ДОФА-зависимая дистония (синдром Сегавы) — это прогрессирующее наследственное заболевание, отличающееся полиморфными клиническими проявлениями. Синдром Сегавы, как правило, манифестирует в детском возрасте и клинически в 2—4 раза чаще выявляется у лиц женского пола. Заболевание впервые было описано в 1971 г. как наследственная прогрессирующая болезнь базальных ганглиев с выраженными дневными флюктуациями (англ.: hereditary progressive basal ganglia disease with marked diurnal fluctuation) японским неврологом Masaya Segawa на основании клинического наблюдения за двумя пациентками, каждая из которых имела дистоническую установку стоп в сочетании со спастичностью в ногах [1]. Впоследствии M. Segawa и соавт. обозначили болезнь как наследственную прогрессирующую дистонию с выраженными дневными флюктуациями (англ.: hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation) [2].

Для заболевания характерно наличие дистонии прежде всего в стопах, изменение симптомов в течение дня и их уменьшение или исчезновение на фоне приема низких доз препаратов леводопы [1—3], что позволяет дифференцировать данную патологию от других наследственных дистоний. Заболевание относится к орфанным, поэтому каждое клиническое наблюдение представляет интерес.

Клиническое наблюдение. Пациентка Т., 19 лет, поступила в Клинику нервных болезней (КНБ) им. А.Я. Кожевникова Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова в апреле 2017 г. с жалобами на слабость в ногах, болезненные судороги икроножных мышц, ноющие боли в поясничном отделе позвоночника, «подворачивание стоп», тремор пальцев рук. Из анамнеза известно, что пациента родилась от здоровых родителей. Беременность протекала без патологии, роды в срок, росла и развивалась до 4 лет нормально, не отставая от сверстников. Заболела, по словам родителей, с 4 лет, когда впервые появились трудности при ходьбе — шаткость, частые падения, «ходьба на мысочках», а также слабость в ногах, дистоническая установка правой стопы («подворачивание»). Педиатры установли диагноз торсионной дистонии, но препараты L-ДОФА не были назначены. В 12 лет к симптоматике присоединились периодически возникающие миоклонии в руках и ногах, которые появлялись в любое время суток, однако затем быстро регрессировали. Пациентка отмечала ухудшение симптоматики (дистония стоп) в вечернее время. После обследования в Российской детской клинической больнице (Санкт-Петербург) больной было назначено лечение следующими лекарственными препаратами: наком (31,25 мг/сут), баклофен, беллатаминал. Миоклонии на фоне лечения регрессировали полностью и в дальнейшем возникали крайне редко и кратковременно. Дистония исчезла не полностью, достаточно часто возникала дистоническая установка стоп, преимущественно правой стопы. В последующем ежегодно проводилась курсовая терапия в стационарах без изменения терапии и существенной динамики в состоянии. В связи с тем что в феврале 2017 г. появились боли в поясничном отделе позвоночника и тазобедренных суставах, была несколько раз госпитализирована в различные больницы с диагнозом коксартроза, проводилась терапия различными комбинациями нестероидных противовоспалительных препаратов, сосудистых препаратов и витаминных комплексов с непостоянным эффектом. Базовая терапия по-прежнему включала наком (в прежней дозе), баклофен, беллатаминал, причем на этом фоне дистония стоп и нарушения походки беспокоили крайне редко. При отмене накома вновь возникала дистония стоп, более выраженная в правой стопе. Из-за сохраняющихся постоянных болей в поясничном отделе позвоночника и тремора в пальцах рук в апреле 2017 г. была госпитализирована в КНБ им. А.Я. Кожевникова Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, где был уставлен предварительный диагноз: дофа-чувствительная дистония (синдром Сегавы).

Из семейного анамнеза известно, что старшая сестра пациентки также страдает от дистонической установки стоп, однако особенности клинической картины и возраст начала заболевания неизвестны. Сестра отказалась от лечения, несмотря на то что дистония привела у нее к деформации стоп, что потребовало хирургического вмешательства. В последнее время получает наком, но дозировка и эффект неизвестны.

Больная правильного телосложения, умеренного питания. Кожные покровы обычной окраски. Костных аномалий нет. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Артериальное давление — 120—130/70—80 мм рт.ст. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон.

Неврологический статус: больная в сознании, ориентирована в месте, времени, собственной личности. Когнитивных нарушений нет. Эмоционально лабильна. Менингеальных знаков нет. Черепная иннервация без патологии.

Двигательная сфера: мышечная сила в проксимальных отделах нижних конечностей снижена до 4 баллов, сила аксиальной мускулатуры слева достаточная, справа снижена до 4 баллов. Активные и пассивные движения в руках не ограничены. Тонус мышц конечностей не изменен. Сухожильные рефлексы живые, симметричные. Патологические рефлексы не вызываются. Динамические координаторные пробы (пальценосовая, пяточно-коленная) выполняет удовлетворительно. Постуральный тремор пальцев рук. В пробе Ромберга устойчива. Поверхностная и глубокая чувствительность на руках и ногах сохранена. Тазовые функции не нарушены.

Дистонические движения в стопах появляются при отмене накома. При отмене накома более чем на 2 дня у больной, помимо дистонической установки стоп, в большей степени левой, развилось значительное повышение мышечного тонуса в ногах, причем в левой ноге до уровня спастичности (см. рисунок).

Лабораторные исследования: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови — в пределах нормы. Электрокардиограмма: синусовый ритм, частота сердечных сокращений — 64 уд/мин.

Магнитно-резонансная томография пояснично-крестцового отдела позвоночника: картина дегенеративно-дистрофических изменений тел позвонков, периневральная киста (менингоцеле) на уровне S2. Секвестированная грыжа диска на уровне L5—S1. Электронейромиография: скорость проведения возбуждения в дистальных и проксимальных отделах моторных волокон, скорость распространения возбуждения по сенсорным волокнам, параметры амплитуд моторных и сенсорных ответов нервов рук и ног в пределах нормы.

При выписке пациентке предложено продолжить прием низких доз препаратов леводопы (наком 62,5 мг/сут) и дальнейшее динамическое наблюдение у невролога.

Пациентке рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования для подтверждения диагноза синдрома Сегавы. После консультации с врачом-генетиком было принято решение начать диагностику с поиска мутаций в гене GCH1, различные мутации в котором ответственны за абсолютное большинство описанных в мире случаев синдрома Сегавы. Исследование кодирующей последовательности и прилежащих интронных областей гена выявило у пациентки ранее не описанный патогенный вариант с.382G>T (p.E128*) в гетерозиготном состоянии. Согласно заключению генетиков, диагноз был молекулярно-генетическими методами подтвержден.

Синдром Сегавы считается орфанным наследственным заболеванием, распространенность которого по всему миру, по одним данным, составляет 1 человек на 1 млн населения [4], а по расчетам Т. Nygaard — не более 1 человека на 2 млн населения [5]. Однако стоит учитывать, что экстремально низкая частота встречаемости данной патологии в популяции может быть связана как со сложностями диагностики, так и с постановкой неверных диагнозов пациентам, у которых дистония прогрессирует с детского возраста [4, 6]. Наследование данной патологии преимущественно аутосомно-доминантное [7—11]. Существует также аутосомно-рецессивный вариант синдрома Сегавы, связанный с мутацией фермента тирозингидроксилазы [12—15]. Вместе с тем большинство случаев ДОФА-чувствительной дистонии вызвано мутациями в гене GCH1, локализованном на 14-й хромосоме и состоящем из 6 экзонов [16, 17], который кодирует синтез фермента гуанозинтрифосфат-циклогидролазы I [18, 19]. Также существуют данные о спорадических случаях синдрома, при которых отсутствует семейный анамнез заболевания и, как правило, обнаруживается новая мутация в гене GCH1 [14, 20]. По данным Y. Furukawa [21], выявлено уже более 85 мутаций, приводящих к развитию синдрома Сегавы [12, 20, 22—25], и сообщения о новых мутациях продолжают появляться [22, 23, 26]. При этом внутри одной семьи, как правило, описывается одна и та же мутация [27]. Примечательно также, что в 40% семейных случаев синдрома Сегавы при молекулярно-генетическом анализе кодирующих участков ДНК, а также участков, соединяющих экзон с интроном, мутаций в гене GCH1 обнаружено не было [28]. Из особенностей наследования данной патологии стоит отметить низкую пенетрантность мутантного гена GCH1 (около 30%), т. е. низкую степень выраженности мутации в фенотипе и крайне вариабельную экспрессивность гена [21, 29, 30]. С этой особенностью связывают отсутствие клинических проявлений у пациентов с генетически подтвержденным синдромом Сегавы. Данным феноменом также можно объяснить тот факт, что заболевания в 2—4 раза чаще диагностируются у лиц женского пола, что связано с более высокой пенетрантностью данного гена у женщин [30—32]. Мутация в гене GCH1 приводит к снижению активности ГТФ-циклогидроксилазы I, принимающей участие в синтезе тетрагидробиоптерина (ВН4), кофактора тирозинкиназы [31, 33], что в свою очередь снижает активность фермента тирозинкиназы, катализирующей реакцию превращения L-тирозина в L-ДОФА (предшественник дофамина), что соответственно уменьшает количество синтезируемого дофамина [4, 10, 11]. Также показано, что ВН4 может оказывать прямое влияние на количество дофамина в базальных ганглиях и способствовать выбросу дофамина в синаптическую щель. Этим отчасти объясняется наличие суточных колебаний симптоматики заболевания [5].

Заболевание манифестирует в раннем детском возрасте, средний возраст появления первых симптомов болезни составляет 6 лет [9, 10], при этом до момента дебюта болезни большинство детей развиваются нормально [11]. Клиническая картина синдрома, помимо дистонии, складывается из достаточно большого спектра неврологических синдромов: синдром паркинсонизма, синдром координаторных нарушений (в первую очередь нарушения походки), гиперрефлексия и спастичность [34—39], что порой затрудняет своевременную диагностику заболевания [40]. Однако классическими проявлениями этой наследственной патологии принято считать дистонию стоп, при этом дистония вначале охватывает одну конечность, затем — другую, а в дальнейшем распространяется и на верхние конечности. При начале заболевания в детском возрасте обычно замедляется рост, в результате чего к подростковому возрасту пациент имеет рост на два стандартных отклонения ниже нормы [7, 36]. Интеллект и психическое развитие, как правило, не страдают [7, 11]. Некоторые авторы отмечают коморбидность синдрома Сегавы с развивающимися впоследствии психоэмоциональными нарушениями (тревожные расстройства, депрессия, проблемы со сном и т. д.), однако их наличие не считается характерным [38, 39].

Из патогномоничных особенностей клинической картины стоит отметить наличие колебаний симптомов в течение дня (дневные флюктуации), т. е. пациенты отмечают ухудшение симптоматики в вечернее время и улучшение после ночного сна [39]. Снижение выраженности двигательных симптомов в ответ на прием низких доз препаратов леводопы также имеет высокое значение для постановки диагноза ДОФА-чувствительной дистонии [11, 34]. Терапию начинают с дозировки, которая не должна превышать 50—200 мг/сут, при этом эффект от лечения появляется в течение нескольких дней, реже недель [35, 37]. Примечательно, что побочные эффекты, часто развивающиеся при приеме препаратов леводопы, у данной категории пациентов проявляются крайне редко [39].

Характерным для болезни Сегавы является изменение выраженности определенной неврологической симптоматики по мере взросления пациента [2, 7, 8]. Так, при начале заболевания в раннем детском возрасте велика вероятность перехода дистонии, которая охватывает вначале одну конечность, в генерализованную форму дистонии к подростковому возрасту. В целом, как правило, к 30-летнему возрасту симптоматика перестает прогрессировать и стабилизируется. Выраженность «дневных флюктуаций» в свою очередь тоже имеет тенденцию к уменьшению по мере взросления больного, а к среднему возрасту они могут быть клинически маловыраженными, в то время как тремор, редко появляющийся у пациентов раньше подросткового возраста, имеет склонность к быстрому прогрессированию, охватывая все конечности и туловище и стабилизируясь, как правило, не раньше 30 лет [7, 9, 11].

Среди других особенностей синдрома стоит отметить различия в клинической картине в зависимости от возраста, в котором заболевание манифестировало [7, 9, 13]. Так, для пациентов, у которых синдром Сегавы начал прогрессировать с детского возраста, более характерна дистония с выраженными дневными колебаниями симптомов, в то время как у больных с началом заболевания в подростковом возрасте и старше чаще отмечено первоначальное появление тремора с отсутствием дистонии и дневных флюктуаций [7, 9].

Таким образом, большое количество особенностей, присущих синдрому Сегавы, позволяет выделять его в самостоятельную нозологическую единицу.

Ранее синдром Сегавы считался дофа-зависимым вариантом торсионной дистонии [40], однако, согласно современным представлениям о наследственных формах дистоний, которые основываются на лучшем в данный момент понимании генетических основ, патогенетических механизмов и клинической картины, характерных для этой группы заболеваний, не совсем корректно относить синдром Сегавы к варианту первичной торсионной дистонии. Большинство авторов сейчас относят синдром Сегавы к группе так называемых синдромов дистония-плюс, к которой также относят дистонию-паркинсонизм со стремительным развитием и миоклонус-дистонию [38]. Основным отличием группы синдромов дистония-плюс от обширной группы первичных торсионных дистоний или просто первичных дистоний, у которых основным и единственным (исключение составляет тремор конечностей и/или головы) клиническим проявлением является локальная или генерализованная дистония, считается наличие дополнительных симптомов или симптомокомплексов. То есть присутствие у больного каких-либо дополнительных нарушений в виде изменения мышечного тонуса или силы, наличие синдрома паркинсонизма, а также других высокоспецифичных особенностей клинического течения, к примеру положительного эффекта от приема низких доз препаратов леводопы, позволяют исключить диагноз «первичная дистония». Таким образом, наиболее правильно на данный момент классифицировать синдром Сегавы как одно из заболеваний группы «дистония-плюс синдромы».

Помимо дифференциальной диагностики синдрома Сегавы с первичными дистониями, необходимо уметь отличать его еще от ряда патологий. Наиболее часто заболевание следует дифференцировать с наследственной спастической параплегией или детским церебральным параличом, так как неврологическая симптоматика у значительного числа пациентов с диагнозом детского церебрального паралича может быть неправильно расценена в раннем возрасте. Известно, что некоторые дети из этой группы на самом деле могут иметь синдром Сегавы [6, 7, 9]. Среди других важных заболеваний, которые обязательно должны быть включены в дифференциально-диагностический поиск при подозрении на синдром Сегавы, следует упомянуть ювенильный паркинсонизм, который очень часто в начале проявляется дистонией нижних конечностей, и болезни детского возраста, связанные с нарушением метаболизма птеридина, при которых также отмечается дистония, однако характерны психомоторные нарушения и выраженная гипотония [38].

Несомненно, что основным диагностическим исследованием, позволяющим исключить синдром Сегавы или подтвердить наличие другого варианта дистонии, является молекулярно-генетический анализ [6, 7, 13]. Учитывая, что прогноз при синдроме Сегавы зависит от возраста начала лечения препаратами леводопы и является очень хорошим при высокой комплаентности к терапии, несвоевременная постановка диагноза может оказать драматический эффект на качество жизни пациента [4].

Таким образом, учитывая фундаментальные изменения, случившиеся за последние десятилетия в понимании того, что представляет собой дофа-чувствительная дистония, или синдром Сегавы, и в том, какие подходы могут быть использованы для лечения данной патологии, следующим этапом, вероятнее всего, будет внедрение молекулярно-генетических технологий, воздействующих избирательно на гены, в которых произошла мутация, что позволит изменять течение заболевания или препятствовать его возникновению [38].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Муранова Александра Валерьевна — клинический ординатор Клиники нервных болезней и нейрохирургии, ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия; e-mail :alex.val.sat@gmail.com

Строков Игорь Алексеевич — к.м.н., доцент кафедры нервных болезней и нейрохирургии ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия; e-mail: strigoral@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-6950-7166

Казанцев Константин Юрьевич — врач Клиники нервных болезней и нейрохирургии, ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия; e-mail: neurolog.mgmu@gmail.com

Воскресенская Ольга Николаевна — д.м.н., проф. кафедры нервных болезней и нейрохирургии ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия; e-mail: vos-olga@yandex.ru

*e-mail: alex.val.sat@gmail.com