Оценка эквивалентности in vitro воспроизведенных препаратов бетагистина как инструмента, потенциально определяющего эффективность фармакотерапии

Модуляторы гистаминовых рецепторов составляют группу лекарственных средств, ставшую одним из первых инструментов фармакотерапии головокружения [1, 2]. Проведенные на сегодняшний день клинические исследования и метаанализы показали, что бетагистин является эффективным лечением с установленным профилем безопасности в отношении болезни Меньера [3], доброкачественного пароксизмального позиционного головокружения, вестибулярного нейронита и других типов периферического головокружения [4]. Бетагистин является частичным агонистом H₁ гистаминовых рецепторов и более мощным антагонистом H₃ рецепторов. В результате агонизма в отношении H₁ рецепторов бетагистин усиливает кохлеарный и вестибулярный кровоток, при этом блокада H₃ рецепторов вызывает подавление импульсной активации ампулярных клеток внутреннего уха и вестибулярных ядер ствола мозга [5]. Поскольку H₃ гистаминовый рецептор опосредует аутоингибирование высвобождения гистамина и ауторегуляцию синтеза гистамина, то его блокирование приводит к увеличению синтеза и высвобождения гистамина в ядрах туберамиллярных клеток.

В настоящий момент на фармацевтическом рынке РФ, помимо референтного препарата Бетасерк («Майлан Лэбораториз САС»), присутствует около полутора десятков воспроизведенных препаратов бетагистина. С точки зрения оптимизации расходов на здравоохранение как на уровне бюджета государства, так и на уровне пациента воспроизведенные препараты являются экономически выгодным инструментом: согласно статистическим данным, их стоимость ниже, чем у референтных препаратов на 20—90% [6]. С позиций законодательства различных государств существуют различные требования к воспроизведенному препарату, но основным принципом, лежащим в основе безопасного и эффективного использования воспроизведенных препаратов, является концепция биоэквивалентности. Согласно требованиям FDA, для регистрации нового воспроизведенного препарата необходима демонстрация величины биоэквивалентности в пределах 80—125% от величины референтного препарата^​1​᠎ [6]. Отличия воспроизведенных препаратов от референтных могут иметь последствия в виде различий в клинической эффективности: ряд исследований продемонстрировал, что при переключении пациентов с референтного препарата на воспроизведенный препарат отмечалось ухудшение течения заболеваний, в частности неврологического спектра [7—9].

Имеющиеся данные делают актуальным вопрос оценки эквивалентности клинической эффективности имеющихся на фармацевтическом рынке бетагистинов. Клиническая эффективность бетагистина является дозозависимой, что было продемонстрировано на животных моделях как для улучшения кохлеовестибулярного кровотока [10—13], так и для ускорения восстановления ощущения положения тела в пространстве и баланса [14]. Таким образом, высокая концентрация препарата в плазме крови является одним из основных факторов, определяющих клиническую эффективность бетагистина.

Препараты бетагистина представлены твердыми лекарственными формами (таблетки), в случае которых тест кинетики растворения (скорости и степени высвобождения in vitro активного компонента — биодоступности in vitro) является одним из принципиальных критериев оценки эквивалентности. Применение данного метода для анализа лекарственного препарата наряду с оценкой фармацевтической эквивалентности может служить для предварительной оценки биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного средства [15].

Цель настоящего исследования — сравнительное изучение показателей теста растворимости референтного бетагистина (Бетасерк («Майлан Лэбораториз САС»)) и его воспроизведенных аналогов.

В качестве объектов исследования были выбраны лекарственные средства в твердой дозированной лекарственной форме (таблетки), содержащие бетагистин в дозе 24 мг, разрешенные к медицинскому применению в Российской Федерации и доступные для приобретения в аптеках Москвы: Бетагистин Канон, 24 мг, таблетки, серия 1171216 (ЗАО «Радуга Продакшн»), Бетагистин, 24 мг, таблетки, серия 160117 (ООО «Озон»), Бетагистин-СЗ, 24 мг, таблетки, серия 70517 (ЗАО «Северная звезда»), Тагиста, 24 мг, таблетки, серия 0271216 (ООО «Хемофарм») и Бетасерк, 24 мг, таблетки, серия 645367 («Майлан Лэбораториз САС»).

Методика проведения сравнительного теста кинетики растворения: исследование проводили на аппарате «лопастная мешалка» при скорости 50 об/мин в трех средах растворения, моделирующих основные разделы желудочно-кишечного тракта, в которых происходит распадение таблетки, высвобождение и абсорбция активного ингредиента, со значениями рН 1,2, 4,5, 6,8. Также исследование было проведено в среде контроля качества — цитратный буферный раствор рН 6,8.

В каждый из сосудов для растворения, содержащий 900 мл среды растворения, предварительно термостатированный при 37±0,5 °С, помещали по 1 таблетке исследуемого лекарственного средства. Спустя определенные промежутки времени проводили отбор 5 мл среды, который незамедлительно восполняли таким же объемом среды растворения. Отобранные пробы фильтровали через мембранные фильтры, отбрасывая первые 2 мл фильтрата. Охлаждали образцы примерно до 20 °C. Фильтрованные образцы переносили в кюветы спектрофотометра для количественного определения бетагистина, перешедшего в среду растворения из таблетки.

Временные точки отбора проб среды: 10, 15, 20 и 30 мин после начала исследования, — позволяли полностью описать профиль растворения исследуемых лекарственных средств с выходом на полное высвобождение или плато.

Выбор условий исследования соответствовал законодательству РФ, российским и международным требованиям и рекомендациям^2—8[16, 17].

Расчет факторов сходимости. Фактор сходимости f₂ рассчитывали по формуле:

где n — число временных точек; R_t — среднее значение высвобождения активного ингредиента из препарата сравнения на момент времени t, %; T_t — среднее значение высвобождения активного ингредиента из исследуемого препарата на момент времени t, %.

Кинетика растворения лекарственных средств считается сопоставимой, если значение фактора сходимости f₂ находится в интервале от 50 до 100.

Расчет факторов различия. Для подтверждения сходства профилей растворения использовали фактор различия f₁. Фактор различия f₁ рассчитывали по формуле:

где n — число временных точек; R_t — среднее значение высвобождения активного ингредиента из препарата сравнения на момент времени t, %; T_t — среднее значение высвобождения активного ингредиента из исследуемого препарата на момент времени t, %.

Фактор различия f₁ отражает процент ошибки между двумя кривыми по всем точкам времени. Он равняется нулю, если профили сравниваемых препаратов идентичны. По мере увеличения различий между двумя профилями растворения значение фактора различия возрастает. Кинетика растворения лекарственных средств считается сопоставимой, если значение фактора различия f₁ находится в интервале от 0 до 15.

Усредненные значения высвобождения бетагистина, перешедшего в раствор из лекарственных средств (в %), приведены в таблице.

Как видно из представленных результатов, во всех трех средах с различным значением рН наблюдалось полное высвобождение бетагистина из препарата Бетасерк, 24 мг, таблетки («Майлан Лэбораториз САС»), соответствовавшее более чем 85% за 15 мин. Полученные профили растворения воспроизведенных препаратов во всех средах растворения были значительно ниже 85% в течение 15 мин, что свидетельствует об отсутствии полного высвобождения вещества.

По результатам изучения сравнительного теста кинетики растворения лекарственных средств Бетагистин Канон, 24 мг, таблетки (ЗАО «Радуга Продакшн») и Бетасерк, 24 мг, таблетки, препараты были признаны неэквивалентными in vitro в среде 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты рН 1,2 (f₁ 45); неэквивалентными in vitro в среде ацетатного буферного раствора pH 4,5 (f₁ 38); неэквивалентными in vitro в среде фосфатного буферного раствора pH 6,8 (f₁ 41); неэквивалентными in vitro в среде цитратного буферного раствора pH 6,8 (f₁ 38).

По результатам изучения сравнительного теста кинетики растворения лекарственных средств Бетагистин, 24 мг, таблетки (ООО «Озон») и Бетасерк, 24 мг, таблетки, препараты были признаны неэквивалентными in vitro в среде 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты рН 1,2 (f₁ 31); неэквивалентными in vitro в среде ацетатного буферного раствора pH 4,5 (f₁ 21); неэквивалентными in vitro в среде фосфатного буферного раствора pH 6,8 (f₁ 25); неэквивалентными in vitro в среде цитратного буферного раствора pH 6,8 (f₁ 17).

По результатам изучения сравнительного теста кинетики растворения лекарственных средств Бетагистин-СЗ, 24 мг, таблетки (ЗАО «Северная звезда») и Бетасерк, 24 мг, таблетки, препараты были признаны неэквивалентными in vitro в среде 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты рН 1,2 (f₁ 56); неэквивалентными in vitro в среде ацетатного буферного раствора pH 4,5 (f₁ 57); неэквивалентными in vitro в среде фосфатного буферного раствора pH 6,8 (f₁ 54); неэквивалентными in vitro в среде цитратного буферного раствора pH 6,8 (f₁ 57).

По результатам изучения сравнительного теста кинетики растворения лекарственных средств Тагиста, 24 мг, таблетки (ООО «Хемофарм») и Бетасерк, 24 мг, таблетки, препараты были признаны: неэквивалентными in vitro в среде 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты рН 1,2 (f₁ 40); неэквивалентными in vitro в среде ацетатного буферного раствора pH 4,5 (f₁ 48); неэквивалентными in vitro в среде фосфатного буферного раствора pH 6,8 (f₁ 34); неэквивалентными in vitro в среде цитратного буферного раствора pH 6,8 (f₁ 38).

Исследование проводилось при спонсорской поддержке компании ООО «Эбботт».

*e-mail:zyryanov_sk@rudn.university
https://orcid.org/0000-0002-6348-6867.