Боковой амиотрофический склероз (БАС) — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, вызывающее поражение верхних и нижних двигательных нейронов [1]. Он характеризуется мышечной слабостью, а также нарушением глотания, речи и дыхательной недостаточностью [2]. Продолжительность жизни пациентов с БАС составляет в среднем 2—3 года [3].

В настоящее время патогенетическая терапия БАС представлена единичными препаратами с невысокой эффективностью. Перспективы лечения БАС связаны с началом лечения на максимально ранних стадиях, а в некоторых случаях — даже с профилактикой на досимптомной стадии [4]. В связи с этим актуальность приобретает поиск различных биомаркеров болезни [5].

Глазодвигательные нарушения не относятся к типичным проявлениям БАС. Еще в ранних описаниях (Radcliffe и Lockhart Clarke, 1862 г., цит. по [6]) упоминались симптомы, нехарактерные для данного заболевания: когнитивные нарушения, недостаточность функции сфинктеров, снижение чувствительности и глазодвигательные расстройства. Однако в настоящее время очевидно, что симптоматика БАС нередко выходит за пределы двигательной сферы [6—8].

Явные глазодвигательные нарушения, в частности наружная офтальмоплегия, при БАС встречаются крайне редко. Субклинические нарушения глазодвигательной системы, которые могут быть выявлены только с помощью специализированного оборудования — трекера глаз (видеоокулографа), встречаются гораздо чаще. Среди них можно выделить нарушения саккадических движений глазных яблок, которые включают визуально-управляемые (рефлекторные) саккады, саккады по памяти и антисаккады, а также нарушение плавного движения глаз и зрительной фиксации [9].

Глазодвигательные расстройства при БАС потенциально могут рассматриваться как биомаркер распространения нейродегенеративного процесса за пределы моторных зон. Анализ глазодвигательных нарушений позволяет выделить различные фенотипы болезни и улучшить понимание ее патогенеза. В обзоре проанализированы сведения о нарушениях глазодвигательной системы при БАС и их возможная диагностическая значимость.

Регуляция глазодвигательной системы

Высшим центром регуляции направления взора являются лобное и теменное глазодвигательные корковые поля. Волокна от корковых центров регуляции взора направляются непосредственно к верхним холмикам четверохолмия, а те в свою очередь связаны с глазодвигательными структурами ствола. Благодаря этой системе, которую по аналогии с экстрапирамидной системой можно назвать «прямым» путем регуляции взора, осуществляются быстрые непроизвольные (рефлекторные) саккады [10]. Непосредственно за саккадические движения глаз отвечают ядра ретикулярной формации ствола: ростральное интерстициальное ядро медиального продольного пучка — за вертикальные саккады, а парамедиальная понтинная ретикулярная формация — за горизонтальные саккады [6].

Произвольные саккады регулируются более сложной системой — «непрямым путем» регуляции взора. Глазодвигательные корковые поля тесно связаны с дорсолатеральной префронтальной корой, которая отвечает за регуляторный контроль выбора направления взора. Они оказывают возбуждающее влияние на нейроны базальных ганглиев, в частности на хвостатое ядро, которое в свою очередь оказывает тормозящее влияние на нейроны ретикулярной части черного вещества. Последние оказывают тормозящее влияние на верхние холмики четверохолмия, связанные с ядрами глазодвигательных черепных нервов в стволе. Таким образом, возбуждение, возникающее в коре, усиливает ее тормозящее влияние на хвостатое ядро, что в свою очередь уменьшает тормозное влияние хвостатого ядра на черное вещество. В итоге уменьшается тормозное влияние последней на верхние холмики четверохолмия и осуществляется произвольное саккадическое движение глазных яблок [6, 11, 12].

Глазодвигательные нарушения при БАС

В литературе имеются единичные сообщения о развитии у пациентов с БАС пареза вертикального взора. Такие случаи могут указывать на особый фенотип заболевания — БАС-прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП)(по аналогии с БАС-фронтотемпоральная деменция) [6]. Анализ аутопсийного материала пациента с БАС и симптомами ПНП в одном случае показал сочетание двух протеинопатий — TAR-ДНК-связывающего белка (TDP-43) и тау-протеина, характерных для обоих заболеваний. В таких случаях можно предположить сочетание двух заболеваний — БАС и ПНП [13]. Учитывая их редкость, вероятность случаев такой коморбидности крайне низка. Более вероятны случаи «БАС-плюс» с вовлечением структур, связанных с контролем глазодвигательных функций в рамках одного патологического процесса. Это подтверждается другим аутопсийным исследованием, которое продемонстрировало накопление типичного для БАС аномального белка TDP-43 не только в моторной коре, ядрах ствола и передних рогов спинного мозга, но и в структурах экстрапирамидной системы, которые участвуют в регуляции глазодвигательных реакций [14].

Развитие БАС в сочетании с парезом вертикального взора описано при мутации в гене ANXA11 [15]. Однако анализ других случаев БАС, ассоциированных с мутацией в данном гене, показал, что в основном у пациентов наблюдалась классическая клиническая картина с моторными проявлениями без глазодвигательных нарушений [15]. В связи с этим развитие офтальмоплегии сложно объяснить какой-либо одной мутацией, актуален поиск механизмов, обусловливающих распространение патологического процесса за пределы двигательных структур нервной системы.

Классическая наружная офтальмоплегия при БАС может наблюдаться на терминальной стадии болезни, в тех случаях, когда современные средства паллиативной медицинской помощи существенно продляют жизнь пациента, и неврологический дефицит достигает степени синдрома «запертого человека» [16]. Такое позднее вовлечение двигательных нейронов ядер глазодвигательных нервов связано с особенностями их физиологии, которые делают их менее подверженными дегенерации по сравнению с мотонейронами ядер других черепных нервов, например подъязычного [17]. Например, нейроны ядер глазодвигательных нервов характеризуются относительно низкой плотностью глицинергических и M-холинергических рецепторов, что приводит к более высокой частоте генерации нервных импульсов. Мотонейроны ядер глазодвигательных нервов также характеризуются более высоким уровнем экспрессии кальцийсвязывающих белков, которые могут предотвращать повышение уровня внутриклеточного кальция под действием глутаматной эксайтотоксичности в рамках нейродегенеративного процесса. В мотонейронах ядер глазодвигательных нервов отмечается повышенная активность гена ADCYAP1, кодирующего полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP), что может указывать на его потенциальную нейропротективную роль [17]. В глазодвигательных ядрах выше концентрация сосудистого эндотелиального ростового фактора и других соединений, обладающих потенциальной нейропротективной активностью [18].

Иммуногистохимические исследования аутопсийного материала пациентов с БАС также показали существенные отличия в белковом составе глазодвигательных мышц и мышц конечностей [19, 20]. Схожие результаты были получены в исследованиях, посвященных белковой структуре нервно-мышечного соединения при БАС. Оно было грубо изменено в мышцах конечностей и интактно в глазодвигательных мышцах [21, 22]. В одном исследовании были показаны значимые различия в экспрессии ряда белков в нервных волокнах, иннервирующих глазодвигательные мышцы и мышцы конечностей [23]. Это указывает на различный профиль экспрессии белков в глазодвигательных мышцах, а также их нервно-мышечных синапсов и иннервирующих их нервов, которые препятствуют их патологической перестройке при БАС вплоть до терминальной стадии.

Развитие наружной офтальмоплегии на поздних стадиях болезни может представлять существенную проблему для пациентов в связи с тем, что движения глаз при развитии синдрома «запертого человека» могут использоваться как единственный способ коммуникации пациента с окружающими [24].

Систематических исследований зрачковых реакций при БАС в ходе подготовки обзора обнаружить не удалось. Однако, учитывая результаты других работ, указывающих на наличие высокой частоты вегетативной дисфункции при данном заболевании [7], нельзя исключить возможность развития изменений зрачковых реакций у пациентов с БАС за счет вовлечения голубоватого пятна или префронтальной коры [4].

Субклинические глазодвигательные нарушения

Субклинические глазодвигательные нарушения при БАС чаще всего проявляются нарушениями саккадических движений глазных яблок. Большинство исследований продемонстрировало нарушение произвольных и рефлекторных саккад при БАС [2, 9, 25—29]. Например, C. Donaghy и соавт. [9], обследовав 44 пациентов с БАС и 50 — с болью в спине, продемонстрировали, что амплитуда саккадических движений глаз в контрольной группе была достоверно больше, чем при БАС. Схожие результаты были получены E. Aust и соавт. [30], которые показали, что у пациентов на поздних стадиях БАС был больше латентный период саккад, особенно вертикальных, в связи с этим авторы предположили, что снижение амплитуды саккад может служить количественным показателем прогрессирования заболевания [9]. Схожие результаты получили C. Youn и соавт. [31]. Обследовав 53 пациентов, у 64% из них они обнаружили глазодвигательные нарушения, коррелировавшие только с форсированной жизненной емкостью легких, которую можно рассматривать как показатель стадии болезни. Однако M. Proudfoot и соавт. [32] не обнаружили какой-либо динамики в показателях глазодвигательной сферы, оценивая пациентов через 20 мес после первого исследования, что ставит под сомнение возможность использовать видеоокулографические показатели в качестве маркера прогрессирования болезни.

Сравнение параметров саккад при спинальной и бульбарной формах БАС показало, что у пациентов с бульбарной формой отмечается замедление саккад, а у пациентов со спинальной формой наблюдаются гипометрические и ступенчатые саккады. Оба этих параметра отрицательно коррелировали с длительностью заболевания, что указывало на их связь с патологическими изменениями, наблюдаемыми при БАС [28].

Нарушения антисаккад при БАС представлены увеличением их латентности и антисаккадными ошибками, связанными с неспособностью подавлять рефлекторные саккады [2, 9, 25—28]. Они были обнаружены в 24,2% случаев, по данным A. Rekik и соавт. [27]. В исследованиях S. Shaunak и соавт. [33] и I. Evdokimidis и соавт. [25] антисаккадные ошибки были выявлены у большего числа пациентов с БАС — 31,9 и 33% соответственно. Такой диапазон значений может указывать на вариабельность проявлений данного симптома в зависимости от исследуемой популяции и используемой методологии. Нарушения антисаккад были выявлены не только у пациентов с БАС, но и у асимптомных носителей гена C9orf72, связанного с развитием данного заболевания [34].

Предполагается, что высокая частота антисаккадных ошибок может быть связана с недостаточной активностью дорсолатеральной префронтальной коры, которая отвечает за регуляторные функции, в том числе подавление нежелательных рефлекторных саккад. Примечательно, что корреляционный анализ не выявил связи между измененными параметрами антисаккад и нарушением когнитивных функций при БАС [27].

Нарушения плавных следящих движений глаз наблюдаются у значительного числа пациентов с БАС. По данным некоторых авторов, они являются наиболее распространенными нарушениями тонкой моторики глаз [27, 29]. Нарушения плавных следящих движений глазных яблок были представлены ступенчатыми движениями (по типу «зубчатого колеса») [29, 35]. В двух работах было зарегистрировано снижение точности плавных движений глаз [2, 34]. Все названные изменения характерны для синдрома паркинсонизма [36, 37]. Однако некоторые авторы не подтвердили эти данные, в частности S. Shaunak и соавт. [33] в группе из 17 пациентов с БАС не обнаружили нарушений плавных движений глаз.

Отчасти нарушения плавных движений глаз могут быть связаны с возрастными изменениями, происходящими в головном мозге [38]. Однако анализ нарушений плавных следящих движений глаз у пациентов с БАС с учетом возраста показал, что их развитие связано с самим заболеванием [39]. Ряд исследований продемонстрировал у пациентов с БАС и асимптомных носителей мутации c9orf72 нарушения зрительной фиксации в виде более высокой частоты и амплитуды саккадических интрузий, по сравнению с контрольной группой [9, 34, 40].

В основе нарушений плавных следящих движений глаз при БАС, вероятно, лежит повреждение мозжечка и его связей, которые играют ключевую роль в координации и плавности движений, включая движения глаз [2]. Развитие нарушения плавных следящих движений глазных яблок на ранних стадиях болезни может указывать на особый фенотип БАС с чертами паркинсонизма [38], а на поздних стадиях — на степень прогрессирования патологического процесса [2].

Обсуждение

Глазодвигательные нарушения нехарактерны для БАС. Офтальмопарез при БАС встречается крайне редко и может свидетельствовать об особом, «ПНП-варианте» болезни [9]. Широкое внедрение методики трекинга глаз (видеоокулографии) в последние годы позволило получить существенный объем информации о субклинических глазодвигательных нарушениях при БАС [37].

Диагностическая роль глазодвигательных нарушений при БАС неоднозначна. Параметры рефлекторных и произвольных саккад, антисаккад, особенности плавных следящих движений глазных яблок могут использоваться в качестве маркера прогрессирования болезни [30]. Этому противоречат результаты исследования M. Proudfoot и соавт. [32], которые не обнаружили изменений глазодвигательных реакций при БАС при оценке в динамике через 20 мес. Это можно объяснить тем, что они не включали в исследование пациентов на поздних стадиях болезни. В то время как E. Aust и соавт. [30], исследовав пациентов с БАС на терминальной стадии болезни, когда у них развивался синдром «запертого человека», показали достоверные различия в параметрах саккад и антисаккад, по сравнению с пациентами на ранних-средних стадиях болезни и контрольной группой.

По мнению M. Gorges и соавт. [2], динамика глазодвигательных нарушений, которая заключается в изначальном нарушении антисаккад, а затем плавных следящих движений глаз и рефлекторных саккад, соответствует процессу распространения фосфорилированного аномального белка TDP-43 по головному мозгу от префронтальной коры к стволовым структурам [41]. Имеющиеся данные подтверждают эту гипотезу, но указывают на нелинейный характер связи между прогрессированием БАС и развитием глазодвигательных нарушений. Вероятно, на ранних и средних стадиях болезни поражение глазодвигательной системы развивается медленными темпами, в то время как на поздних стадиях вовлечение названной системы происходит быстрее. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения особенностей эволюции глазодвигательных нарушений при различных формах БАС.

Второе потенциальное применение показателей деятельности глазодвигательной системы при БАС — в качестве маркера степени распространения нейродегенеративного процесса, который не только затрагивает двигательную кору, но и распространяется на другие области, такие как префронтальная кора и базальные ядра. В частности, изменение параметров рефлекторных саккад может указывать на повреждение теменно-колликулярных связей, которые отвечают за выявление цели и перемещение взора на нее. Антисаккады реализуются при участии фронто-стриато-колликулярных путей и системы, связанной со зрительной памятью. Тормозной контроль антисаккад осуществляется дорсолатеральной префронтальной корой. Низкая активность дорсолатеральной префронтальной коры может объяснять развитие антисаккадных ошибок, так как данная область мозга играет ключевую роль в контроле внимания и когнитивных функций. Однако некоторые исследователи не нашли связи между антисаккадными ошибками и когнитивным статусом пациентов с БАС [25]. Вероятно, это можно объяснить использованием низкочувствительных методик для оценки регуляторных когнитивных функций. Ранее было показано, что изменения параметров антисаккад наблюдаются уже на начальных этапах поражения префронтальной коры, когда когнитивные нарушения могут быть выявлены только с помощью высокочувствительных методик [42].

Характер глазодвигательных нарушений может варьировать при различных формах болезни, подчеркивая их патогенетическую гетерогенность [28]. Значимая корреляция между измененными саккадами и экстрапирамидными симптомами подтверждает многогранность неврологических нарушений, возникающих при БАС, и целесообразность выделения определенных фенотипов болезни, в том числе с учетом степени вовлечения глазодвигательной системы [43, 44].

Перспективным является направление, связанное с выявлением глазодвигательных нарушений в качестве маркера развития болезни на пресимптоматической стадии, например у носителей мутаций, специфичных для БАС. В частности, патологические изменения со стороны произвольных саккад и антисаккад, но не плавных следящих движений глаз, были продемонстрированы у асимптомных носителей мутации c9orf72 [34].

Таким образом, глазодвигательные нарушения дают важную информацию о нейродегенеративном процессе при БАС и могут стать полезными диагностическими маркерами. Они открывают новые направления для исследований и могут помочь в разработке индивидуализированных подходов к лечению, улучшая понимание клинических проявлений и уточняя прогноз заболевания.

Заключение

Проведенный анализ литературы демонстрирует значительную связь между глазодвигательными нарушениями и клиническими проявлениями БАС. Несмотря на наличие ряда исследований, подчеркивающих важность глазодвигательных нарушений как маркера прогрессирования заболевания, этот вопрос требует дальнейшего изучения. Описанные глазодвигательные нарушения, такие как нарушения саккад, антисаккад и плавных движений, указывают на распространение патологического процесса за пределы двигательной системы, включая дорсолатеральную префронтальную кору и базальные ганглии.

Будущие исследования должны включать бо́льшие выборки пациентов, детальную оценку клинических характеристик пациентов и быть направлены на выявление потенциальных корреляций между глазодвигательными нарушениями и когнитивными функциями, так как изменение параметров антисаккад может указывать на вовлечение префронтальной коры в патологический процесс до развития явных когнитивных нарушений. Интерес также будут представлять работы, посвященные уточнению механизмов развития глазодвигательных нарушений при БАС путем их изучения у пациентов с различными патогенетическими формами болезни, а также с использованием современных методов нейровизуализации.

Работа выполнена за счет средств Программы стратегического академического лидерства Башкирского государственного медицинского университета (ПРИОРИТЕТ-2030).

The study was funded by the Strategic Academic Leadership Program of Bashkir State Medical University (PRIORITET-2030).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.