По прогнозам ВОЗ, общее число людей с деменцией составит к 2030 г. около 82 млн, а к 2050 г. — 152 млн. Такой рост будет происходить в значительной мере за счет увеличения числа лиц с деменцией в странах с низким и средним уровнями дохода [1]. Согласно различным оценкам в диапазоне от 2 до 10% случаев деменция начинает развиваться в возрасте до 65 лет. После 65 лет распространенность ее удваивается в каждые последующие 5 лет [2]. Доля общего населения в возрасте 60 лет и старше с деменцией на какой-либо момент времени составляет от 5 до 8 человек на каждые 100.

Наиболее значимой причиной развития деменции во всем мире признается болезнь Альцгеймера (БА). На ее долю приходится около 60—80% всех случаев тяжелого когнитивного снижения. Частота ее неуклонно растет с возрастом: 3% — 65—74, 17% — 75—84, 32% — 85 лет и старше. Так, 1 человек из 10 в возрасте 65 лет и старше страдает Б.А. Но нельзя считать, что БА — это болезнь старости, поскольку в 5% случаев дебют болезни приходится на 40—50 лет, т. е. на самый трудоспособный возраст.

Относительно недавно были приняты новые критерии диагноза БА [3, 4]. Согласно этим критериям постановка диагноза возможна уже на додементной стадии при условии выявления соответствующих биомаркеров, которые являются основополагающими для установления патофизиологических и нейропатологических изменений у пациентов даже при отсутствии клинических симптомов или незначительной их выраженности.

Поскольку ключевым звеном патогенеза БА является накопление в межклеточном пространстве головного мозга и церебральных сосудах патологического амилоидного белка (β-амилоид), который обладает нейротоксическими свойствами, именно его выявлению уделяется особое внимание.

Биомаркеры БА включают в себя следующие группы: биомаркеры отложений β-амилоида, к которым относят позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) и уровень β-амилоида в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ); биомаркеры деградации и гибели нейронов, включающие уровень тау-протеина в ЦСЖ, усвоение флюородеоксиглюкозы в специфических паттернах височно-теменной коры головного мозга на ПЭТ и наличие атрофии в специфических паттернах на МРТ головного мозга [5].

Однако учитывая высокую стоимость и в ряде случаев инвазивность исследований, данные биомаркеры не нашли широкого применения. В повседневной клинической практике диагноз ставится при развитии у больного выраженного когнитивного снижения. Однако на начальных этапах не всегда понятна этиология когнитивных нарушений, поэтому необходимость выявления предикторов раннего развития нейродегенеративного процесса актуальна.

Одним из направлений поиска биомаркеров нейродегенеративного поражения являются офтальмологические исследования. Это обусловлено несколькими причинами. Эмбриологическая, анатомическая и физиологическая общность головного мозга и глаза создают предпосылки для возникновения в них содружественных патологических процессов, в том числе таких, где морфологическим субстратом является патологическая агрегация белка β-амилоида и нейродегенерация. Другим важным фактором является наличие большого количества общих черт между первично-нейродегенеративными заболеваниями и офтальмологической патологией. Кроме того, сетчатка глаза может служить легкодоступным и неинвазивным методом изучения патологии, имеющей место в головном мозге.

Большой интерес исследователей вызывает сопряженность БА и первичной глаукомы. Оба эти заболевания имеют возрастной характер и наследственную предрасположенность. Установление клинической и биологической общности этих заболеваний может открыть новые перспективы для диагностики и ведения пациентов [6].

Глаукома представляет собой одну из основных причин развития необратимой слепоты и слабовидения. Повышенное внутриглазное давление считается важным фактором риска глаукомы; тем не менее в ряде случаев прогрессирование заболевания отмечается даже при нормальном внутриглазном давлении. Это подразумевает, что есть другие факторы помимо внутриглазного давления, которые участвуют в патогенезе глаукомы. Сейчас наиболее вероятным считается развитие нейродегенеративных изменений в сетчатке, что делает это заболевание во многом сродни БА [7—9]. Подтверждением этого служат недавно выявленные дегенеративные изменения центральных отделов зрительного анализатора у больных глаукомой. Было показано, что при глаукоме страдает вся зрительная система [10].

Коморбидность БА и глаукомы крайне высока. Распространенность глаукомы у больных БА, по данным разных авторов, составляет около 25% по сравнению с 5—6% контрольной группой, сопоставимой по возрасту [10].

Одним из основных повреждающих процессов при глаукоме является гибель ганглиозных клеток. До сих пор неясно, какие факторы приводят к этому. В последние годы при экспериментальной глаукоме было показано, что β-амилиод накапливается в сетчатке с наибольшей концентрацией в слое ганглиозных клеток. Кроме того, некоторые исследования показали сходные уровни как амилоида β1—42, так и тау-белка в ЦСЖ у пациентов с БА и в стекловидном теле у пациентов с глаукомой [11,12].

По данным М.М. Краснова и соавт.[13], частота амилоидоза склеры у больных глаукомой составляет до 82%. Считается, что амилоидоз органа зрения тесно связан с редко встречающимися наследственными и системными формами заболевания, а также с псевдоэксфолиативным синдромом.

Общности БА с глаукомой, а также с некоторыми другими офтальмологическими заболеваниями посвящено большое количество исследований [14, 15]. Особое место среди геронтоофтальмологических заболеваний наряду с глаукомой занимают возрастная макулярная дегенерация и псевдоэксфолиативный синдром.

Возрастная макулярная дегенерация представляет собой хроническое прогрессирующее многофакторное заболевание, поражающее макулярную область сетчатки и являющееся основной причиной потери центрального зрения у пациентов старшей возрастной группы. Данное заболевание может проявляться образованием друз, изменениями в пигментном эпителии сетчатки, географической атрофией пигментного эпителия и хориокапилляров в макулярной области, развитием хориоидальной неоваскуляризации. Указанные изменения приводят к возникновению у больных жалоб на искривление прямых линий (метаморфопсии), снижение остроты зрения, трудности при чтении.

Частота встречаемости возрастной макулярной дегенерации составляет от 21% в трудоспособном до 32% в пенсионном возрасте. По данным исследования Beaver Dam Eye Study [16], частота выявления возрастной макулярной дегенерации после 10 лет наблюдения увеличивалась от 4,2% у людей в возрасте 43—54 лет и до 46,2% — старше 75 лет.

Большой интерес к связи между БА и возрастной макулярной дегенерацией обусловлен тем, что β-амилоид — основной компонент сенильных бляшек, отличительный признак БА также является важным компонентом друз, признаком возрастной макулярной дегенерации [17]. Роль β-амилоида в формировании возрастной макулярной дегенерации была подтверждена во многих исследованиях [18, 19].

Изучение аутопсийного материала выявило сочетанную локальную форму амилоидоза глаза в 60,5% наблюдений. Проведенный анализ частоты встречаемости сенильных бляшек и возрастной макулярной дегенерации позволил сделать вывод, что сочетание локальных форм амилоидоза характеризуется содружественным отложением β‐амилоида в сосудах и веществе головного мозга и в сосудах хориоидеи и структурных элементах заднего отдела глаза [20]. Сходство между друзами и сенильными бляшками у больных пожилого возраста с неблагоприятным клиническим прогнозом предполагает, что в основе лежат аналогичные патологические механизмы, приводящие к дегенеративным изменениям в сетчатке и головном мозге [21—23].

Псевдоэксфолиативный синдром — возраст-ассоциированное заболевание, сопровождающееся избыточной продукцией и накоплением патологического внеклеточного материала в различных интра- и экстраокулярных тканях. Псевдоэксфолиативный материал накапливается в различных интраокулярных структурах, в том числе в трабекулярном аппарате глаза, что ведет к нарушению оттока внутриглазной жидкости и повышению внутриглазного давления. Есть данные об обнаружении амилоида в псевдоэксфолиативном материале [24] и большей распространенности псевдоэксфолиативного синдрома у больных БА [25—26].

Следует отметить, что во всех ранее проведенных исследованиях сопоставлялась частота геронтоофтальмологических заболеваний у больных БА и здоровых.

Цель настоящего исследования — сравнение частоты геронтоофтальмологических заболеваний у больных БА и сосудистой деменцией.

Исследование было проведено на базах кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова и Национального медицинского исследовательского центра глазных болезней им. Гельмгольца. Обследованы 60 больных с выраженными когнитивными нарушениями, которые были разделены на две группы в соответствии с клиническим диагнозом. В 1-ю группу вошли 30 пациентов (57 глаз) с диагнозом БА, установленным в соответствии с международными диагностическими критериями NINCDS-ADRDA. Медиана возраста данной группы пациентов составила 65 [61; 67] лет, мужчин 9 (30%). Во 2-й группе было 30 больных (60 глаз) с диагнозом сосудистая деменция в соответствии с диагностическими критериями NINDS-AIREN. Медиана возраста в группе составила 66 [60; 69] лет, мужчин 9 (30%). Группы были сопоставимы по полу и возрасту.

Критериями невключения пациентов в исследование являлись нарушение сознания и поведения; грубые двигательные и/или сенсорные нарушения; наличие клинически значимых других неврологических и психических заболеваний, грубые нарушения слуха. Офтальмологическими критериями исключения были острота зрения <0,6 и наличие какой-либо манифестной офтальмопатологии.

Всем пациентам проводилось развернутое клинико-неврологическое обследование. Для объективизации когнитивных нарушений больные были обследованы с применением нейропсихологических тестов, включавших краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE) [27], Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (MoCA) [28] и батарею тестов для оценки лобной дисфункции (FAB) [28].

Стандартное офтальмологическое обследование включало визометрию, рефрактометрию, биомикроскопию, тонометрию, офтальмоскопию, компьютерную периметрию. Специальное офтальмологическое обследование выполнялось с помощью оптического когерентного томографа высокого разрешения ОСТ Spectralis компании «Heidelberg Engineering» (Германия) в области диска зрительного нерва (протоколы RNFL Thickness и BMO Rim Analysis) и макулы (протокол GCC).

Статистический анализ выполнялся в программе IBM SPSS Statistics v25 (IBM corp., США). Для качественных переменных рассчитывали абсолютные и относительные (в %) частоты, сравнение частот в двух и более группах проводили с помощью критериев χ² и точного критерия Фишера (в случае ожидаемых частот менее 5). Для количественных и порядковых переменных рассчитывали медиану и квартили (Me [Q1; Q3]), сравнение количественных данных осуществляли с помощью критериев Манна—Уитни, Крускала—Уоллиса (с апостериорными попарными сравнениями критерием Данна). Статистически значимым признавался уровень вероятности ошибки первого рода менее 5% (p<0,05).

Все больные или ухаживающие за ними подписывали информированное согласие. Исследование было одобрено Этическим комитетом Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова.

Выраженность когнитивного дефицита была несколько выше в группе больных БА (табл. 1).

Проведенное комплексное офтальмологическое обследование позволило выявить наличие у пациентов геронтоофтальмологических заболеваний, таких как возрастная макулярная дегенерация, псевдоэксфолиативный синдром и глаукома (табл. 2).

У пациентов с БА достоверно чаще наблюдалась сопутствующая офтальмологическая патология в виде глаукомы — 46,7% случаев, псевдоэксфолиативного синдрома — 20% случаев, возрастной макулярной дегенерации — 16,7% случаев, в то время как в группе сосудистой деменции большинство (80%) пациентов не имели сопутствующих офтальмологических заболеваний.

При анализе выраженности когнитивного дефицита у больных БА и различной сопутствующей офтальмологической патологией было установлено, что больные БА и глаукомой имеют более значимые нарушения по сравнению с больными БА без офтальмологической патологии (табл. 3).

Сравнение частоты геронтоофтальмологических заболеваний у обследованных групп показало достоверно большую встречаемость глаукомы, псевдоэксфолиативного синдрома и возрастной макулярной дегенерации у пациентов с первично-нейродегенеративным поражением в отличие от больных с тяжелой цереброваскулярной патологией. Большинство пациентов с сосудистой деменцией не имели сопутствующей офтальмологической патологии. Полученные данные могут указывать на общность процессов, лежащих в основе БА и геронтоофтальмологических заболеваний.

БА и глаукома являются сходными нейродегенеративными заболеваниями, характеризующимися потерей нейронов, связанных с когнитивной и зрительной функциями соответственно. Существует множество доказательств, связывающих две болезни, включая структурные признаки, особенно дегенеративные изменения в ганглиозных клетках сетчатки. Оба заболевания становятся более распространенными с увеличением возраста, но это само по себе вряд ли может быть причиной увеличения ко-распространенности заболевания, обнаруженной в различных исследованиях [30]. Общие патофизиологические механизмы этих двух заболеваний включают апоптоз, нейровоспаление, повышение уровня фактора некроза опухолей альфа и ряд других изменений [31]. В экспериментах хроническое повышение внутриглазного давления приводило к повышенной экспрессии β-амилоида [32]. Это позволило предложить новую гипотезу о смерти ганглиозных клеток сетчатки при глаукоме, в соответствии с которой она обусловлена хронической нейротоксичностью β-амилоида, имитирующей БА на молекулярном уровне. В связи с этим ряд авторов даже называли глаукому «болезнью Альцгеймера глаза» [33].

Очень важным является то, что у больных, имеющих БА и коморбидную офтальмологическую патологию, нами были отмечены более выраженные когнитивные нарушения. Возможно, это связано с тем, что в данной группе пациентов нейродегенеративный процесс имеет более тяжелое течение.

Становится все более очевидным, что «альцгеймероподобные» патологические изменения, наблюдаемые в мозге, также происходят в сетчатке, где они могут даже начаться раньше, а патологические явления, наблюдаемые, например, при глаукоме, связаны с нейродегенерацией отдельных участков мозга [34].

В дополнение к сказанному выше необходимо отметить, что имеются обнадеживающие данные о возможности исследования сетчатки как потенциального биомаркера для оценки риска развития и прогрессирования БА, тем не менее необходимо дальнейшее исследование с определением чувствительности и спцифичности этого метода [31].

Таким образом, учитывая высокую коморбидность БА и геронтоофтальмологических заболеваний необходимо всем больным с первично нейродегенеративным поражением проводить более тщательное офтальмологическое обследование, которое позволило бы выявлять возможную патологию на ранних этапах. Диагностика офтальмологических заболеваний, которые ассоциированы с повышением риска развития БА, может быть полезна при проведении скрининга и диагностики данного заболевания. Это представляется особенно важным, учитывая, что развитие офтальмологических заболеваний может привести к утрате зрения, и возникшая сенсорная депривация будет способствовать еще более быстрому прогрессированию когнитивных нарушений. В то же время обнаружение геронтоофтальмологических заболеваний может служить одним из ранних признаков развивающегося амилоидоза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Боголепова Анна Николаевна — e-mail: annabogolepova@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-6327-3546

Махнович Екатерина Владимировна — e-mail: ekaterinamakhnovich@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-8606-5715

Журавлева Анастасия Николаевна — e-mail: zh.eye@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-8381-2124

Как цитировать:

Боголепова А.Н., Махнович Е.В., Журавлева А.Н. Коморбидность болезни Альцгеймера и геронтоофтальмологических заболеваний. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(9):17-22. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119091

Маkhnovich Е.V. — e-mail: ekaterinamakhnovich@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-8606-5715

Автор, ответственный за переписку: Боголепова Анна Николаевна — e-mail: annabogolepova@yandex.ru