Атаксии с окуломоторной апраксией (АОА) — группа аутосомно-рецессивных атаксий, выделенная по характерному симптому ОА: нарушенной координации движений глаз (трудность переноса и фиксации взора, неспособность направить глаза в нужную сторону), не вызванной слабостью глазодвигательных мышц. До недавнего времени были известны AOA 1-го типа (AOA1), начинающаяся в детстве, 2-го типа (AOA2) с типичным началом в юношеском возрасте и 3-го типа (АОА3), описанная лишь в одной семье из Саудовской Аравии; к АОА примыкает наиболее частая атаксия-телеангиэктазия Луи-Бар (А-Т), сходная с ними по наличию ОА и ряду других симптомов [1].
В последние годы благодаря стремительному развитию и внедрению секвенирования нового поколения (англ: Next Generation Sequencing — NGS) в разных вариантах — панельное, полноэкзомное, полногеномное — возможности диагностики наследственных болезней качественно изменились. Буквально ежедневно появляются новые клинико-генетические формы, в том числе в обширной группе наследственных атаксий [2, 3]. Это относится и к АОА. В 2015 г. в португальских семьях с ранней АОА выделена форма, связанная с геном PNKP (англ.: Polynucleotide Kinase 3-Prime Phosphatase). Из найденных мутаций PNKP частой оказалась миссенс-мутация c.1123G>T (p.Gly375Trp) [4]. Новая форма, клинически наиболее сходная с АОА1, получила обозначение АОА4. За короткое время появились единичные наблюдения из разных стран.
Представленный случай АОА4 в белорусской семье — один из немногих в мире, причем единственный за пределами Португалии с частой «португальской» мутацией PNKP.
Приводим наше наблюдение.
Семья П., проживающая в Белоруссии, обратилась в консультативный отдел Медико-генетического научного центра (МГНЦ) с подозрением на наследственную атаксию у сына 9 лет. Родословная не отягощена, брак родителей-белорусов неродственный, сестра 15 лет здорова. Перинатальной патологии у ребенка не было, пошел в 10 мес. В 2 года заметили неустойчивость походки, почти не нараставшую до 8 лет: ходил без опоры, ездил на велосипеде. Негрубо отставал в речевом развитии, с возраста становления речи была непрогрессирующая дизартрия. Наблюдался с диагнозом «последствия органического поражения ЦНС». Начал учебу в общеобразовательной школе. За последний год без видимых причин значительно усилилась неустойчивость, ухудшился почерк, стали явными гиперкинезы, особенно рук (возможно, они были раньше, но возраст появления не уточнен; в описаниях статуса до 8 лет гиперкинезы не указаны). Мальчик перешел на домашнее обучение, с учебой справляется. Соматически здоров, подверженности бронхолегочным инфекциям нет. Неоднократно проводили МРТ, в 9 лет впервые выявили атрофию полушарий мозжечка (рис. 1). 
Мальчик обычного телосложения, телеангиэктазий нет; ограничение конвергенции, вертикальный офтальмопарез, ОА; рефлексы с рук и коленные снижены, ахилловы отсутствуют; перонеальный парез (с трудом ходит на пятках), нарушений чувствительности не выявлено; в позе Ромберга неустойчив, походка атактико-паретическая, медленная, с широким расставлением ног, пошатыванием; умеренно выраженные дистонические гиперкинезы — генерализованные, больше в руках, усиливающиеся при целенаправленных движениях; замедлено письмо, изменен почерк (рис. 2); 
Были предположены АОА1 или А-Т (c меньшей вероятностью). Так как рутинная ДНК-диагностика этих болезней в МГНЦ не проводится, а родители были настроены на лабораторную верификацию (хотя не планировали деторождение и были информированы о неспецифическом характере лечения), рекомендовалось панельное NGS.
Исследование проводилось в лаборатории «Геномед» с применением технологии Illumina на приборе NextSeq 500; использована разработанная в лаборатории неврологическая панель генов, включающая многочисленные гены болезней нервной системы.
Найдены две мутации в гене PNKP: c.1123G>T (p.Gly375Trp) в экзоне 16, частая у португальских больных, и новая c.1270_1283dupACAAACCCAGACGC (p.Ala429fs) в экзоне 14. Соответствие молекулярно-генетической находки клинической картине позволило диагностировать АОА4.
Рекомендовано симптоматическое лечение у невролога, в связи с гиперхолестеринемией — наблюдение педиатра (коррекция диеты). Генетический риск для потомства сестры низкий.
Клинико-генетические характеристики АОА и А-Т суммированы в таблице. 
Случай АОА2 у больного 25 лет, подтвержденный анализом ДНК в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ, был описан нами ранее [5]. В той же лаборатории диагностировали АОА1 у больной 15 лет, клинически обследованной в других учреждениях. А-Т неоднократно встречалась в нашей практике, но диагноз был только клиническим, что не позволяло проводить генетическую профилактику в семьях; лишь недавно появилась возможность ДНК-верификации с использованием NGS.
АОА4 прежде была нам неизвестна и не предполагалась у больного П. до NGS.
Представление о болезни дает португальская выборка. Семьи с ранней АОА были выявлены в национальном генетико-эпидемиологическом исследовании атаксий [6] и после исключения АОА1—3 отобраны для дальнейших молекулярно-генетических исследований: полноэкзомного NGS, картирования по гомозиготности. В результате у 11 больных из восьми семей (четыре инбредные) были найдены мутации PNKP: в четырех семьях — в гомозиготном состоянии (одинаковые мутации в обеих копиях гена), в четырех — в компаунд-гетерозиготном (разные мутации). В общей сложности выявили пять различных мутаций. Частой оказалась мутация c.1123G>T (p.Gly375Trp), найденная в гомозиготном состоянии в трех инбредных семьях и компаунд-гетерозиготном с другими мутациями — в трех из пяти остальных (в том числе инбредной); эта мутация обнаружена и у нашего больного. Четыре мутации встретились в компаунд-гетерозиготном состоянии с другими: мутация p. Thr408del — дважды, остальные — однократно. Болезнь начиналась в 1—9 лет (в среднем — в 4,3±2,3 года); различия возраста начала в трех парах сибсов составили 1, 3 и 4 года. У 6 из 11 больных первым симптомом была дистония (ранее предполагались экстрапирамидные болезни), у 3 — атаксия, у 2 — О.А. На момент обследования ОА разной степени имелась у всех, дистония — у 8, когнитивные расстройства — у 7 (у 5 легкие, у 2 умеренные, но прогрессирующие); во всех случаях наиболее тяжелым симптомом являлась полинейропатия с выраженным дистальным тетрапарезом, арефлексией; в большинстве случаев выявлены расстройства вибрационной чувствительности. Общим МРТ-признаком была атрофия мозжечка, у 2 больных — также ствола мозга. Гипоальбуминемия выявлена у 6 из 9 обследованных, гиперхолестеринемия — у 5 из 9; уровень α-фетопротеина в 6 случаях был нормальным, в 4 — повышен в 1,5 раза, в 1 — четырехкратно. У 4 больных из разных семей отмечено ожирение. Все были двигательно инвалидизированы, ходьба утрачивалась в 14—25 лет (через 7 — 21 год после начала), но лишь у 2 пациентов после 20 лет [4]. За счет АОА4 группа АОА вышла на второе место после атаксии Фридрейха в структуре аутосомно-рецессивных атаксий в Португалии [6].
Размеры гена PNKP (17 экзонов) и наличие генокопий делают NGS методом выбора ДНК-диагностики. Случаи АОА4 в других странах тоже выявлены методами NGS. При сходных основных симптомах эти наблюдения имеют индивидуальные особенности.
У 28-летней шведки в 5 лет появились дистонические и хореические гиперкинезы, исчезнувшие с возрастом. В начальной школе училась слабо, в 12 лет переведена в коррекционную школу, тогда же появилась прогрессирующая атаксия, в 15 лет отмечены мышечная слабость и арефлексия. При ЭНМГ в 17 лет выявлена выраженная моторно-сенсорная полинейропатия, особенно в ногах, в дальнейшем доминировавшая в клинической картине: дистальная амиотрофия, степпаж (ходила в ортезах), контрактура пальцев. С 25 лет пользуется коляской или с трудом ходит с поддержкой; утрачена проприоцептивная и вибрационная чувствительность. Отмечены нистагм и нарушение медленных следящих движений глаз, но ОА не было; при видеоосциллографии — увеличенная латентность саккад, при МРТ — прогрессирующая атрофия мозжечка. Имелись ожирение, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия, слегка повышенный уровень α-фетопротеина. Полноэкзомное NGS, проведенное после исключения ряда других наследственных атаксий, выявило две новые мутации PNKP: p. Leu399Pro и p. Arg462Pro [7].
У 50-летней норвежки с 6 лет отмечалась прогрессирующая неустойчивость, но симптомы полинейропатии появились только после 20 лет. С 30 лет передвигается в кресле. В неврологическом статусе отмечены дизартрия, нистагм, ОА, дистальный парез ног, гипестезия на руках и ногах, атаксия с дисметрией и адиадохокинезом, умеренные когнитивные нарушения; при МРТ — атрофия мозжечка, моста и коры, при ЭНМГ — полинейропатия (скорость распространения возбуждения по n. medianus пограничная между типами I и II). Соматическим симптомом была резкая отечность голеней ног, вызванная гипоальбуминемией и уменьшившаяся при ее коррекции. Также выявлены гиперхолестеринемия и нормальный уровень α-фетопротеина в крови. При полноэкзомном NGS найдены две мутации PNKP в компаунд-гетерозиготном состоянии: p. Leu399Pro (та же, что у больной из Швеции) и новая p. Glu465*. Особенность неврологической картины — отсутствие экстрапирамидных расстройств; отеки описаны при АОА1, но при АОА4 отмечены впервые [8].
Несемейный случай в бразильской неинбредной семье имеет ряд отличий: у больного была картина изолированной аксональной полинейропатии с практически врожденным началом, стационарным течением до 9 лет и последующим ухудшением; в 12 лет появились легкая атаксия и нечеткость речи, при МРТ — негрубая атрофия мозжечка; ОА и гиперкинезов не было. Вначале исключали наследственные нейропатии, затем — атаксии. В 17 лет провели полноэкзомное NGS, выявившее гомозиготность по мутации PNKP p. Thr408del, найденной также в двух португальских семьях [9].
В инбредной арабской семье больны 2 сибса из 3: сестра 19 лет и брат 17 лет. Сестра была здорова до 14 лет, когда появилась неустойчивость, отмечены глазодвигательные расстройства; в 19 лет могла ходить с поддержкой, в основном передвигалась в кресле; когнитивных нарушений не было, училась в университете. В 16—17 лет появились спастическая кривошея, кифосколиоз. Страдает ожирением. В неврологическом статусе: нарушение саккад и следящих движений глаз (но не ОА), дизартрия, слабость в дистальных отделах конечностей и амиотрофия, арефлексия, утрата вибрационной чувствительности. Брат пошел в 14 мес, всегда были трудности при ходьбе, с 10 лет ходил в голеностопных ортезах, в 16 лет передвигался в кресле или с опорой о стену. Как и у сестры, отмечались ожирение, кифосколиоз, глазодвигательные нарушения, дизартрия, в отличие от нее — негрубые когнитивные нарушения. У обоих выявлены атрофия мозжечка при МРТ, полинейропатия смешанного характера при ЭНМГ, гиперхолестеринемия, гипоальбуминемия, нормальный уровень α-фетопротеина. При NGS найдена новая мутация PNKP с.1189−15_119del18 в гомозиготном состоянии [10]. Особенность — внутрисемейные различия возраста начала и интеллекта.
Таким образом, АОА4 встречается повсеместно и может оказаться не столь редкой. Общими отличиями от других АОА являются тяжесть полинейропатии, а также ожирение у значительной части больных с разными генотипами.
Для всей группы АОА важны исследование и оценка глазодвигательных функций, в частности выявление ОА, требующее особых приемов. Глазодвигательные симптомы, а также методику их оценки при неврологическом обследовании описывает и наглядно демонстрирует «Информационный центр по глазодвигательным нарушениям», разработанный фармацевтической компанией «Actelion Pharmaceuticals Ltd» [11].
В 2010 г. ген PNKP был идентифицирован как ответственный за тяжелый аутосомно-рецессивный синдром микроцефалии, эпилепсии и задержки психомоторного развития (син.: эпилептическая энцефалопатия, тип 10, OMIM 613402) [12]. Две столь разные болезни имеют точки пересечения. Еще до выделения АОА4 C. Poulton и соавт. [13] описали голландскую инбредную семью, в которой 2 брата имели сочетанную симптоматику обеих форм и гомозиготность по мутации PNKP p. Thr424Glyfs*49. Та же мутация в гомозиготном состоянии была найдена при фенотипе «микроцефалия, эпилепсия задержка развития» без признаков АOA [12] и гетерозиготном — в одной из португальских семей с АОА4 [4]. При обоих фенотипах снижено содержание белка PNKP.
Как и другие вызывающие АОА гены, PNKP кодирует один из белков репарации ДНК [12, 14—16]. В отличие от А-Т при АОА4 пока нет данных об иммунодефиците и предрасположенности к онкологической патологии.
Обнаружение новых АОА продолжается. В 2017 г. у больной 47 лет из неинбредной индийской семьи методами NGS была выделена поздняя форма, вызванная мутацией гена XRCC1 в гомозиготном состоянии [17]; краткая характеристика приведена в таблице. Гены ХRCC1 и PNKP функционально взаимосвязаны.
Приведенные данные демонстрируют высокую информативность NGS, хотя метод имеет ограничения. Примером является другое наше наблюдение. У сестер 13 и 2,5 лет из неинбредной азербайджанской семьи клиническая картина (в том числе высокие уровни α-фетопротеина и иммуноглобулинов) указывала на А-Т, однако панельное NGS, проведенное в лаборатории «Геномед», не выявило никаких диагностически значимых изменений. Это может быть связано с типом мутаций ATM (значимую долю составляют крупные перестройки, не выявляемые при NGS) или существованием еще не открытых генокопий. В научно-исследовательском поиске новых генетических форм ведущая роль также принадлежит методам NGS.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail: rudenskaya@med-gen.ru