Ганглиоглиома относится к группе глионейрональных образований 1 степени злокачественности по классификации опухолей ЦНС ВОЗ, которая сочетает в себе неопластический глиальный и нейрональный клеточные пулы [1]. По меткому замечанию Ингмара Блюмке, ганглиоглиома — это «интригующее» новообразование, которое может локализоваться на всем протяжении нейроаксиса и иметь различные клинические проявления, но в основном упоминается в ассоциации с трудно поддающейся медикаментозному лечению эпилепсией» [2]. Значительное количественное преобладание этой опухоли в группе эпилептогенных новообразований, определенных как Long-Term Epilepsy-Associated Tumors (LEAT) и неофициальное название «эпилептома» полностью подтверждают эту ассоциацию [3—5]. Известна частая ассоциация ганглиоглиом и фокальной кортикальной дисплазии (ФКД) I типа, с 2011 г. рассматриваемой как ФКД IIIb-типа в классификации ILAE, частота встречаемости которой может достигать 80% [6, 7]. Также в литературе есть упоминания о сочетаниях ганглиоглиомы и других опухолей из группы LEAT с ФКД IIa- и IIb-типов, которые в настоящее время следует рассматривать как двойную патологию [7—9]. Есть мнение, что ФКД не несут повышенного риска неопластической трансформации [2]. Однако это утверждение вызывает определенные сомнения, потому что отдельные формы ФКД могут иметь эволюционно-онкогенный потенциал. В литературе имеются единичные упоминания о трансформации ФКД II типа в неопластическую форму, а именно в ганглиоглиому [8, 9]. Несмотря на то что эта опухоль была описана в начале XX века, до настоящего времени не существует четкого понимания о ее происхождении. Обсуждается возможность общего происхождения ганглиоглиомы и ФКД из клеток-предшественников, которые подвергаются аномальному глионейрональному развитию, но до сих пор не существует доказательств причинно-следственной связи между этими патологическими процессами [2, 9, 10]. В некоторых случаях дифференциальная диагностика ганглиоглиомы представляет определенные трудности. Это может быть связано с широким полиморфизмом микроскопических характеристик ганглиоглиомы, которые варьируют от преимущественно нейронального фенотипа (ФКД и ганглиоцитомы) до вариантов с выраженной глиальной популяцией (диффузные астроцитомы), а также особенностями интраоперационного забора материала, представленного для гистологического исследования [2, 11]. При определенных условиях ганглиоглиомы с выраженным диспластическим нейрональным компонентом могут имитировать морфологическую картину ФКД IIa-типа [2, 8]. Кроме того, радиологические паттерны некоторых диффузных вариантов ганглиоглиомы могут быть неотличимы от таковых при ФКД II типа, что также затрудняет дифференциальную диагностику [11]. В статье сообщается о двух случаях обнаружения ганглиоглиом, которые имели микшированную структуру, сочетающую в себе типичные нейрональный и глиальный компоненты, и морфологические элементы ФКД IIb-типа, интегрированные в ткань опухоли без четкой дифференцировки. При анализе литературы не было обнаружено упоминаний об аналогичном сочетании клеточных элементов в структуре одного субстрата.

Клиническое наблюдение 1

Пациентка Н., возраст 1 год и 10 мес, диагноз: «Структурная фармакорезистентная эпилепсия». Больна с возраста 1 мес и 20 дней, когда развился приступ с закатыванием глаз вправо продолжительностью до 30 с с последующим сном. В течение суток родители отметили 2 таких эпизода, затем ночью развился генерализованный эпилептический приступ. С диагнозом «эписиндром» ребенок был госпитализирован в ЦРБ по месту жительства, затем переведен в федеральный центр, где при проведении МРТ были выявлены структурные изменения в левой лобной доле, которые трактовались как вариант нарушения кортикального развития (НКР) с аномальной клеточной пролиферацией с дифференциальным диагнозом с ФКД IIIc (рис. 1, а—г). При проведении видео-ЭЭГ-мониторинга (ВЭМ) ночного сна была зарегистрирована эпилептическая активность в лобно-височных и лобно-центральных отведениях слева без признаков генерализации. Проводился подбор антиэпилептической терапии (АЭТ), достигнут непродолжительный эффект в виде отсутствия приступов. Далее приступы возобновились с частотой до 3—6 раз в сутки с изменением феноменологии. При повторной госпитализации у ребенка отмечалась задержка психоречевого развития и наличие регионарной эпилептиформной активности в лобно-височных отведениях с доминантным фокусом слева на кривых ВЭМ. В ходе междисциплинарного консилиума было установлено, что пациентке показано оперативное лечение по поводу эпилепсии. При подготовке к хирургическому вмешательству были выполнены прехирургический интенсивный ВЭМ, позволивший зарегистрировать иктальные события, исходящие из левой лобной области, и МРТ с высоким разрешением (МРТ ВР), результаты которых требовали проведения дифференциальной диагностики между диспластическим и неопластическим происхождением патологического субстрата (рис. 1).

Рис. 1. Пациентка Н. Динамические рутинная МРТ с контрастным усилением (верхний ряд) и МРТ В (нижний ряд) с интервалом 1 год и 2 мес.

а, б — по данным рутинной МРТ с контрастным усилением (КУ) — обширная зона структурных патологических изменений левой лобной доли, реализованная в регионарном нарушении сулькации, неравномерном утолщении коры, сглаженности серо-белой демаркации за счет трансмантийного распространения от стенки переднего рога бокового желудочка. в — при КУ патологического накопления контрастного агента в зоне интереса не определяется. г — на изображениях в режиме с переносом намагниченности (SWAN) отмечается наличие крупного кальцината в кортико-медулярной зоне. д, е — при динамическом обследовании на фоне продолжающейся миелинизации более четко определяются признаки, специфичные для НКР, с нарушением демаркации серого и белого вещества и отчетливым трансмантийным признаком. ж — на изображениях в режиме FLAIR отмечается кавитация субкортикального белого вещества. з — на изображениях в режиме SWAN стабильный участок кальцинации в кортико-медуллярной зоне, что не позволяет исключить наличие неопластической ткани в структуре субстрата.

В эту же госпитализацию пациентке проведена процедура эпилептической хирургии — микрохирургическое удаление порока развития левой лобной доли головного мозга. В раннем постоперационном периоде приступов не было, вместе с тем с учетом результатов постоперационного ВЭМ было рекомендовано длительно продолжить прием антиэпилептических препаратов (АЭП) в прежних дозировках. При проведении патоморфологического исследования операционного материала были выявлены микроскопические признаки ганглиоглиомы 1 степени злокачественности по классификации опухолей ЦНС ВОЗ, микшированные с клеточными и иммуногистохимическими маркерами ФКД IIb-типа. В пользу ганглиоглиомы говорили наличие ганглиозных и ганглиозноподобных клеток, экспрессирующих хромогранин A, микрокальцинаты, а также реакция единичных отростчатых клеток с антителом к CD34. Обнаруженные в структуре субстрата многочисленные дисморфичные NF-позитивные нейроны и vimentin-позитивные баллонные клетки являются высокоспецифичными признаками ФКД IIb-типа. По результатам было сформировано заключение: картина в большей степени соответствует ганглиоглиоме CNS WHO степени злокачественности 1, часть гистопатологических признаков также характерна для ФКД IIb-типа (рис. 2 на цв. вклейке). С целью уточнения диагноза было проведено дополнительное молекулярно-генетическое тестирование резецированной ткани. Генетическое исследование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) не выявило мутации гена BRAF в кодоне 600. Вместе с тем молекулярно-генетическое исследование методом ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) в режиме реального времени позволило обнаружить экспрессию химерного транскрипта KIAA1549::BRAF exon25::exon9. Следует отметить, что признаки ганглиоглиомы и ФКД IIb-типа не имели четкой дифференцировки, которая позволила бы предположить у пациентки наличие двойной патологии.

Рис. 2. Пациентка Н. Результаты патоморфологического исследования.

а — микроскопическая картина представлена корой (справа) с выраженным нарушением нормальной гистоархитектоники. В кортексе и белом веществе визуализируются многочисленные баллонные клетки и немногочисленные дисморфичные нейроны, что характерно для ФКД IIb. В то же время имеются признаки, характерные для ганглиоглиомы — ганглиозные и ганглиозноподобные клетки, а также микрокальцинаты. б — признаки, характерные для ФКД IIb — экспрессия баллонными клетками виментина. в — экспрессия NF-телами дисморфичных нейронов. г — экспрессия хромогранина A ганглиозными и ганглиозноподобными клетками. д — характерным иммуногистохимическим признаком ГГ является экспрессия CD34 отростчатыми нейрональными клетками, что не является типичным для ФКД II типа.

Клиническое наблюдение 2

Пациент С., возраст 5 лет, диагноз: «Структурная фармакорезистентная эпилепсия». Дебют эпилептических приступов в 4 г. с эпизодов остановки текущей деятельности с нарушением сознания, адверсией глаз вверх, поворотом головы вправо, длительностью до 1 мин с постприступным сном. Эпилептологом по месту жительства проводился подбор АЭТ — без выраженного эффекта, с увеличением частоты приступов до 1—2 раз в сутки. Ребенок неоднократно был госпитализирован в стационар по месту жительства, в котором был установлен диагноз: «Фокальная эпилепсия неуточненной этиологии». Пациент был направлен в федеральный центр, где при проведении МРТ были выявлены структурные изменения в правой височной доле, которые требовали проведения дифференциальной диагностики между диспластическим и неопластическим происхождением патологического субстрата (рис. 3). При проведении ВЭМ в период сна в правой затылочно-задневисочной с распространением на теменную областях регистрировалась региональная эпилептиформная активность в виде комплексов острая-медленная волна, амплитудой до 120 мкв, без клинических проявлений, на фоне продолженного регионарного замедления. Индекс эпилептиформной активности варьировал в пределах 10—20%. Была проведена коррекция АЭТ с непродолжительным эффектом в виде отсутствия приступов. В ходе междисциплинарного консилиума, с учетом неоднократных смен схемы АЭТ и дозировок АЭП, было принято решение о проведении процедуры эпилептической хирургии.

Рис. 3. Пациент С. МРТ головного мозга.

а, б, в — в правой височной доле определяется патологический субстрат с повышенными сигналами в T2 и FLAIR, локальными утолщением кортикальной пластинки и сглаженностью серо-белой демаркации в зоне интереса за счет трансмантийного распространения (стрелки). г — на изображениях в режиме SWAN убедительных данных за наличие кальцинатов и неоваскуляризации не получено. д — при КУ патологического накопления контрастного агента в зоне интереса не выявлено. е — на изображениях в режиме бесконтрастной МРТ — перфузии (ASL) определяется четкий фокальный участок гипоперфузии в коре, совпадающий по локализации с патологическим субстратом (стрелка).

При проведении патоморфологического исследования в операционном материале были выявлены морфологические признаки, также имеющие сочетание свойства двух патологических процессов. В данном случае, в отличие от пациентки Н., в материале, предоставленном для исследования, преобладали микроскопические и иммунногистохимические признаки, характерные для ФКД IIb-типа. Отличительной особенностью субстрата является отсутствие типичных для ФКД IIb крупных дисморфичных нейронов и наличие небольшого количества баллонных клеток в кортексе. В то же время значительная часть нейронов коры экспрессирует хромогранин A, что в известной степени характерно для ганглиозных клеток, обнаруживаемых в ганглиоглиоме (рис. 4 на цв. вклейке). С целью уточнения диагноза было проведено дополнительное молекулярно-генетическое тестирование резецированной ткани. Исследование методом ПЦР позволило достоверно исключить наличие мутации гена BRAF в кодоне 600. Молекулярно-генетическое исследование методом ОТ-ПЦР в режиме реального времени на наличие экспрессии химерного транскрипта KIAA1549::BRAF было признано неинформативным из-за низкого качества выделенных нуклеиновых кислот. Следует отметить, что и в этом случае признаки ФКД IIb-типа и ганглиоглиомы не имели четкой дифференцировки, которая позволила бы предположить у пациента наличие двойной патологии.

Рис. 4. Пациент С. Результаты патоморфологического исследования.

а — при микроскопическом исследовании коры отсутствует нормальная гексаламинарная структура. Клеточный состав преимущественно представлен клетками, морфологически соответствующими нормальным нейронам. При этом отсутствуют типичные дисморфичные нейроны и ганглиозные клетки, однако встречаются единичные баллонные клетки (стрелка), характерные для ФКД IIb-типа. б — нейроны кортекса тотально экспрессируют хромогранин A, что является характерным для неопластических нейронов и ганглиозных клеток. в — реакция с анти-NF антителами подтвердила отсутствие дисморфичных нейронов, типичных для ФКД II типа.

Обсуждение

Эпилептогенные субстраты, представленные в публикации, сочетающие производные опухолевых и неопухолевых процессов группы НКР с аномальной клеточной пролиферацией, до настоящего времени не имеют четкого описания в литературных источниках. Как уже было отмечено, в подавляющем большинстве случаев встречается ассоциация опухолей группы LEAT с ФКД IIIb-типа, которая, по сути своей, является нарушением ламинации слоев в перитуморальной коре. Сочетание опухоли с другим типом ФКД либо иным патологическим процессом в перитуморальной ткани или отдаленном регионе мозга рассматривается как двойная патология [7].

В исследованных нами субстратах клеточные элементы характеризовались выраженной гетерогенностью, располагались в хаотичном порядке и демонстрировали признаки как ганглиоглиомы 1 степени злокачественности по классификации опухолей ЦНС ВОЗ, так и ФКД IIb, что вызвало неоднозначность интерпретации и определенную неуверенность в достоверной категоризации патологических очагов. С одной стороны, наличие в обоих случаях многочисленных ганглиозных клеток с выраженной экспрессией хромогранина A свидетельствовало о наличии ганглиоглиомы. Однако мы посчитали, что такое определение было бы не совсем корректным наименованием патологического процесса, так как при морфологическом исследовании и иммуногистохимическом окрашивании определялись также и баллонные клетки. Эти клетки в первом случае сочетались с обнаруженными дисморфичными нейронами, экспрессирующими в телах белок нейрофиламента, во втором случае дисморфичные нейроны не определялись вовсе. Наличие баллонных клеток и дисморфичных нейронов в случае пациентки Н. являются типичными паттернами ФКД IIb-типа. Вместе с тем наличие множественных кальцинатов и экспрессия CD34 отростчатыми нейрональными клетками не совсем типичны для ФКД. Учитывая указанные признаки сочетания хромогранин A-позитивных нейрональных клеток и клеток, типичных для ФКД IIb, патоморфологические заключения исследованных субстратов в обоих случаях были сформулированы неоднозначно, как имеющие признаки ганглиоглиомы и ФКД IIb. Следует также отметить, что в доступных для исследования участках неокортекса, непосредственно прилежащих к эпилептогенным субстратам, была сохранена нормальная гексаламинарная структура, что свидетельствовало об отсутствии признаков ФКД IIIb-типа.

Достоверное отсутствие мутации BRAF V600E в обоих случаях также говорит об атипичном гистопатологическом строении обнаруженных нами субстратов. В литературе обнаружение этой мутации при ганглиоглиомах встречается в 10—60% случаях. И этот факт мог бы свидетельствовать о наличии ФКД. Однако в литературе есть единичные упоминания о наличии мутации BRAF V600E при ФКД IIa-типа, обнаруженной в коре по соседству с ганглиоглиомой, что может быть еще одним подтверждением общего происхождения этих патологических процессов. Надо отметить, что в этой же публикации авторы сделали предположение о том, что мутация BRAF V600E могла быть обнаружена из-за вкрапления редких неопластических клеток в диспластичной коре [8].

О случае двойной патологии с участием ФКД IIa-типа сообщают T. Marburger и R. Prayson, которые обнаружили ее признаки в коре, соседствующей с ангиоцентрической глиомой [12]. Следует ли такую ассоциацию считать двойной патологией или она свидетельствует о динамическом эволюционно-онкогенном потенциале ФКД IIa-типа, еще предстоит выяснить. X.R. Ortiz-González и соавт. представили описание наблюдение манифестации ганглиоглиомы на фоне диспластичной коры полушария (которую они классифицировали как ФКД IIa) при динамическом наблюдении ребенка, страдавшего эпилепсией [9]. Случаев двойной патологии, когда опухоли из группы LEAT сочетаются с ФКД IIb-типа, в литературе представлено еще меньше. Например, C.Q. Liu и соавт. сообщают об обнаружении сочетания ангиоцентрической глиомы и ФКД IIb у пациента, прооперированного по поводу фармакорезистентной эпилепсии [13]. Во всех перечисленных примерах ФКД II типа были обнаружены в перитуморальной коре, что заметно отличается от обнаруженных нами субстратов, в которых не было четкой дифференцировки клеточных элементов ганглиоглиомы и ФКД IIb-типа. Наиболее похожий случай был описан в материалах Международного конгресса неврологов, проходившего в 2014 г. в Рио-де-Жанейро. Так, I. Bodi и соавт. представили описание случая обнаружения ФКД IIb-типа с массивной кальцификацией, в структуре которой были обнаружены два опухолевых узла, состоящие из полигональных клеток с овальными ядрами с умеренно эозинофильной цитоплазмой [14]. У пациентки Н. также была обнаружена обильная кальцификация в субкортикальном белом веществе, но опухолевые кластеры в структуре субстрата преобладали над диспластическими и демонстрировали микроскопические и ИГХ-признаки ганглиоглиомы.

Еще одним фактором, затрудняющим классификацию, было обнаружение у пациентки Н. химерного транскрипта KIAA1549::BRAF exon25::exon9 при молекулярно-генетическом исследование методом ОТ-ПЦР. Такое слияние часто встречается при пилоцитарной астроцитоме (ПА) и диффузной лептоменингиальной глионейрональной опухоли (ДЛГО) и иногда его обнаружение является определяющим при постановке диагноза [15, 16]. Вместе с тем M. Alturkustani обнаружил слияние KIAA1549-BRAF и пилоцитарный глиальный компонент в опухоли с диффузным паттерном роста, что указывало на признаки, характерные для ПА. При дальнейшем изучении наличие множественных дисморфичных ганглиозных клеток, расположение опухоли в височной доле и отсутствие эозинофильных гранулярных телец позволили склониться в пользу диагностики ганглиоглиомы [1].

Результаты МРТ также добавили определенные сомнения при классификации обнаруженных нами субстратов. МРТ-характеристики были не совсем типичными для опухолей, однако в литературе есть упоминания о том, что опухоли группы LEAT в некоторых случаях невозможно отличить от ФКД II типа [11, 17]. Есть сведения, что ганглиоглиомы могут копировать радиологические характеристики ФКД IIb-типа, в том числе и при применении радиоизотопных методов [18, 19]. Если в наблюдении пациентки Н. косвенными признаками опухоли являлась обильная кальцификация в кортико-медуллярной зоне, то в случае с пациентом С. патологический субстрат по всем характеристикам, включая сниженную перфузию, соответствовал МРТ-критериям ФКД IIb. Имеются данные о том, что отличительным признаком некоторых ганглиоглиом, несмотря на 1 степень злокачественности, является повышенная перфузия, и это может быть единственным маркером неопластической ткани при диффузной (диспластической) форме опухоли [18, 20, 21]. Но в случае пациента С. как раз преобладали микроскопические признаки ФКД IIb-типа, что могло сказаться на результатах исследования МРТ-перфузии. В обоих случаях отмечалось трансмантийное распространение субстрата от бокового желудочка до измененной коры, отсутствие КУ, стабильность размеров при динамическом наблюдении и сглаженность демаркации серого и белого вещества, что является специфическими МРТ-критериями ФКД IIb-типа [22].

Заключение

Выявленные эпилептогенные субстраты заметно отличаются от классических вариантов ганглиоглиомы 1 степени злокачественности и ФКД IIb-типа по патоморфологическим, молекулярно-генетическим, радиологическим критериям, и до настоящего времени не имеют случаев упоминания в литературе. Представленные результаты могут свидетельствовать о существовании новой подгруппы ганглиоглиом с клеточной атипией либо патологических субстратов с ранее неизвестной комбинацией двух патологических процессов, или еще раз свидетельствуют в пользу общего происхождения «эпилептом» и ФКД II типа. Эти данные нуждаются в проспективной проверке на более крупной когорте пациентов и углубленного изучения молекулярно-генетического профиля обнаруженных патологических субстратов с целью определения их места в классификации и достоверной верификации происхождения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.