Коронавирус SARS-CoV-2 (коронавирус с тяжелым острым респираторным синдромом), который вызывает заболевание COVID-19, поразил >175 млн человек во всем мире и стал причиной >3,7 млн смертей по состоянию на 15 июня 2021 г. [1]. Хотя известно, что SARS-CoV-2 вызывает интерстициальную пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром, появляется все больше доказательств многочисленных неврологических проявлений, включая энцефалопатию [2], лимбический и стволовой энцефалиты [3, 4], синдром Гийена—Барре [5], инсульт [6] и др. Цереброваскулярные осложнения занимают особое место, учитывая их тяжесть и значимые социально-экономические последствия. Наряду с острыми инсультами также описаны атипичные нейрососудистые проявления, включая двустороннее расслоение сонной артерии, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) и васкулит [6].
Неврологические осложнения COVID-19 отмечаются почти у 1/3 пациентов. Одной из первых работ было исследование L. Mao и соавт. [7] в г. Ухань, описавших группу из 214 госпитализированных пациентов с подтвержденным SARS-CoV-2, среди которых 36,4% имели неврологические проявления, классифицируемые как центральные (24,8%), периферические (10,7%) и скелетно-мышечные (10,7%). У больных с тяжелой инфекцией SARS-CoV-2, которые потребовали лечения в отделении интенсивной терапии, распространенность неврологических осложнений достигает 84% [8]. По данным разных исследований, частота цереброваскулярных проявлений у пациентов с положительным результатом теста на SARS-CoV-2 колеблется от 1 до 3%, и увеличивается до 6% у пациентов в отделении интенсивной терапии [9, 10]. Частота инсульта в одном из первых исследований неврологических осложнений COVID-19 в г. Ухане составила 2,34% [9]. В другом исследовании, проведенном в Нью-Йорке, заболеваемость была относительно ниже — 0,9% [10]. Для уточнения характера связи между COVID-19 и острыми цереброваскулярными заболеваниями был предпринят широкомасштабный метаанализ, включивший 24 наблюдательных когортных исследования и 108 571 пациента с COVID-19 [11]. Объединенный анализ выявил частоту цереброваскулярной патологии у пациентов с COVID-19 в диапазоне от 0,4 до 8,1%. Частота острой цереброваскулярной патологии в среднем составила 1,4%. Наиболее частым проявлением был острый ишемический инсульт (87,4%); внутримозговые кровоизлияния встречались реже (11,6%) [11].
Острое нарушение мозгового кровообращения у пациентов с COVID-19 может иметь различные проявления с точки зрения механизма развития заболевания, демографических характеристик, а также клинических и нейрорадиологических особенностей, что имеет важное значение для диагностики и лечения [6]. Цереброваскулярные осложнения у пациентов с COVID-19, скорее всего, многофакторны. Они могут быть связаны с обычными механизмами инсульта, в которых COVID-19 действует как пусковой [12, 13], с дисфункцией системы свертывания крови [14—16], а также могут быть напрямую вызваны инфекцией SARS-CoV-2 через определенные патофизиологические механизмы, приводящие как к ишемическому, так и к геморрагическому инсульту.
Одним из признаков тяжелой формы COVID-19 является коагулопатия с высоким уровнем D-димера и повышенным фибриногеном. Она связана с системной воспалительной реакцией, индуцированной инфекцией, с эндотелиальной дисфункцией и микротромбозом, а также с органной недостаточностью [17]. Гиперкоагуляция может привести к ишемическому инсульту, способствуя венозной тромбоэмболии и парадоксальной эмболии, что может объяснить инсульт в результате окклюзии крупных сосудов у молодых людей без факторов риска сосудистых заболеваний [18]. Результаты исследования R. Beyrouti и соавт. [19] показывают, что ишемический инсульт, связанный с инфекцией COVID-19, может возникать в контексте системного протромботического состояния.
SARS-CoV-2, как и другие коронавирусы, использует рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE-2) для проникновения в клетки. Этот рецептор экспрессируется в легких, сердце, почках, нейронах, глиальных клетках и эндотелии сосудов. Прямая вирусная инвазия эндотелиальных клеток вызывает воспаление или эндотелит, который предположительно является основой развития сосудистых и тромботических осложнений COVID-19. Более того, связывание SARS-CoV-2 с рецептором ACE-2 вызывает истощение его доступности через эндоцитоз и, в конечном итоге, подавление ренин-ангиотензиновой системы, что усугубляет существующую эндотелиальную дисфункцию, особенно в таких органах, как сердце и мозг. Данные изменения могут привести к усилению симпатической активности, нарушению ауторегуляции церебрального кровотока и спазму сосудов с последующей ишемией органов [11].
В литературе описаны различные проявления повреждения миокарда вследствие коронавируса, в том числе вирусный миокардит, дисфункция миокарда, связанная с цитокиновым штормом, ишемическая болезнь сердца, вызванная несоответствием подачи и потребления кислорода, и стрессовая кардиомиопатия из-за стимуляции симпатической нервной системы [20, 21]. Клинически значимые аритмии зарегистрированы у 10% госпитализированных пациентов и у 40% пациентов в отделении интенсивной терапии [6]. Все эти механизмы могут приводить к нарушениям сердечного ритма и образованию внутрисердечных тромбов, возможно, усугубляемым состоянием гиперкоагуляции, что увеличивает риск кардиоэмболического инсульта.
Наконец, некоторые больные с COVID-19 могут быть особенно восприимчивы к цереброваскулярным повреждениям из-за гипоксемии. Например, у пациентов с ранее существовавшим стенозом артерий, кровоснабжающих головной мозг, гипоксемия может привести к инфаркту из-за несоответствия между доставкой и потреблением кислорода. Точно также гипоперфузия головного мозга, вторичная по отношению к подавлению ренин-ангиотензиновой системы, может увеличить риск как инфаркта крупных сосудов, так и болезни малых сосудов [11].
Было замечено, что легочные инфекции, обусловленные различными коронавирусами человека, вызывают увеличение альвеолярного и интерстициального воспалительного экссудата, что приводит к гипоксии, которая вызывает анаэробный метаболизм. Аналогичным образом возникает тяжелая гипервоспалительная системная реакция, характеризующаяся чрезмерным высвобождением провоспалительных факторов, таких как интерлейкин (ИЛ)-6, -12, -15 и фактор некроза опухолей-альфа (TNF-α), что называется цитокиновым штормом, который, по-видимому, является общим для коронавирусов, особенно для SARS-CoV-2 [22—24]. Кроме того, исследования культур клеток in vitro установили, что глиальные клетки после инфицирования различными коронавирусами увеличивают секрецию этих провоспалительных цитокинов [16, 22, 24]. Этот гипервоспалительный синдром в ЦНС может вызвать хроническое воспаление и повреждение головного мозга.
Развитие неврологических осложнений COVID-19, таких как инсульт и другие неврологические проявления, может быть объяснено нейротропностью и нейровирулентностью SARS-CoV-2 [25].
Отдельно необходимо рассмотреть механизмы возникновения геморрагического инсульта. Хотя он возникает гораздо реже, но последствия порой значительно тяжелее, чем при ишемическом варианте. Сродство SARS-CoV-2 к рецепторам ACE-2 может позволить вирусу напрямую повреждать внутричерепные артерии, вызывая разрыв стенки сосуда [11]. Кроме того, подавление ренин-ангиотензиновой системы может привести к повышению артериального давления и увеличить риск геморрагического инсульта у пациентов с уже существующей артериальной гипертензией.
Связывание SARS-CoV-2 с рецепторами ACE-2 эндотелия церебральных сосудов и выработка провоспалительных цитокинов приводят к нарушению целостности гематоэнцефалического барьера и изменению проницаемости сосудистой стенки. Подавление экспрессии ACE-2 может повышать риск геморрагического инсульта за счет нарушения эндотелиальной функции церебральных артерий, что приводит к четырехкратному увеличению риска цереброваскулярных событий, включая геморрагический инсульт [26]. Кроме того, инфекция SARS-CoV-2 может быть связана с коагулопатией потребления из-за истощения фибриногена (из-за диссеминированного внутрисосудистого свертывания), что также может увеличить риск внутримозгового кровоизлияния [12]. Кроме этого, у больных с тяжелой формой COVID-19 могут выявляться церебральные микрокровоизлияния, расположенные в мозолистом теле, подкорковых структурах и глубоком белом веществе, схожие с таковыми у пациентов с дыхательной недостаточностью и сепсисом, что предполагает потенциальную роль церебральной гипоксии в повреждении головного мозга при тяжелой форме COVID-19 [27].
По данным A. Vogrig и соавт. [6], у пациентов с COVID-19 выявлены особенности локализации поражения головного мозга при инсульте: окклюзия крупных сосудов (включая окклюзию внутренней сонной артерии, сегментов M1 и M2 средней мозговой артерии и основной артерии); участие нескольких сосудистых бассейнов; вовлечение редко пораженных иначе сосудов, включая, например, окклюзию периклозальной артерии [28] или наличие множественных очаговых стенозов в сегменте V4 позвоночной артерии [29]. В то же время заболевания мелких сосудов головного мозга, тромбоз церебральных вен и внутримозговые кровоизлияния встречаются реже.
Окклюзия крупных сосудов была описана у 60—80% пациентов, а одновременное вовлечение разных сосудистых бассейнов при ишемическом инсульте отмечено в 26—42,5% случаев [6, 12]. Показана достаточно высокая распространенность ишемического инсульта в вертебрально-базилярной системе, который наблюдается у 35% пациентов [6]. Частая встречаемость инсульта в системе заднего кровообращения подтверждена и другими авторами [30, 31].
Одним из наиболее распространенных вариантов ишемического инсульта при COVID-19 является криптогенный. В целом он диагностируется более чем у 40% пациентов [6]. Основываясь на анализе данных 829 случаев инсульта, было показано, что наряду с наиболее частым механизмом развития инсульта (криптогенным — 44,7%) у больных COVID-19 отмечались кардиоэмболия (21,9%) и атеросклероз крупных сосудов (10,6%). Об инсульте в результате поражения мелких артерий сообщалось редко (3,3%) [11].
Были проанализированы клинические симптомы пациентов, такие как симптомы COVID-19 и инсульта. Из 11 исследований, в которых сообщалось о симптомах COVID-19, в большинстве указано, что все пациенты, включенные в них, имели как минимум 1 симптом COVID-19 в течение своего заболевания. Наиболее частыми симптомами были одышка (59,1%) и кашель (56,2%). Реже наблюдались лихорадка (43,0%) и миалгия (41,7%). Кроме того, у 24,5% пациентов не было никаких симптомов COVID-19. Симптомы инсульта включали односторонний гемипарез или гемиплегию (66,7%), потерю сознания или снижение уровня сознания (66,0%) и головную боль (11,9%) [32]. По данным другого исследования, наиболее распространенными симптомами COVID-19 были лихорадка (55,2%), кашель (53,5%) и одышка (43,7%). Основными симптомами инсульта были двигательный (67,8%), речевой (46%) и сенсорный (42%) дефицит [33].
Кроме того, возникший в результате сочетания инсульта и коронавирусной инфекции неврологический дефицит был обычно тяжелым (средний показатель по шкале NIHSS колеблется от 19 до 21 балла), и примерно в 1/4 случаев имелись признаки системного тромбоза, включая венозный тромбоз, тромбоэмболию легочной артерии и селезенки [28, 34, 35]. Анализ 1329 пациентов с COVID-19 и ишемическим инсультом выявил, что средний балл по шкале NIHSS у пациентов составлял 15 (13—18) [11]. В подобранной 1:1 выборке из 336 пациентов с COVID-19 и без него медиана шкалы NIHSS была достоверно выше у пациентов с COVID-19 [33].
Необходимо также проанализировать факторы риска развития инсульта. По данным S. Nannoni и соавт. [11], риск инсульта при COVID-19 был выше у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска. При этом важно, что пациенты, у которых присутствовали сердечно-сосудистые заболевания, имели большую вероятность заболеть COVID-19. Наличие у пациентов преморбидной сердечно-сосудистой патологии значительно повышало относительный риск развития инсульта при COVID-19, особенно это было значимо в отношении артериальной гипертонии (OR=7,35 (95% ДИ: 1,94—27,87)), сахарного диабета (OR=5,56 (95% ДИ: 3,34—9,24)) и ишемической болезни сердца (OR=3,12 (95% ДИ: 1,61—6,02)).
В другом исследовании был проведен анализ 174 случаев сочетания COVID-19 с острым ишемическим инсультом (средний возраст 71,2 года; 37,9% женщины), среди которых 45 пациентов были в возрасте старше 80 лет и 41 — до 64 лет. В 96% случаев COVID-19 был подтвержден с помощью ПЦР, в остальных — серологически [33]. Наиболее распространенными факторами риска инсульта и сопутствующими заболеваниями были артериальная гипертензия (68,4%), ожирение (37,4%) и сахарный диабет (31,03%). Предшествующий инсульт был зарегистрирован у 20 (11,5%) пациентов. Среднее время между появлением симптомов COVID-19 и началом инсульта составило 7 дней [33].
По сравнению с пациентами с COVID-19 без сердечно-сосудистых заболеваний, пациенты с COVID-19, у которых развилась острая цереброваскулярная патология, были старше [11]. I. Siow и соавт. [32] показали, что по сравнению с общей популяцией пациентов с COVID-19 молодые пациенты реже страдают от инсульта как осложнения COVID-19. Средний возраст пациентов, перенесших инсульт как осложнение COVID-19, составил, по их данным, 65,5 года (диапазон 40,4—77,0 года). В то же время вероятность развития инсульта у молодых (до 50 лет) больных с COVID-19 была выше, чем в среднем в популяции [36]. Пациенты с COVID-19 и инсультом были более молодого возраста (объединенная медианная разница для возраста = –6,0; 95% ДИ= –12,3; –1,4), а женщины страдали реже [10]. В исследовании T. Oxley и соавт. [36] описаны 5 случаев инсульта у молодых людей в возрасте до 50 лет, выявленных за 2-недельный период наблюдения в госпитале Нью-Йорка. Такое число «молодых» инсультов примерно в 6 раз выше по сравнению с частотой за предыдущие 12 мес (5 случаев против 0,73 случаев в среднем). Это позволяет заключить, что COVID-19 может рассматриваться как самостоятельный фактор риска инсульта.
Риск развития инсульта у пациентов с COVID-19 был связан с более тяжелым течением коронавирусной инфекции, которое увеличивало относительный риск почти в 5 раз [11]. У большинства пациентов симптомы инсульта появлялись спустя несколько дней после дебюта коронавирусной инфекции, время до появления симптомов инсульта от дебюта COVID-19 составило 8,8 (6,3—11,6) дня. При оценке клинической причины госпитализации (симптомы COVID-19 против симптомов инсульта) видно, что неврологические симптомы, связанные с инсультом, были причиной госпитализации у 37,7% пациентов. Около 61% пациентов страдали тяжелой формой COVID-19, рентгенологические признаки пневмонии выявлены у 86,7% пациентов, а признаки тромбоэмболии легочной артерии — у 14,8% [11].
Лабораторные исследования демонстрировали повышенные уровни D-димера и фибриногена [11]. У молодых пациентов с COVID-19-ассоциированным инсультом в 4 из 5 случаев был выявлен повышенный уровень D-димера (>460 нг/мл), фибриногена (>443 мг/мл), что позволяет предположить, что COVID-19 вызывал острый ишемический инсульт, способствуя гиперкоагуляции [36]. Было показано, что повышенный уровень D-димера у пациентов с сочетанием инсульта и COVID-19 тесно связан с плохим прогнозом и высокой смертностью [37]. Также отмечалось повышение значения C-реактивного белка, которое составляло в среднем 127,8 мг/л [38]. Представляют интерес данные о положительном результате тестов на антитела IgM/IgG к кардиолипину или к β2-гликопротеину I в 17,2% случаев инсульта [11].
Важно отметить, что исход случаев инсульта, связанного с COVID-19, был значительно хуже, чем исход инсультов, не связанных с COVID-19. Это было подтверждено в 2 различных исследованиях, проведенных в Италии и США [38, 39]. Был показан неблагоприятный функциональный прогноз более чем в 70% случаев [29]. Даже несмотря на использование современных методов терапии, таких как внутривенная тромболитическая терапия и тромбэктомия, пациенты с инсультом и инфекцией COVID-19 имели более высокую внутрибольничную смертность [11]. Средняя смертность от инсульта у пациентов с COVID-19 составила 31,76% [32]. По данным другого исследования около 51% выживших с COVID-19-ассоциированным инсультом имели тяжелую инвалидизацию при выписке [33].
Более высокая тяжесть состояния при поступлении у пациентов с инсультом, ассоциированным с COVID-19, по сравнению с когортой без COVID-19 может объяснить худшие результаты лечения. Широкие мультисистемные осложнения COVID-19, включая острый респираторный дистресс-синдром, сердечную аритмию, острое кардиальное повреждение, тромбоэмболию легочной артерии, иммунные нарушения и вторичную инфекцию, вероятно, способствуют ухудшению исходов, включая более высокую смертность у этих пациентов.
По данным литературы, уже можно обобщить особенности клинических проявлений, а также результатов нейровизуализации и исходов инсульта как осложнения новой коронавирусной инфекции. Такие особенности включают предрасположенность к окклюзии крупных сосудов, поражению нескольких сосудистых бассейнов, вовлечению редко страдающих сосудов, наличие случаев сочетания тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, более тяжелого неврологического дефицита. И, наоборот, заболевания мелких сосудов головного мозга, тромбоз церебральных вен и внутримозговые кровоизлияния встречаются реже. Патогенез и оптимальное лечение ишемического инсульта, связанного с COVID-19, все еще остаются неясными, но появляются новые данные, свидетельствующие о том, что коагулопатия и эндотелиопатия, вызванные цитокиновым штормом, представляют собой возможные важные механизмы и являются факторами риска COVID-19-ассоциированного инсульта.
Особое внимание необходимо уделить нарушению когнитивных функций как клиническому проявлению последствий инсульта, ассоциированного с COVID-19.
Учитывая широкую распространенность постинсультной деменции, а также объективно большую тяжесть течения инсультов, связанных с COVID-19, необходимо более детальное изучение когнитивных нарушений, спровоцированных COVID-19-индуцированными инсультами. Комбинация инсульта и COVID-19 подвергает выживших большому риску развития долгосрочных неврологических последствий, либо усугубляя ранее существовавшее неврологическое расстройство, либо инициируя новое. Эта тема особенно актуальна, поскольку в целом COVID-19 наиболее серьезно поражает пожилых людей.
Наиболее частым клиническим проявлением COVID-19 является развитие острого респираторного дистресс-синдрома [40], что наряду с хронической вентиляцией легких тесно связано с последующим снижением когнитивных функций, исполнительной дисфункцией и снижением качества жизни, часто сохраняясь через месяцы и годы после выписки из больницы [41].
Воспаление, связанное с COVID-19, увеличивает вероятность развития «немых» инфарктов мозга, повышает проницаемость гематоэнцефалического барьера, усиливает тромбоз и коагулопатию, которые могут способствовать дальнейшему распространению повреждений головного мозга. Условия клинического ведения этих пациентов (изоляция от семьи, сокращение контактов с персоналом, длительная искусственная вентиляция легких и седация) также подвергают их высокому риску развития когнитивного дефицита [42].
Имеющиеся данные убедительно свидетельствуют о том, что пациенты, перенесшие COVID-19-индуцированный инсульт, подвергаются высокому риску последующего развития неврологических заболеваний с нарушением когнитивных функций. Неврологи, психиатры и лица, осуществляющие уход, должны быть предупреждены о возможном увеличении таких случаев среди выживших после COVID-19. Необходимы проспективные исследования для изучения возможных корреляций между острой и подострой инфекцией COVID-19 и долгосрочными неврологическими последствиями в этой когорте пациентов. Необходимо формирование комплекса методик, наиболее информативных для использования у пациентов, перенесших COVID-19-индуцированный инсульт, на этапе стационарного лечения и амбулаторного наблюдения, выявление основных факторов, определяющих тяжесть когнитивного дефицита и определение оптимальных способов терапии (в том числе медикаментозной), которые позволят улучшить исход заболевания.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.