Порфирии — это группа редких наследственных заболеваний, объединенных нарушением биосинтеза гема. В результате ферментопатий на разных биохимических этапах образования гема происходят сбой метаболизма и накопление токсичных продуктов. Порфирии гетерогенны по месту биохимической поломки, локализации дефектного гена, распространенности в популяции и клиническим проявлениям [1—3]. Не все варианты порфирий сопровождаются неврологическими симптомами. Наиболее яркие неврологические расстройства наблюдаются при острой перемежающейся порфирии (ОПП), которая к тому же встречается чаще других форм порфирий — 1 случай на 75 000 населения [4—6]. Классическими клиническими проявлениями ОПП являются: 1) болевой синдром различной локализации, чаще всего абдоминальный, плохо поддающийся обезболиванию; 2) вегетативная дисфункция с преобладанием симпатикотонии; 3) психопатологические расстройства, в тяжелых случаях в виде делириозного синдрома с галлюцинациями и обманами восприятия; 4) полинейропатический синдром с вовлечением, в некурабельных наблюдениях, черепных нервов (VII, IX, X, XII). Тем не менее диагностика ОПП затруднена в связи с отсутствием специфических симптомов, недаром это заболевание называют «маленьким имитатором» [7—10]. Типичное для острой порфирии изменение окраски мочи — от ярко розового до бурого цвета — не всегда присутствует, и этому признаку может не уделяться должного внимания. Приступы ОПП нередко протекают тяжело и почти у трети пациентов могут закончиться летальным исходом [4, 5].

Несмотря на то что только у 10—15% носителей патологического гена имеются клинические проявления в виде острой порфирии [11], опасность заболевания кроется в том, что приступы, как правило, бывают спровоцированы дополнительными факторами риска — порфириногенами, к числу которых относятся многие лекарственные препараты и хирургические вмешательства [1, 4]. Таким образом, развитие атаки ОПП и нарастание ее тяжести можно в определенной мере отнести к ятрогенным процессам.

Синдром задней обратимой энцефалопатии — Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES) — это острое клинико-радиологическое состояние, отражающее поражение ЦНС на фоне различных заболеваний, а также отдельных лечебных мероприятий и приема некоторых лекарственных препаратов, приводящих к развитию вазогенного отека головного мозга. Клинически PRES выражается: 1) изменением сознания (снижение уровня бодрствования с периодами психомоторного возбуждения), 2) эпилептическими приступами, 3) головной болью, 4) зрительными расстройствами, 5) повышением артериального давления (АД). Синдром отражает тяжесть состояния, его наличие требует неотложного устранения, спровоцировавшего PRES процесса [12—18].

Первые упоминание о структурных изменениях головного мозга при острой порфирии в виде его множественного двустороннего поражения представлено в 1991 г. Р. King, А. Bragdon [19], еще до введения термина PRES, который существует с 1996 г. [12]. В дальнейшем стали появляться описания сочетания ОПП и PRES [6, 20—24]. В 2017 г. J. Zhang и соавт. отметили, что ОПП обладает способностью вызывать PRES и даже ввели понятие ОПП-индуцированный PRES [11]. В 2018 г. X. Zheng и соавт., проанализировав 2 собственных наблюдения и 20 имеющихся в литературе наблюдений ОПП с PRES, предложили учитывать наличие судорог и PRES в качестве дополнительных критериев диагностики к классическим симптомам ОПП [8].

К моменту подготовки статьи мы не нашли описания подобной ассоциации в отечественной литературе.

Клиническое наблюдение

Пациентка К., 36 лет, поступила в городскую клиническую больницу им. А.К. Ерамишанцева Москвы 04.03.19 с жалобами на общую слабость, тошноту, боли в правых отделах живота, отсутствие стула. Заболела за 3 дня до госпитализации, лечилась самостоятельно, принимала нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и спазмолитики. В связи с неэффективностью применяемой терапии, а также с присоединением повторной рвоты, пациентка обратилась за медицинской помощью.

Молодая женщина отрицала какие-либо серьезные заболевания. Периодически у нее выявлялась анемия, по поводу чего лечилась амбулаторно. Мать пациентки умерла в молодом возрасте, причина смерти неизвестна. Об отце ничего сообщить не могла. Гинекологический анамнез: беременностей и родов не было. Менструации регулярные. На момент госпитализации шел 27-й день менструального цикла. Злоупотребление алкоголем отрицала, однако, со слов родственника, на протяжении длительного времени практически ежедневно употребляла 1—2 банки пива для снятия эмоционального напряжения.

В приемном отделении была осмотрена хирургом, гинекологом, проведено ультразвуковое исследование органов малого таза. С подозрением на кровоизлияние в кисту желтого тела правого яичника пациентка госпитализирована в гинекологическое отделение. Проведенная лапароскопия не выявила патологии в брюшной полости и малом тазу.

На следующий день после лапароскопии у пациентки впервые в жизни развился генерализованный судорожный тонико-клонический эпилептический приступ. При осмотре неврологом выявлено кратковременное постиктальное оглушение, менингеальной и очаговой симптоматики не отмечено. Проведенная мультиспиральная компьютерная томография (КТ) головного мозга структурных патологических изменений не выявила. Через 8 ч генерализованный судорожный приступ повторился, после чего была выявлена микроочаговая симптоматика в виде девиации языка влево и снижения болевой чувствительности на правой ноге. При МРТ головного мозга на фоне артефактов от движения выявлены обширные участки поражения белого вещества больших полушарий, которые могли соответствовать острому энцефаломиелиту (рис. 1). Ишемическое повреждение мозга было исключено, так как в режиме диффузионно-взвешенного изображения (ДВИ) данные участки носили изоинтенсивный характер, а на картах измеряемого коэффициента диффузии (ИКД) отмечалось повышение сигнала (так называемый T2 — shine-эффект).

Анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) не подтвердил наличие воспалительного процесса. В общем анализе ЦСЖ была отмечена белково-клеточная диссоциация (цитоз 2/3, белок 1,1 г/л). Полимеразная цепная реакция не выявила ДНК следующих возможных возбудителей энцефалита в ЦСЖ: вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типа, цитомегаловируса, вируса Эпштейна—Барр.

На 8-е сутки пребывания в стационаре (11-й день заболевания) отмечена отрицательная динамика в виде оглушения с частичным нарушением выполнения инструкций, сглаженности правой носогубной складки, девиации языка влево, правостороннего гемипареза со снижением мышечной силы до 3 баллов, диффузного повышения мышечного тонуса с преобладанием в правых конечностях, повышения сухожильных рефлексов с двух сторон, появления симптома Бабинского, более четкого слева. Сохранялась болевая гипестезия на правой ноге. В вечерние часы был эпизод психомоторного возбуждения, который был расценен психиатром как делирий неуточненного генеза.

Проведено повторное МРТ-исследование с введением контрастного вещества. На нативном снимке в режиме FLAIR отмечено увеличение зоны поражения в субкортикальном белом веществе на всем протяжении обоих полушарий в лобных, теменных и затылочных долях, в валике мозолистого тела, не накапливающих контраст (рис. 2). Имелось небольшое накопление контраста в оболочках мозга. Нейровизуализационные проявления были расценены как прогрессирующий энцефаломиелит.

Пациентка была переведена в нейрореанимационное отделение, где начата пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 1000 мг/сут. Помимо гормональной терапии больная получала антибиотики (меропенем, имепенем в комбинации с циластатином), антикоагулянт (эноксипарин натрия), тиамин, сульфат магния, гастропротективный препарат омепразол и инфузионную терапию сбалансированными кристаллоидными растворами. На фоне указанной терапии первоначально отмечена положительная динамика (уменьшились общемозговые расстройства, общая слабость, наросла сила в конечностях). Однако на 6-е сутки пульс-терапии состояние резко ухудшилось, вновь снизился уровень бодрствования, наросла слабость в конечностях, появился субфебрилитет до 37,6 °С, стойкая тахикардия до 110—120 уд/мин и артериальная гипертензия до 160/90 мм рт.ст.

Несмотря на предпринимаемые диагностические поиски и терапию ex juvantibus, заболевание оставалось неясным. Отмечены признаки диффузного многоочагового поражения головного мозга и периферической нервной системы, которые не вполне укладывались в классические описания неврологических синдромов. В связи с чем был проведен консилиум.

Неврологический статус в день проведения консилиума: пациентка заторможена, на вопросы отвечает после длительной паузы и повторной вербальной стимуляции. Дезориентирована в месте, времени. Говорит, что находится в школе, где преподает русский язык (по записи в истории болезни работает кассиром). На вопрос «какой сейчас календарный год?» отвечает — «41-й». После уточняющего вопроса «разве сейчас война?» отвечает — «показывают кино о войне», при этом поворачивает голову то в одну, то в другую сторону, что-то рассматривая. Выявляются нерезко выраженные менингеальные симптомы: ригидность мышц затылка и двусторонний симптом Кернига. При исследовании зрения (отдельно каждый глаз) взгляд фиксирует на показанных пальцах, называет правильное их количество, но не может сказать, что это пальцы. Полуптоз с двух сторон. Зрачки средней величины, симметричные. При исследовании объема движений глазных яблок создается впечатление об офтальмоплегии, однако непроизвольные движения глаз на зрительные и слуховые стимулы сохранены. Отмечается парез взора вверх, ограничение — вниз. Корнеальные рефлексы снижены с двух сторон. Лицо гипомимично, выявляется слабость мимической мускулатуры преимущественно в верхних отделах (не может зажмурить глаза, поднять брови), в то же время зубы оскаливает, щеки надувает и удерживает воздух. Голос тихий, плохо модулированный. Глотание и глоточный рефлекс сохранены. Тетрапарез, более выраженный в проксимальных отделах до плегии, однако способна слегка сжимать руку исследователя, двигать пальцами стоп. Меньший объем движений в правых конечностях. Мышечный тонус снижен. Сухожильные рефлексы с рук высокие с расширением рефлексогенных зон. Патологический симптом Якобсона—Ласка слева. Ахиллов рефлекс справа отсутствует, слева, при вызывании рефлекса, отмечается клонусоид стопы. Коленные рефлексы сохранены D>S, с расширением зоны вызывания. Положительный симптом Бабинского справа. Однозначно оценить чувствительную сферу у пациентки невозможно из-за нарушения адекватного контакта с больной. Болевые раздражения ощущает, но одинаково или нет, оценить невозможно. При исследовании суставно-мышечного чувства не может правильно назвать пальцы и направление их движения. Неправильно называет фигуры при исследовании двухмерно-пространственного чувства не только на конечностях, но и на туловище, что может быть связано как с нарушением чувствительности в этих зонах, так и с поражением высших психических функций.

Заключение консилиума: необъяснимая боль в животе в дебюте заболевания, ухудшение состояния после диагностического оперативного вмешательства, сочетанное поражение вегетативной, периферической и центральной нервной системы, а также радиологические признаки PRES при МРТ-исследовании позволяют предположить наличие ОПП и требуют дополнительного обследования.

Экспозиция мочи на свету не дала положительного результата (цвет мочи не изменился). Но при исследовании анализа мочи в Национальном медицинском исследовательском центре гематологии Минздрава России было выявлено значительное повышение уровня порфобилиногена — до 45 мг/л (норма до 3 мг/л). Результаты исследования пациентки были консультированы по телефону с заведующей отделением орфанных заболеваний Центра гематологии, проф., д.м.н. Е.А. Лукиной, которая, несмотря на сомнительный результат от патогенетической терапии в конкретном наблюдении, посоветовала к проводимой терапии добавить аргинат гема (Нормосанг) 3 мг/кг внутривенно капельно 1 раз в сутки. Лечение было начато на 16-й день госпитализации (19-й день от начала приступа). Вся проводимая терапия была согласована со списком препаратов, запрещенных к использованию у пациентов с порфирией [1]. Несмотря на внесенные коррекции в терапию, состояние больной продолжало прогрессивно ухудшаться, появились признаки дыхательной, сердечно-сосудистой и полиорганной недостаточности. Пациентка была переведена на искусственную вентиляцию легких, осуществлялась медикаментозная поддержка сердечно-сосудистой деятельности, однако на 21-й день от начала заболевания наступил летальный исход.

Основной клинический и патологоанатомический диагноз: Острая перемежающаяся порфирия. Осложнения: Отек головного мозга. Синдром задней обратимой энцефалопатии. Госпитальная двусторонняя нижнедолевая пневмония. Инфекция мочевыводящих путей. Сепсис. Рабдомиолиз. Полиорганная (церебральная, дыхательная, сердечно-сосудистая, почечная, печеночная, гастроинтестинальная) недостаточность. При патолого-анатомическом исследовании головного мозга выявлены множественные участки серого размягчения, кашицеобразной консистенции, неправильной формы, размерами 2×1 см и 2×2 см в обоих полушариях мозжечка, 8×7×5 см в лобной, теменной, затылочной долях правого полушария мозга, 10×8×5 см в аналогичных участках левого полушария мозга, ствол головного мозга был без видимых изменений.

Обсуждение

Отсутствие специфических проявлений острой порфирии (кроме изменения окраски мочи) приводит к запоздалой диагностике. Представленное нами наблюдение не было исключением, подозрение на ОПП возникло только через 2 нед от момента госпитализации, когда был исключен ряд других заболеваний: кровоизлияние в кисту желтого тела яичника, токсическая энцефалопатия с эпилептическим синдромом, энцефалопатия Гайе—Вернике, вирусный энцефалит, аутоиммунный NMDA-энцефалит, прогрессирующий энцефаломиелит. Диагноз ОПП был подтвержден 15-кратным увеличением порфобилиногена в анализе мочи. Специфическое патогенетическое лечение аргинатом гема было начато с опозданием, на фоне крайне тяжелого состояния пациентки, что указывало на низкую вероятность эффективности лечения и плохой прогноз [1].

Выявленное у нашей пациентки значительное, в 5 раз превышающее норму повышение креатининфосфокиназы крови и миоглобина при нормальной концентрации тропонина свидетельствовало о миолизе поперечно-полосатой мускулатуры — рабдомиолизе. О наличии рабдомиолиза при ОПП также было сообщено в недавней отечественной публикации [10]. Вероятно, рабдомиолиз может быть одним из осложнений/проявлений ОПП, что подчеркивает клинический полиморфизм этого заболевания.

Летальный исход наблюдается у 10—30% больных ОПП [4,5]. Показателем тяжести являются: развитие бульбарного синдрома, паралича дыхательных мышц, гипонатриемии [1]. Все это имело место и у нашей пациентки. Кроме того, у нее развился PRES, который также ухудшает прогноз исхода любого заболевания, осложнившегося этим синдромом [8, 11, 25]. Тяжелые формы PRES в 10—15% наблюдений заканчиваются летальным исходом [15, 17, 18].

По данным литературы, ОПП чаще наблюдается у молодых женщин, боль в животе — наиболее распространенный симптом этого заболевания, а ведущими провоцирующими факторами являются лекарственные средства и операции [1, 2, 5, 6, 8, 23, 26]. Наша пациентка принимала самостоятельно и получала в стационаре ряд лекарственных препаратов, которые входят в список противопоказанных при ОПП из-за их порфирирогенной активности: НПВП (кеторолак, анальгин), глюкокортикоиды (метилпреднизолон), антиэпилептические препараты (карбамазепин) [1]. Дополнительными провоцирующими факторами были регулярный прием алкоголя и предменструальный период, которые оказывают достаточно выраженный порфириногенный эффект [1, 5]. Известно, что одновременное воздействие нескольких факторов риска приводит к более тяжелому течению приступов ОПП [4].

Анализ литературы позволяет заключить, что большое значение для диагностики ОПП имеет динамика появления симптомов заболевания. Очередность появления и смена синдромов четко прослеживалась и в нашем наблюдении:

— начало с вегетативных симптомов (абдоминалгия, тошнота, рвота, запор, тахикардия);

— через несколько часов после операции (диагностической лапароскопии) возникли повторные эпилептические приступы;

— спустя несколько дней появились и стали нарастать общемозговые, психопатологические, очаговые неврологические симптомы;

— еще через несколько дней присоединились признаки полинейропатии (преимущественно проксимальный тетрапарез, парез мимической мускулатуры в верхних отделах лица с двух сторон, глазодвигательные и бульбарные расстройства);

— затем возникло нарушение гомеостаза и витальных функций (расстройства дыхания и гемодинамики), что привело к летальному исходу.

Полинейропатия относится к наиболее распространенным неврологическим проявлениям порфирии [6]. В ряде работ отмечено необычное распределение двигательных и чувствительных расстройств при порфирийной полинейропатии с преобладанием их в проксимальных отделах и на туловище, а также с нередкой сохраненностью сухожильных рефлексов. Но убедительных объяснений подобных особенностей порфирийной полинейропатии до настоящего времени нет [4, 10]. В нашем наблюдении также преобладал проксимальный тетрапарез, который мог быть обусловлен как явлениями полинейропатии, так и сопутствующим рабдомиолизом. О наличии полинейропатии свидетельствовало нарушение суставно-мышечного чувства в конечностях и вовлечение периферических отделов черепных нервов со своеобразной диссоциацией слабости мимической мускулатуры. Высокие сухожильные рефлексы и патологические пирамидные симптомы перекрывали у пациентки поражение периферической нервной системы и указывали на одновременную дисфункцию ЦНС.

У больных с ОПП имеются некоторые особенности в протекании PRES. Так, у них в отличие от пациентов с PRES, вызванных другими причинами, не лидирует головная боль [8, 27]. У нашей пациентки головная боль вообще отсутствовала. Для анализируемой ассоциации практически облигатным является развитие эпилептических приступов [8, 11]. Кроме того что судорожные и другие эпилептические приступы являются типичными для PRES [12, 17, 18, 25], свой вклад в их развитие вносит и ОПП. При ОПП, помимо увеличения концентрации порфобилиногена в крови, накапливается и дельта-аминолевулиновая кислота, которой отводится эпилептогенная роль из-за ее способности взаимодействовать с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты и глутамата [8]. Весьма важно, что развитие эпилептического синдрома у этих пациентов вносит дополнительные проблемы в лечение, так как многие противоэпилептические препараты являются порфириногенными и усугубляют течение и прогноз острой порфирии [6, 8].

По данным литературы, эпилептические приступы возникают в 1-й день формирования PRES [25]. На этом основании можно предположить, что у нашей пациентки PRES присоединился на 5-й день заболевания. Отсутствие изменений на КТ в нашем наблюдении не отрицает наличие этого клинико-радиологического синдрома, так как более информативным методом исследования для выявления PRES является МРТ.

Нейровизуализация играет основную роль в диагностике PRES [14, 28]. В типичных случаях при МРТ PRES проявляется гиперинтенсивными очагами на Т2-взвешенных и FLAIR-изображениях, гипо- или изоинтенсивными участками на ДВИ, увеличением кажущегося коэффициента диффузии на ИКД-картах, что указывает на вазогенный отек головного мозга [8, 14]. Именно такие изменения были выявлены у пациентки. Классической локализацией этого отека при PRES является белое вещество задних теменно-затылочных отделов больших полушарий, как правило, с двух сторон, не всегда симметрично [12]. По мере увеличения нейровизуализационных описаний этого синдрома становится ясным, что не всегда в патологический процесс вовлекаются только указанные участки, отмечены также изменения в передних отделах полушарий, валике мозолистого тела, мозжечке, стволе мозга и зонах смежного кровообращения. Кроме того, это необязательно изменение только белого вещества, описаны корковые и локализованные в подкорковых ядрах участки поражения. Более того, этот клинико-радиологический синдром не всегда является обратимым. При первом описании PRES авторы отбирали из похожих синдромов только наблюдения с благоприятным исходом [12]. Важно подчеркнуть, что если PRES не распознан вовремя и не устранены вызвавшие его причины, то может произойти преобразование обратимого вазогенного отека в необратимый цитотоксический, развитие инфаркта мозга или кровоизлияния [13, 14, 28—33]. В нашем наблюдении произошла подобная трансформация с формированием множественных очагов некроза в больших полушариях и мозжечке с двух сторон.

Особенностью представленного наблюдения можно считать накопление контраста оболочками мозга, что больше указывало на воспалительное поражение мозга, которое не было подтверждено результатами исследования ЦСЖ. Однако в литературе также имеются сообщения о накоплении контрастного вещества в оболочках и коре головного мозга при PRES. Так в 2016 г. при ретроспективном анализе 135 пациентов с PRES, которым было проведено МРТ-исследование с контрастным усилением, у 59 (43,7%) обследуемых было отмечено лептоменингеальное и сочетанное лептоменигеальное и корковое накопление контрастного вещества [34]. До недавнего времени считалось, что основным показателем тяжести течения и прогностическим фактором наступления летального исхода при острой порфирии является полинейропатический синдром, однако с широким внедрением методов нейровизуализации становится ясным, что головной мозг также значительно страдает при данном заболевании.

Отмеченное нами увеличенное содержание белка в ЦСЖ находит подтверждение в литературе. Причем повышение содержания белка без увеличения количества клеток в ЦСЖ имеет место как при ОПП, так и при PRES [10, 35, 36]. По результатам одного из исследований было сделано заключение, что величина повышения содержания белка в ЦСЖ коррелирует с выраженностью отека мозга у пациентов с PRES и подтверждает теорию о дисфункции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) при данной патологии [36].

В национальных клинических рекомендациях подчеркнуто, что при развитии острого приступа порфирии необходимо немедленное начало патогенетической терапии для подавления избыточного биосинтеза порфиринов и их метаболитов, оказывающих токсическое воздействие на организм. Ранняя терапия позволяет купировать приступ и предупредить развитие осложнений, в том числе и со стороны нервной системы [1]. У анализируемой пациентки диагностика основного заболевания и применение патогенетической терапии (аргината гема — Нормосанга) запоздали.

В литературе имеются указания на то, что так называемая вторичная порфирия (повышение порфириногенов при различных заболеваниях и интоксикациях) не приводит к развитию PRES в отличие от первичной порфирии [37]. Мы попытались найти общие механизмы, способные приводить к формированию PRES во время атаки ОПП. К ним можно отнести: 1) повышение АД при PRES и наличие симпатикотонии при ОПП, которые приводят к срыву ауторегуляции мозгового кровотока и развитию вазогенного отека головного мозга; 2) присутствие эндотелиальной дисфункции при обоих процессах, вызванных не только васкулопатией мелких церебральных сосудов, но и токсинами (эндогенными и экзогенными), повышающими проницаемость ГЭБ; 3) провоцирующими факторами как PRES, так и ОПП являются лекарственные средства, некоторые из которых способны вызвать оба процесса, в частности — глюкокортикостероиды; 4) устранение провоцирующих факторов является основой лечения как PRES, так и ОПП.

Наше наблюдение показывает, что: 1) несмотря на сложность диагностики, обусловленной неспецифическими неврологическими и МРТ-признаками, наличие комплексного поражения центральной, периферической и вегетативной нервной системы у молодой женщины с выраженным алгическим синдромом в области живота, без выявленнойпатологии при диагностической лапароскопии, ухудшение состояния после оперативного вмешательства должны настораживать в отношении острой порфирии, даже при отсутствии изменения окраски мочи; 2) острая атака порфирии может осложниться развитием клинико-радиологического PRES, одним из первых проявлений которого у пациентов с ОПП следует рассматривать эпилептический приступ; 3) формирование PRES указывает на тяжелый церебральный процесс, вызванный вторичными по отношению к головному мозгу токсическими, дисметаболическими и другими системными изменениями, требующими уточнения первопричины его развития и быстрой ликвидации; 4) несвоевременная диагностика и запоздалое лечение ОПП приводит к летальному исходу, причиной которого является не только полинейропатия, но и своеобразная энцефалопатия — PRES.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.