегенерацией нигростриарного пути подтверждена результатами однофотонной эмиссионной томографии. Так, большая степень снижения активности транспортеров дофамина (свидетельствует о дисфункции пресинаптических дофаминергических окончаний) была выявлена [21] в стриатуме у больных с гиперактивным мочевым пузырем по сравнению с больными без соответствующих нарушений мочеиспускания. Показана также [22] корреляция тяжести дисфункции мочевыводящих путей со степенью дегенерации хвостатого ядра, получающего дофаминергическую иннервацию от черной субстанции и вентральной покрышки.

Ранее нами [23] была показана связь между частотой ночных эпизодов недержания мочи и снижением когнитивных управляющих функций. Полагаем, что выявленная корреляция симптомов нейрогенного мочевого пузыря и дегенерации хвостатого ядра может являться одним из объяснений патофизиологической связи между расстройствами мочеиспускания и когнитивными нарушениями. Как известно, хвостатое ядро является ключевой структурой так называемого дорсолатерального префронтального пути (функционально соединяющего стриатум и дорсолатеральную префронтальную кору), с дизрегуляцией которого связывают нарушения когнитивных управляющих функций [24].

Ранее в нашей работе [23] было показано уменьшение никтурии наряду с улучшением качества сна на фоне терапии агонистом D3-рецепторов прамипексолом. Положительное влияние терапии может быть обусловлено уменьшением тяжести ночных симптомов БП и улучшением качества сна. Наряду с этим не исключаем также, что оно может объясняться и воздействием препарата на регуляторные когнитивные функции вследствие активации D3-рецепторов лобной коры. Возможно, положительная динамика недержания мочи у пациентов без СНП-СБДГ была связана с действием прамипексола.

Никтурия у больных с СНП-СБДГ, вероятно, имеет иные патогенетические механизмы, чем у больных без этой парасомнии. Возможна определенная роль циркадианных регуляторных механизмов в ее проявлении. Известно, что объем выделяемой мочи подчиняется циркадианным ритмам. Супрахиазмальное ядро (СХЯ) гипоталамуса, обеспечивающее синхронизацию циркадианных ритмов, участвует в регуляции уровня антидиуретического гормона (АДГ), секреция которого увеличивается ночью, что в свою очередь снижает объем мочи, выделяемой в ночное время [25, 26]. В экспериментальном исследовании [27], в котором моделировали паркинсонизм с помощью МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин) у собак, было показано исчезновение циркадианного ритма экскреции мочи и секреции АДГ после разрушения дофаминергических нейронов.

Имеются данные, указывающие на то, что возникновение у больных с БП СНП-СБДГ ассоциировано с более выраженными нарушениями циркадианной регуляции. Показано [28], что нарушения циркадианных колебаний температуры тела у больных БП положительно коррелировали с выраженностью симптомов СНБ-СБДГ.

Механизмы, лежащие в основе циркадианных нарушений при БП, до конца не изучены. Экспериментально на животных показано, что разрушение дофаминергической системы может вызывать циркадианную дисфункцию [29]. При Б.П. могут разрушаться нейроанатомические отделы циркадианной системы, например афферентные пути к СХЯ. СХЯ получает афферентную стимуляцию от фоторецепторов сетчатки через ретиногипоталамический тракт; гистаминергических нейронов туберомаммиллярных ядер заднего гипоталамуса, ствола мозга посредством серотонин- и холинергических проекций [25, 26]. БП сопровождается нарушениями структуры и функции сетчатки, в том числе снижением уровня ретинального дофамина [30]. Поскольку дофамин является медиатором сетчатки, опосредующим афферентацию от фоторецепторов об изменении освещенности к СХЯ, его дефицит в сетчатке может негативно влиять на поддержание циркадианного ритма у больных Б.П. Снижение серотонин- и холинергической афферентации вследствие характерной для БП нейродегенерации соответствующих ядер ствола мозга (ядро шва, педункулопонтинное, базальное), вероятно, также включено в обсуждаемые механизмы нарушения циркадианной регуляции.

В синхронизации циркадианных ритмов, помимо СХЯ гипоталамуса, участвует гормон эпифиза мелатонин. Полагают, что он, воздействуя через мелатонинергические рецепторы СХЯ, ингибирует циркадианные сигналы, способствующие подержанию бодрствования. У пациентов с БП были выявлены [31] изменения уровня и периодичности секреции мелатонина. Обнаруженное в недавнем исследовании сокращение числа мелатонинергических рецепторов в черной субстанции и миндалине у пациентов с БП по сравнению с группой контроля, возможно, также объясняет один из патофизиологических механизмов нарушения циркадианных ритмов сна и бодрствования при этом заболевании. Значимую роль мелатонинергических механизмов в патогенезе СНП-СБДГ подтверждает доказанная, в том числе в ходе плацебо-контролируемого исследования, эффективность мелатонина. На фоне терапии мелатонином отмечено значительное восстановление атонии в СБДГ [33]. Предложенную концепцию о вовлечении в патофизиологию ночных нарушений мочеиспускания у пациентов с БП механизмов циркадианной дисфункции подтверждает отмеченное нами [34] снижение проявлений никтурии на фоне терапии мелатонином.

Влияние дофаминергических препаратов на циркадианную дисфункцию неоднозначно. Получены экспериментальные данные, свидетельствующие, что прием леводопы позволяет устранить нарушения циркадианных ритмов, вызванных дегенерацией нигростриарной системы [27, 35]. Из клинических исследований известно также, что препараты леводопы могут, наоборот, негативно влиять на циркадианную систему, по крайней мере, колебания уровня секреции мелатонина [36].

Полученные нами данные свидетельствуют, что более тяжелое течение БП в виде ускоренных темпов прогрессирования двигательных и главным образом недвигательных нарушений, в частности никтурии, характерно для больных с СНП-СБДГ. Выявлена ассоциация этой парасомнии с большей степенью ухудшения повседневной активности и снижения оценки качества жизни. Ранее мы обсуждали [37] связь СНП-СБДГ с ускоренным прогрессированием гиперсомнии, депрессии. При этом уточнено, что прогрессирование никтурии и гиперсомнии в виде приступообразных засыпаний днем характерно прежде всего для больных с началом СНП-СБДГ до манифестации двигательных симптомов БП [37]. Таким образом, ранее начало этой парасомнии можно рассматривать как один из прогностически неблагоприятных признаков развития заболевания.

Наши данные сходны с результатами недавнего исследования R. Erro и соавт. [38], согласно которым нарушения мочеиспускания (гиперактивность, никтурия) на ранних стадиях БП являются ведущими факторами, ассоциированными с необходимостью назначения леводопы.

Вероятно, общность патофизиологических механизмов СНП-СБДГ и никтурии, помимо гипотетической связи с циркадианными нарушениями, обусловлена распространением нейродегенеративного процесса на ствол мозга. Так, в мосту локализованы структуры, модулирующие СБДГ и рефлекс на мочеиспускание. Сочетание СНП-СБДГ и полиурии может также объясняться локализацией проекций с АДГ от СХЯ и гипоталамуса в стволе мозга, в частности в locus subcoeruleus моста [39], зоной, с дегенерацией которой также связывают развитие СНП-СБДГ при БП.

Начало СНП-СБДГ на додвигательной стадии БП — один из маркеров развития нейродегенеративного процесса в стволе мозга, что является основой для неблагоприятного дальнейшего течения заболевания с быстрым развитием нервно-психических и других недофаминергических (или не исключительно дофаминергических) недвигательных симптомов заболевания.

Таким образом, ранняя диагностика СНП-СБДГ представляется перспективной в отношении прогнозирования закономерностей дальнейшего течения БП и проведения соответствующих профилактики и терапии сопутствующих симптомов заболевания.

Работа поддержана фондом РГНФ, проект № 16−06−01054а.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.