Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) получила свое название по имени описавшего ее французского невропатолога Дюшенна. Она представляет собой генетическое заболевание с рецессивным Х-сцепленным типом наследования, которым в большинстве случаев болеют мальчики. Частота заболевания составляет 1 на 3—5 тыс. новорожденных. Болезнь имеет тяжелое течение, пациенты обычно умирают к 20—25 годам. МДД рассматривается как мышечное заболевание — первичная миопатия [1—6]. Ген, мутация которого вызывает МДД, был открыт в 1968 г. L. Kunkel [7]. Он является одним из самых крупных генов человека и имеет 79 экзонов и 7 тканеспецифических промоторов и расположен в 21-м локусе короткого плеча Х-хромосомы. Тяжелое течение заболевания в 60—70% случаев определяют протяженные делеции, затрагивающие несколько экзонов с нарушением рамки считывания [6—8]. E. Hoffmann был выделен белок дистрофин (ДС), который кодируется указанным геном [8]. Дальнейшие исследования позволили установить функции ДС в мышечной ткани и его связи с другими белками мышц. ДС выполняет структурные функции, защищая мышечную клетку от напряжения в момент сокращения и расслабления мышечного волокна [9, 10]. Он является полифункциональным белком, его содержание по отношению к общему белку мышц составляет всего 0,002% и достигает 5% среди мембранных белков цитоскелета. ДС связан с другими белками сарколеммы, образуя три субкомплекса: дистрогликановый, саркогликановый и синтрофиновый [11, 12]. Предполагается, что белки дистрофинового ряда выполняют ключевую роль в поддержании ассоциированных с мембраной комплексов в местах межклеточных контактов. Изоформы Д.С. представлены как в мышечной ткани, так и в головном мозге (кора, гиппокамп, клетки Пуркинье в мозжечке) [13, 14]. В немышечных тканях обнаружено большое число укороченных форм ДС.
Несмотря на значительное число проведенных исследований, патогенез МДД остается не вполне выясненным, а попытки лечения не успешны. Это делает необходимым дальнейшее изучение патогенеза заболевания для создания новых терапевтических подходов, в том числе с использованием возможностей генной инженерии.
Проведенное нами исследование активности креатинкиназы (КК) в крови в многодетных семьях больных МДД позволило выявить 4 мальчиков с необычно высокой активностью 21 000—23 000 МЕ. В семьях русской этнической принадлежности наблюдали двух больных в возрасте 1 года 2 мес и 1 года 1 мес без каких-либо признаков поражения мышц, активность КК составляла 21 000 и 22 000 МЕ. В двух семьях этнических таджиков имелись трое мальчиков в возрасте 1 года 6 мес и 2 лет. Активность К.К. 20 000 и 23 000 М.Е. Начало болезни связано с началом ходьбы. Катамнез этих больных также прослежен до момента утраты способности к самостоятельной ходьбе. Высокая активность КК постепенно снижалась, к 5—6 годам она составляла 12 000—10 000 МЕ, в конце болезни — 500—300 МЕ (норма — до 100 МЕ).
Исследование КК в эмбриональный период у 12 плодов, взятых у матерей-носительниц, не выявило патологических особенностей, КК имела нормальную активность и композицию изоферментов. Морфологическое исследование показало правильное развитие миофиламентов [15].
Патологический процесс в скелетных мышцах рассматривается большинством исследователей как медленно протекающая миодистрофия. Темпы развития могут быть различными, и к моменту появления клинических симптомов изменения в мышцах имеют необратимый характер. Результаты биохимического исследования пациентов в этом периоде заболевания представлены в таблице и свидетельствуют об активно протекающем процессе распада мышц с выходом в сосудистое русло водорастворимых белков, липидов и гормонов (см. таблицу).
Показатели активности КК в крови также демонстрируют быстрое течение болезни. Проведенные расчеты показывают, что такие показатели не могут быть обусловлены только разрушением скелетных мышц [16]. Стремительный характер патологического процесса в мышцах сходен с апоптозом [17, 18]. Это в определенной степени объясняет неудачи с пересадкой гена пациентам в выраженной фазе болезни.
Клиническая картина МДД включает 3 компонента: поражение скелетных мышц, ЦНС и сердца. Слабость скелетных мышц проявляется трудностью подъема по лестнице, нарушением ходьбы, вставания с пола, позже становится заметным поражение мышц плечевого пояса, длинных мышц спины; тонус мышц снижен, походка неуклюжая.
Признаки поражения ЦНС при МДД были отмечены еще Дюшенном, но отсутствие изменений в спинном мозге позволило отнести заболевание в группу первичных миопатий. Отставание психического развития этих больных оценивается по-разному — от тяжелого поражения когнитивных функций до задержки психического развития [19—21].
Наши наблюдения позволили выявить задержку психического развития уже на ранней стадии заболевания почти у всех больных, у 30% имелось заметное отставание формирования когнитивных функций. Особенность психического статуса состоит в замедлении мышления; больные правильно отвечают на вопросы, но тогда, когда вы уже не ждете ответа. Средние значения коэффициента интеллекта ниже нормы на одно стандартное отклонение. Эти нарушения не прогрессируют и их нельзя объяснить ограничением физических возможностей. Отставание психического развития, подтверждаемое изменениями на ЭЭГ, описано многими авторами [21—23]. Эти особенности психической деятельности наряду с мышечными псевдогипертрофиями делают облик этих пациентов очень типичным и легко узнаваемым.
Псевдогипертрофии обусловлены тем, что нейтральный жир замещает атрофированные мышцы, при этом сохраняются их контуры. Псевдогипертрофии характерны для икроножных, дельтовидных, четырехглавых мышц, а также для жевательных мышц и мышц языка [15]. По мере развития болезни они исчезают.
Важный признак МДД — поражение сердца, первые признаки которого проявляются нарушениями сердечного ритма, блокадой пучка Гиса. Эхокардиографическое исследование выявляет замедление диастолы, которое представляет собой первый признак сердечной недостаточности. Также имеются замедленное расслабление, повышенное диастолическое давление в левом желудочке, снижение скорости нарастания давления и уменьшение сердечного выброса. Изменения миокарда могут быть причиной летального исхода [15, 24]. Таким образом, наряду с поражением скелетных мышц и миокарда имеется церебральная патология.
Прошло 150 лет с момента описания МДД и 50 лет со времени установления гена, ответственного за ее развитие, а сущность ее остается не вполне ясной. Дефицит Д.С. — причина МДД, между тем развитие пациентов до первого года жизни не отличается от развития здоровых детей: моторные навыки появляются своевременно, такая напряженная работа, как сосание, проходит нормально. Если Д.С. имеет функции исключительно структурного белка, то разрушение мышц началось бы раньше, хотя до года жизни нет ни клинических, ни биохимических признаков заболевания.
Функции ДС наиболее полно изучены в скелетных мышцах (положение, связь с другими белками, в частности с комплексом DAG). Помимо защиты мышечной клетки от напряжения в момент сокращения [5, 6] в последнее время все чаше высказывается предположение о сигнальной функции ДС и его участии в гомеостатических процессах [22, 24]. Интересна способность ДС функционировать как в мышечной, так и в глиальной тканях, сетчатке глаза [25, 26]. Это дает основания полагать, что ДС может исполнять рецепторную функцию. Если внимательно рассмотреть схему строения ДС в мышечной ткани, то видно, что N-концевой домен связан со скелетом мышечного волокна через F-актин. За стержневым доменом следуют два очень важных в функциональном отношении домена — богатый цистеином и С-концевой. В области богатого цистеином домена формируются кальциевые каналы и осуществляется связь ДС с внеклеточным матриксом через трансмембранный комплекс ДС-ассоциированных белков (саркогликановый и дистрогликановый) [27, 28]. В области С-концевого домена располагается синтрофиновый комплекс ДС-ассоциированных белков, функции которых особенно важны для формирования нейромышечного синапса.
Несколько исследований на экспериментальных моделях заболевания свидетельствуют об изменении мозгового и сердечного ДС при МДД [29—35]. Изучение гена ДС показало разделение древнего гена ДС-утропин у позвоночных на два гена, вероятно, с усложнением регулирования двигательных актов.
Автор полагает, что ДС в головном мозге, сердце и скелетных мышцах может работать как функциональная рецепторная система и, наоборот, каждая единица может быть повреждена отдельно, как это видно на примере Х-сцепленной дилатационной кардиомиопатии. Роль ДС-системы, по мнению автора, заключается в регуляции работы скелетных мышц, участвующих в ходьбе.
Система регулирует мышечную работу, объединяя координацию, управление тонусом, кровоснабжением. Активация этой системы происходит одновременно с активацией мышц таза и бедер и других систем, участвующих в становлении ходьбы. Так, анализ развития болезни выявляет общие закономерности развития скелетных мышц человека, смену систем, управляющих мышцами (например, мышцы ротового отверстия и дыхательные являются после рождения самыми главными). К концу первого года жизни большую значимость приобретают мышцы ног и тазового пояса, обеспечивающие прямохождение и ходьбу. Именно в этот момент вступает в действие ДС-система, а нарушение функционирования является причиной развития МДД. Представленная концепция имеет целью наметить новые пути изучения этой фатальной болезни.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Гринио Леонора Петровна – д.м.н., ведущий научный сотрудник МГМСУ; e-mail: griniol@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-6507-6239
e-mail: griniol@yandex.ru