В настоящее время боррелиоз одна из самых распространенных трансмиссивных инфекций в нашей стране, 5—8 тыс. случаев которой ежегодно выявляют на территории России [1]. В целом частота развития хронических форм нейроборрелиоза невысока и составляет, по данным разных авторов, от 4 до 20% всех больных с боррелиозом. Однако имеются данные, что реальный показатель может быть значительно выше и после перенесенной безэритематозной формы заболевания достигает 85% [2—4].
Наибольшие трудности в диагностике вызывают случаи хронического боррелиоза c поражением нервной системы, по клинической картине напоминающие другие нозологические формы: рассеянный склероз, церебральный васкулит, боковой амиотрофический склероз, экстрапирамидные нарушения и др. Описаны единичные случаи стриатонигральной дегенерации и прогрессирующего надъядерного паралича у пациентов с ассоциированным с боррелиозом паркинсонизмом [5, 6]. Предполагается, что стойкие последствия боррелиоза могут быть обусловлены нарушением дофаминергических функций головного мозга, что связано с особыми белками в слюнных железах иксодовых клещей, которые обладают сульфотрансферазным антагонизмом по отношению к дофамину и октопамину. Это приводит к ряду клинических проявлений, таких как гипотимия, дисфория, тревога, депрессия, и другим симптомам, наблюдаемым при болезни Паркинсона (БП) [7].
В настоящее время изучены в основном ранние формы боррелиоза, в то время как поражение нервной системы при хроническом инфекционном процессе в связи с выраженным полиморфизмом клинических проявлений заболевания находится еще на стадии изучения.
Цель исследования — изучение клинико-эпидемиологических особенностей хронического нейроборрелиоза с синдромом паркинсонизма в Ярославской области.
Материал и методы
В Ярославской области в период с 1998 по 2018 гг. в результате динамического клинико-серологического наблюдения была сформирована группа из 230 больных с диагнозом достоверного хронического боррелиоза с поражением нервной системы. В ее состав вошли 72 (31,3%) мужчины и 158 (68,7%) женщин в возрасте от 18 до 80 лет, средний возраст составил 46,6±15,8. Среди данных пациентов у 5 имел место синдром паркинсонизма.
В настоящее исследование включены группа из 5 больных женского пола с синдромом паркинсонизма на фоне хронического нейроборрелиоза (средний возраст 61±3,4 года, средняя длительность заболевания 89,5±14,2 мес), группа из 6 пациентов с БП (2 мужчин и 4 женщины, средний возраст 54,7±8,3 года, средняя длительность заболевания 75±11,8 мес, степень тяжести по шкале Хен и Яра 2—2,5) и группа из 6 здоровых лиц (3 мужчин и 3 женщины, средний возраст 62,3±4,5 года) [8]. Группы были сопоставимы по среднему возрасту больных и гендерному распределению (p>0,05).
Диагноз боррелиоза выставляли на основании наличия у больного предшествовавшей другим типичным проявлениям заболевания клещевой мигрирующей эритемы и/или наличия характерных проявлений боррелиоза при обязательном обнаружении в сыворотке крови высокодиагностического уровня антител к Borrelia burgdorferi, или нарастания титра антител при динамическом обследовании методами иммуноферментного анализа (ИФА) и иммуноблота [9—11].
Больным проводили клиническое терапевтическое и неврологическое обследование, заключающееся в сборе жалоб, анамнеза (присасывание клеща, пребывание в лесной зоне, наличие мигрирующей эритемы), исследовании соматического и неврологического статусов. Пациенты с системными клиническими проявлениями хронического нейроборрелиоза были осмотрены другими специалистами: кардиологом, дерматологом, окулистом, психиатром, гастроэнтерологом.
У всех пациентов с подозрением на позднюю стадию нейроинфекции с целью выявления или исключения ложноположительных результатов проводили повторное (с интервалом минимум 1 мес от первого анализа) серологическое исследование методом ИФА или иммуноблота. С целью диагностики микст-инфекций с клещевым энцефалитом и эрлихиозом проводили серологическое тестирование на наличие антител в сыворотке крови к возбудителям данных заболеваний.
Применяли критерии диагностики синдрома паркинсонизма [12], диагностику БП проводили на основе клинико-диагностических критериев Банка головного мозга общества БП Великобритании [13]. Для скринингового нейропсихологического обследования применяли краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE) [14], субъективную шкалу оценки астении (MFI-20) [15]. С целью исключения другой этиологии патологического процесса, протекающего в нервной системе, который мог явиться причиной развития имеющейся у больного клинической симптоматики, всем больным выполняли магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного и спинного мозга.
Тяжесть заболевания и эффективность этиотропной (антибактериальной) и противопаркинсонической терапии оценивали с помощью шкалы общего клинического впечатления (CGI) [16].
С целью статистической обработки применены χ2 Пирсона с поправкой Йейтса и точный критерий Фишера (двусторонний). Статистически значимыми принимали различия при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Синдром паркинсонизма в Ярославской области наблюдали всего лишь в 2,17% (n=5) случаев среди всех выявленных пациентов с диагностированным хроническим нейроборрелиозом (n=230) с 1997 по 2018 г. Учитывая данные кабинета помощи больным с экстрапирамидной патологией Ярославской области в период с 2007 по 2017 г., среди всех случаев зарегистрированного паркинсонизма (n=1976) вторичный паркинсонизм, имеющий этиологическую связь с боррелиозом, по частоте встречаемости составил 0,25% случаев, а в рамках неидиопатического акинетико-ригидного синдрома (n=362) выявлен в 1,38% случаев [17].
Низкая частота за относительно длительный временной период соответствует данным работ, в которых изолированное поражение черепных нервов, множественные мононейропатии, церебральный васкулит, синдромы паркинсонизма и бокового амиотрофического склероза входят в спектр редких проявлений хронического нейроборрелиоза [18, 19].
У большинства (80%, n=4) пациентов с синдромом паркинсонизма при боррелиозе в анамнезе имел место укус клеща. У 2 (40%) больных был отмечен острый период заболевания в виде общеинфекционного синдрома и зарегистрирован факт обращения в медицинское учреждение. Однако этиотропная терапия в острый период боррелиоза не была проведена. Мигрирующая эритема выявлена ретроспективно анамнестически только у 1 (20%) пациента, но не зафиксирована документально. Не исключено, что это связано с субклиническим хроническим течением инфекционного процесса и необращением больных в медицинское учреждение более чем в половине случаев (n=3, 60%) в остром периоде боррелиоза. Известно, что в 6—8% случаев возможно латентное течение инфекции, при котором отсутствуют клинические проявления болезни, что обусловливает ее отсроченную диагностику и является фактором риска развития хронического нейроборрелиоза [20]. Несмотря на высокий показатель хронических форм нейроборрелиоза у больных без наличия в анамнезе эритемы, частота выявления данного эктодермального симптома у пациентов с боррелиозом без паркинсонизма, по результатам другого исследования, отмечена в 83,3% случаев [21].
Средняя длительность заболевания до постановки диагноза хронической нейроинфекции составила около 7,5 года (89,5±14,2 мес). Латентный период при позднем боррелиозе может составлять от 1,5 года до 17 лет [22]. Рядом авторов установлено, что при длительном течении заболевания нередко утрачивается связь развития поражения нервной системы с фактом присасывания клеща, особенно в случае безэритематозных форм боррелиоза. [23].
При дифференциальной диагностике вторичного постэнцефалитического и идиопатического паркинсонизма группы больных были сопоставлены по наличию экстраневральных проявлений (табл. 1).
Примечание. Здесь и в табл. 2. Критерий χ2 Пирсона с поправкой Йейтса, точный критерий Фишера; *р<0,05, при сопоставлении результатов обследования трех групп пациентов.
При субъективной количественной оценке общей тяжести астении (MFI-20) у всех больных с нейроборрелиозом ассоциированным паркинсонизмом набранный балл по каждой из субшкал (общая астения, пониженная активность, снижение мотивации, физическая астения, психическая астения) превысил 12. Таким образом, появление неврологической симптоматики у всех больных нейроборрелиозом сочеталось с выраженным астеническим синдромом (в том числе и в виде общей слабости, диффузной постоянной головной боли, снижения аппетита, у 1 больной отмечено еще и понижение температуры тела). В группе пациентов с БП только у 1 пациента наблюдали подобную степень выраженности общей астении, что было значимо реже по сравнению с пациентами с боррелиозом (p<0,05).
В большинстве случаев (60%) в обследуемой группе больных имело место сочетание астении с артралгиями и миалгиями. Поражение суставов у 3 (60%) женщин проявилось в виде олигоартрита крупных суставов нижних конечностей. Данные предыдущих работ показали, что cреди экстраневральных проявлений у пациентов с хроническим боррелиозом без синдрома паркинсонизма астения встречалась более чем в 80% случаев. Однако в 50% случаев у больных хроническим нейроборрелиозом отмечено и поражение сердца (n=3), что не было характерно для пациентов с ассоциированным с боррелиозом паркинсонизмом [23].
При сопоставлении групп по наличию ряда неврологических проявлений у пациентов с боррелиозом с синдромом паркинсонизма значимо чаще наблюдали поражение периферической нервной системы по сравнению с пациентами с БП, для которых оно было не характерно (р<0,05) (табл. 2).
В 80% случаев у обследуемых больных имело место сочетание поражения центральной нервной системы с периферической. У 3 (60%) из них диагностирован чувствительный вариант полинейропатии, у 1 (20%) — чувствительно-двигательный вариант, подтвержденный электронейромиографией. Полинейропатию в сочетании с радикалгией шейного отдела наблюдали у 2 (40%) человек.
У 60% пациентов с нейроборрелиозом отмечены легкие или умеренные когнитивные нарушения в начале заболевания с нарастанием по мере его развития, а также умеренная мозжечковая атаксия и несистемное головокружение. Реже наблюдали тазовые нарушения по центральному типу и миастеноподобный синдром. Следовательно, в целом у всех (n=5, 100%) больных с ассоциированным с боррелиозом паркинсонизмом имели место другие сочетанные неврологические проявления, не характерные для БП.
Дебют экстрапирамидной симптоматики у 2 (40%) больных был в виде появления одностороннего минимально выраженного тремора покоя в сочетании с двусторонним постурально-кинетическим тремором, повышением тонуса по типу зубчатого колеса и гипокинезией, у 2 (40%) других пациентов в начале заболевания отмечены двусторонние проявления паркинсонизма без дрожания конечностей. Асимметричный характер гипокинезии и ригидности без тремора покоя имел место у 1 (20%) больной. Сопоставление основной группы с больными БП по клиническим особенностям представлено в табл. 3.
Примечание. Критерий χ2 Пирсона с поправкой Йейтса, точный критерий Фишера при сопоставлении результатов обследования трех групп пациентов.
У 50% больных БП тремор покоя тоже сочетался с постурально-кинетическим тремором разной степени выраженности (p>0,05). Исследуемая группа пациентов была сопоставима с больными БП по асимметрии дебюта заболевания, которая преобладала в обеих группах, и представленности лиц с сочетанием различного по характеру тремора, что не противоречило диагнозу БП (p>0,05). В более чем половине наблюдаемых случаев отмечено прогрессирующе рецидивирующее развитие заболевания, что не было характерным для БП (p>0,05).
Таким образом, клиническая асимметрия акинетико-ригидного синдрома при хроническом нейроборрелиозе и наличие тремора определенного характера не позволяло диагностировать, является ли синдром паркинсонизма проявлением боррелиоза или развитие его происходит в результате стохастической комбинации БП с текущим нейроинфекционным процессом.
Развернутая клиническая картина синдрома паркинсонизма отмечена при разном уровне титров антител к возбудителю боррелиоза, но превышающем диагностический. В группах больных БП и здоровых лиц инфекционный процесс серологическими исследованиями не подтвержден.
В результате проведения МРТ у 2 (40%) пациентов с хроническим боррелиозом и синдромом паркинсонизма выявлены единичные очаговые изменения в белом веществе головного мозга дистрофического характера (описаны как очаги несвежей демиелинизации). У 1 (20%) больной с боррелиозом, включающим синдром паркинсонизма, полинейропатию, мозжечковую атаксию и миастеноподобный синдром, на МРТ головного мозга получена картина, отчасти напоминающая стриатонигральную дегенерацию и оливопонтоцеребеллярную атрофию: умеренные атрофические изменения головного мозга, наиболее выраженные в мозжечке и подкорковых ганглиях в виде снижения интенсивности сигнала от скорлупы в Т2-режиме, расширения базальных цистерн и 4-го желудочка.
Авторы, описавшие единичные случаи стриатонигральной дегенерации в рамках хронического нейроборрелиоза, отмечают наличие при патоморфологическом исследовании на гистологических срезах двусторонней умеренной атрофии базальных ганглиев и мозжечка, депигментации черной субстанции с резким снижением численности нейронов в стриатуме, черной субстанции и астроглиозом. При этом тельца Леви не были обнаружены, однако определялись убиквинтин-положительные цитоплазматические включения в стриарных и нигральных олигодендроцитах, характерные для мультисистемной атрофии [6].
На фоне антибактериальной терапии у 3 (60%) пациентов основной группы отмечен практически полный регресс неврологической (в том числе синдрома паркинсонизма) и экстраневральной симптоматики, а в 2 (40%) случаях — частичный (значительное улучшение по шкале CGI), потребовавший помимо продолжения этиотропной терапии и назначения леводопасодержащих препаратов. При этом прогрессирования синдрома паркинсонизма не наблюдали ни в одном случае.
Ранее авторами описаны случаи развития у больных с клинической картиной боррелиозного энцефалита экстрапирамидных синдромов, в том числе паркинсонизма с брадикинезией, ригидностью, тремором покоя, реже хореей, которые обычно появлялись на фоне иных проявлений нейроборрелиоза и уменьшались под влиянием адекватной антибактериальной терапии (парентерального введения пенициллина или циклоспоринов третьего поколения) [24].
Больным боррелиозом с синдромом паркинсонизма (n=2) до леводопатерапии назначены агонисты дофаминовых рецепторов, которые были отменены в течение 1—1,5 нед в связи с отсутствием клинического эффекта (без изменений по шкале CGI) и плохой переносимостью еще на стадии приема минимальных доз за счет появления спектра побочных действий лекарств, таких как головокружение, нарастание слабости, головная боль, снижение артериального давления, тошнота.
Леводопасодержащие препараты применялись на фоне курсовой антибактериальной терапии и оказывали клинически явный эффект (значительное улучшение по шкале CGI) у 2-х пациенток. У них отмечено явное снижение проявлений ригидности и гипокинезии в умеренной степени. У одной больной 63 лет (тяжесть синдрома паркинсонизма — умеренно выраженное расстройство, тяжесть основного заболевания — значительное расстройство по шкале CGI) леводопатерапия продолжалась 11 мес в максимальной суточной дозе 400 мг и постепенно была отменена в связи с полным регрессом проявлений паркинсонизма на фоне продолжающейся антибактериальной терапии. У одной женщины 43 лет (тяжесть синдрома паркинсонизма — значительно выраженное расстройство, тяжесть заболевания — значительное расстройство по шкале CGI) прием дофасодержащих препаратов составил 8 мес в максимальной суточной дозе 500 мг с последующим титрационным снижением на фоне этиотропной терапии в результате уменьшения выраженности акинетико-ригидного синдрома вплоть до полного исчезновения его проявлений. Тем не менее у этих 2 больных сформировался резидуальный дефекции в виде аксонально-демиелинизирующей полинейропатии верхних и нижних конечностей.
В одной работе представлен верифицированный случай боррелиоза с клиническими проявлениями, типичными для рассеянного склероза и паркинсонизма (олигобрадикинезия, экстрапирамидная ригидность во всех конечностях, тремор покоя в пальцах верхних конечностей) у мужчины 44 лет. МРТ показала множественные очаги демиелинизации, усиленные гадолинием, в перивентрикулярном и субкортикальном белом веществе. Состояние пациента стабилизировали пульс-терапией солумедрола (1000 мг в сутки внутривенно в течение 5 дней) наряду с лечением роцефином (2000 мг в сутки внутривенно в течение 21 дня) с последующим длительным лечением антипаркином (леводопа/карбидопа 250/25 мг) [25].
Ряд авторов отмечают, что признаки паркинсонизма при боррелиозе могут уменьшаться под влиянием препаратов леводопы. Указано также, что нейроборрелиоз может способствовать ухудшению параллельно протекающей БП [26]. Тем не менее именно наблюдение больных в динамике с полным регрессом синдрома паркинсонизма на фоне антибактериальной терапии в 60% случаев и сочетание ее с леводопатерапией в 40% случаев с последующей полной отменой дофасодержащих препаратов позволили нам отнести клинические случаи данных больных в одно из самых редких проявлений болезни — хронический нейроборрелиоз с синдромом паркинсонизма.
Заключение
Синдром паркинсонизма у пациентов с боррелиозом в Ярославской области наблюдали всего лишь в 2,17% случаев из всех случаев хронического нейроборрелиоза, а среди всех случаев зарегистрированного паркинсонизма по частоте встречаемости он составил 0,25%.
Отсутствие зафиксированной в медицинской документации мигрирующей эритемы у 80% больных и в более чем в половине случаев факта обращения в острый период заболевания в медицинское учреждение, наличие у большинства пациентов (60%) асимметричного дебюта синдрома паркинсонизма с тремором покоя в 2 случаях (что не противоречит диагнозу БП) и значительное уменьшение выраженности синдрома паркинсонизма на фоне леводопатерапии — существенно затрудняли диагностику вторичного паркинсонизма в рамках нейроборрелиоза.
При сочетании синдрома паркинсонизма с другими неврологическими и экстраневральными проявлениями (наиболее часто встречалась астения с превышением балла по всем субшкалам MFI-20), отсутствии выраженного улучшения в отношении акинетико-ригидного синдрома по шкале CGI при включении в схему лечения леводопасодержащих препаратов необходимо исключить или подтвердить текущий нейроинфекционный процесс.
Полный регресс клинических проявлений паркинсонизма параллельно с достижением отрицательных результатов и снижением титра антител в результате проведения расширенного спектра современных серологических методов исследования, включающего ИФА, иммуноблотинг, в ответ на адекватную антибактериальную терапию при длительном наблюдении больных с нейроборрелиозом являются наиболее четкими аргументами, позволяющими дифференцировать случаи вторичного паркинсонизма или комбинацию БП с боррелиозом.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.