Согласно современным взглядам, медуллобластома представляет собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующуюся клиническими, гистологическими и молекулярными особенностями у пациентов разного возраста [3, 11, 12, 14, 21—23, 31]. Особую группу медуллобластом составляют опухоли у детей в возрасте до 3 лет из-за ограничений в возможности проведения лучевого лечения [2, 10].

В период с 2000 по 2010 г. в отделении патологической анатомии ФГБУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» РАМН был диагностирован 51 случай первичной медуллобластомы у детей младше 3 лет. Ежегодно количество случаев увеличивалось: с 1 в 2000 г. до 14 медуллобластом, оперированных в 2010 г., что вероятнее всего связано с улучшением диагностики этих опухолей на ранних этапах поликлиническими педиатрами, совершенствованием нейрохирургической техники и повышением квалификации нейрохирургов [1]. Первым симптомом заболевания, в силу возраста, являлась потеря ранее приобретенных навыков. Также часто наблюдались симптомы гидроцефалии, срок между первыми проявлениями заболевания и постановкой диагноза в среднем составлял 2—3 мес. Более чем в половине случаев опухоль возникала у детей в возрасте 2—3 лет, чаще поражая мальчиков.

Материал и методы

Клиническия характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Для исключения атипической тератоидно-рабдоидной опухоли во всех случаях было проведено иммуногистохимическое исследование с антителом Anti-BAF47 BD Transduction Laboratories клон 25/BAF47 в разведении 1:200. Также было выполнено иммуногистохимическое исследование с антителом Anti-β-catenin BD Transduction Laboratories в разведении 1:100. Для исследования возможных количественных изменений на хромосомах была проведена флуоресцентная гибридизация in situ со следующими коммерческими пробами Vysis Abbott Molecular: Vysis LSI MYC Dual Color Break Apart Rearrangement Probe, Vysis LSI N-MYC (2p24) Spectrum Green/CEP 2 Spectrum Orange Probe, Vysis Miller-Dieker Region/Isolated Lissencephaly Probe LSI LIS1 Spectrum Orange/LSI RARA Spectrum Green, Vysis LSI MYB Spectrum Aqua Probe, Vysis LSI BCR/ABL + 9q34 Tricolor, Dual Fusion Translocation Probe.

Данные о принадлежности к молекулярной группе (группы SHH^[*], WNT^[**], C и D [31]), определяемые иммуногистохимическим методом «четырех антител» [23], любезно предоставлены проф. А.Г. Коршуновым (Department of Neuropathology, University of Heidelberg, Heidelberg, Германия). Данные о молекулярной группе известны у 47 пациентов.

Результаты

Преобладающим гистологическим вариантом в возрастной группе младше 3 лет являлась десмопластическая/нодулярная медуллобластома (рис. 1),

которая встречалась у 24 (57%) детей.

Также мы наблюдали 5 случаев медуллобластомы с повышенной нодулярностью (рис. 2),

встречающейся исключительно в возрастной группе младше 3 лет.

Второй по частоте встречаемости после десмопластического/нодулярного типа была наблюдавшаяся в 15 (29%) случаях классическая медуллобластома (рис. 3),

и у 7 (14%) детей медуллобластома демонстрировала крупноклеточную/анапластическую гистологию (рис. 4).

Проведенная во всех случаях флуоресцентная гибридизация in situ выявила две амплификации онкогена MYC (рис. 5),

амплификацию онкогена MYCN (рис. 6)

у 4 больных, изохромосому 17q (рис. 7)

у 8. Также мы наблюдали делецию 9q (рис. 8)

в четырех десмопластических/нодулярных медуллобластомах.

Информация о выявленных аберрациях на хромосомах 2p, 8q, 9q и 17q представлена в табл. 2.

Анализ выживаемости медуллобластом у детей в возрасте младше 3 лет методом Kaplan—Meier показал, что десмопластическая/нодулярная медуллобластома имеет благоприятное прогностическое значение только для безрецидивной выживаемости (рис. 9),

что подтвердила регрессивная модель Сох (рис. 10).

Также выявлено, что медуллобластомы, принадлежащие к молекулярной группе SHH, демонстрируют наиболее благоприятные показатели общей и безрецидивной выживаемости (рис. 11, 12),

регрессивная модель Сох (рис. 13)

подтвердила данные только для безрецидивной выживаемости.

Влияние клинических факторов (пола, возраста больного, локализации опухоли, степени резекции и М статуса) и генетических аберраций на показатели выживаемости было недостоверным.

Мы провели анализ летальных исходов в зависимости от принадлежности к молекулярной группе (рис. 14)

и клинико-морфологических факторов (данные суммированы в табл. 3).

Выяснилось, что самые неблагоприятные показатели демонстрирует группа С — летальность в ней составила 50%, в группе D — 17% и самой благоприятной в прогностическом плане являлась группа SHH с самым низким показателем летальности — 13%.

Обсуждение

Нашу когорту медуллобластом у детей младше 3 лет составила 51 опухоль, собранная за 10-летний период в учреждении — ФГБУ НИИ нейрохирургии РАМН, что является одной из самых крупных серий подобных опухолей, описанных в литературе. Крупнейшая серия из 96 медуллобластом, описанная D. Johnston и соавт. [10], представляет собой группу, в составлении которой приняли участие 17 канадских медицинских центров в период с 1990 по 2005 г.

По нашим данным, преобладающим гистологическим вариантом медуллобластомы у детей раннего возраста является десмопластическая/нодулярная медуллобластома, которая характеризуется аберрантным регулированием SHH сигнального пути и может развиваться из клеток-предшественниц наружного зернистого слоя мозжечка [8], а также из кохлеарного ядра ствола головного мозга [9]. Некоторыми авторами [8] подчеркивается прямая связь между десмопластическим/нодулярным гистологическим типом и локализацией опухоли в гемисфере мозжечка, но в нашей серии мы в подавляющем большинстве случаев сталкивались со срединной локализацией опухоли, реже опухоль поражала червь и гемисферу мозжечка, а чистая локализация медуллобластомы в гемисфере мозжечка наблюдалась лишь в 8% случаев при том, что десмопластическая/нодулярная гистология встречалась в 57%.

Также мы наблюдали 2 уникальных случая метастазирования десмопластической/нодулярной медуллобластомы в сходные сроки (приблизительно через 1 год после удаления опухоли) у мальчиков одного возраста (около 2 лет), один из них скончался через 20 мес после операции от прогрессии заболевания.

Частота выявленных нами аберраций (амплификации онкогенов MYC или MYCN, изохромосомы 17q) в группе медуллобластом у детей младше 3 лет, по данным литературы [21, 24], не слишком отличается от выявляемых количественных изменений на хромосомах у детей более старшего возраста с медуллобластомами. Строгую корреляцию с фатальным исходом показывало сочетание крупноклеточной/анапластической медуллобластомы с выявленной в 4% случаев амплификацией онкогена MYC и изохромосомой 17q — оба больных умерли через 6 и 18 мес соответственно от прогрессии заболевания.

Амплификация онкогена MYCN встречалась в 2 раза чаще в 8% случаев и также сочеталась с изохромосомой 17q, но такие опухоли чаще показывали десмопластическую/нодулярную гистологию и относительно благоприятный результат. Прогностическое значение амплификации онкогена MYCN на сегодняшний день еще не определено, A. Korshunov и соавт. [13] показали биологическую гетерогенность не принадлежащих к SHH-подгруппе медуллобластом с амплификацией онкогена MYCN, вычленив благоприятную (сочетание амплификации онкогена MYCN и делеции 10q) и неблагоприятную (только амплификация онкогена MYCN со сбалансированным профилем 10q) подгруппы.

Делеция 9q возникает исключительно в десмопластических/нодулярных медуллобластомах с ее отличительной особенностью — делецией гена РТСН1 (локус 9q). Данная аберрация обнаружена в 8% случаев, хотя некоторые исследователи [21] описывают частоту возникновения более чем в 50%.

Среди 51 медуллобластомы ни в одном случае нам не удалось обнаружить делеции 6q или ядерной экспрессии β-catenin, что согласуется с данными M. Kool [11] и M. Taylor [31] об отсутствии у детей разного возраста группы WNT.

Суммируя все сказанное выше, становится ясно, что десмопластический/нодулярный гистологический тип — самый частный вариант медуллобластомы у маленьких детей, с одной стороны, позволяет предполагать хороший результат [16, 28] — 5-летняя безрецидивная выживаемость в нашей серии составила 76%. Для наиболее благоприятного в прогностическом плане варианта десмопластической/нодулярной опухоли — медуллобластомы с повышенной нодулярностью — описана возможность созревания в высокодифференцированные ганглиозные опухоли [6, 7], но с другой стороны — именно десмоплатические/нодулярные медуллобластомы возникают при синдроме Li—Fraumeni [17, 18, 25], в них описаны явления хромотрипсиса, характеризующегося множественными амплификациями таких онкогенов, как MYCN, GLI2 и CDK6 [25]. Также десмопластические/нодулярные медуллобластомы могут возникать при синдроме Gorlin [18, 30], лучевая терапия таких опухолей осложняется развитием вторичной невоидной базально-клеточной карциномы в месте предшествующего облучения [29].

Считается, что дети младше 3 лет имеют худшие показатели выживаемости по сравнению с выживаемостью у детей более старшего возраста. И причиной служит либо более агрессивная биология медуллобластомы у совсем маленьких детей, либо то, что в протокол лечения не включена лучевая терапия [19, 20] из-за ее способности вызывать нейроэндокринные (дефицит гормона роста, повреждения гонад, гипер- и гипофункцию щитовидной железы, узловые образования в щитовидной железе, гиперпролактинемию, недостаточность адренокортикотропного гормона, остеопению, остеопороз, ожирение, нарушения липидного обмена и метаболический синдром) и нейрокогнитивные последствия (понижение коэффициента интеллектуального развития IQ, способности к усвоению устной речи, к чтению, письму и математике, нарушения кратковременной и долговременной памяти), а также нарушения слуха, зрительные нарушения, кифоз, деминерализацию позвонков и вторичные опухоли, особенно при синдромах Turcot и Gorlin [15, 20, 26].

Для лечения десмопластической/нодулярной медуллобластомы без метастазов на момент диагноза у детей младше 3 лет, согласно исследованиям S. Leary и соавт. [16] и S. Rutkowski [27], достаточно интенсивного режима химиотерапии без использования лучевой терапии, метотрексата или высокодозной химиотерапии с поддержкой стволовыми клетками.

Пациенты с анапластической/крупноклеточной медуллобластомой и инициальным метастазированием процесса должны получать высокодозную химиотерапию и краниоспинальное облучение [20].

Хотя, по данным некоторых авторов [4, 10], маленькие дети, получившие лучевую терапию, демонстрируют более высокую выживаемость по сравнению с детьми, леченными без использования такой модальности. На этом фоне многообещающим выглядит развитие современных режимов лучевой терапии [5].

Заключение

Настоящее исследование наглядно продемонстрировало, что десмопластическая/нодулярная медуллобластома преобладает у детей младше 3 лет и имеет благоприятное прогностическое значение только для безрецидивной выживаемости. Лучевая терапия при десмопластической/нодулярной медуллобластоме у детей младше 3 лет может быть использована только для лечения рецидивов.

Другой биологической особенностью медуллобластом у детей младше 3 лет является отсутствие у них ядерного накопления β-catenin и делеции хромосомы 6q. Медуллобластомы с амплификацией онкогена MYCN чаще демонстрируют десмопластическую/нодулярную гистологию и относительно благоприятный результат. Самым неблагоприятным в прогностическом плане является обнаружение амплификации онкогена MYC, такие опухоли должны быть включены в протокол «высокого риска».