Представления о строении и механизмах формирования КФ

1. Гипотезы формирования КФ

Механизмы формирования КФ на сегодняшний день точно неизвестны, понятно лишь одно — это врожденные и, скорее всего, ненаследуемые опухоли. Причины активации их роста в различных возрастных группах неизвестны. В настоящее время обсуждается ряд возможных и взаимосвязанных процессов:

— пролиферация клеток в результате нарушения апоптоза (запрограммированной клеточной гибели) — активация антиапоптотических механизмов и/или нарушение чувствительности к факторам роста;

— развитие клеточной анаплазии;

— приобретение клетками опухоли свойств, обусловливающих местный инвазивный рост;

— неоангиогенез — новообразование опухолевых сосудов, обусловливающее рост опухоли.

Существуют две основные признанные теории образования КФ — эмбриогенетическая и метапластическая. Согласно первой теории, предполагается, что остатки фарингеального эпителия и/или кармана Ратке претерпевают опухолевую трансформацию в процессе развития передней доли гипофиза (аденогипофиза). Предположительно, именно такой механизм способствует формированию адамантиноподобных краниофарингиом (АКФ), чаще встречающихся в детском возрасте. Вторая теория подразумевает развитие метаплазии остатков многослойного плоского эпителия, что приводит к формированию папилломатозных краниофарингиом (ПКФ) у взрослых [6, 34, 39, 66].

2. Морфологические характеристики КФ

Только 10% КФ имеют полностью солидное строение. Для остальных 90% опухолей характерно формирование различных по объему кист. У 60% КФ кистозный компонент является преобладающим по объему [2].

Гистологическая структура КФ представлена двумя вариантами: адамантиномоподобными и папилломатозными КФ, имеющими значительные различия в биологическом и клиническом поведении.

АКФ встречаются преимущественно у детей и лиц молодого возраста, редко у пожилых людей. Гистологическая картина представлена разрастаниями эпителиальных клеток, формирующих тяжи балки и округлые комплексы. Эпителий различается по виду в зависимости от расположения: базальный слой, прилежащий к соединительной ткани, образован клетками вытянутой формы, лежащими в один слой, далее менее упорядоченное расположение эпителиальных клеток, которые по мере приближения к центру комплекса приобретают синцитиальное строение (звездчатая форма клеток) и формируют ретикулярные структуры, имеющие сходство с эмалевым органом. При этом варианте КФ часто развивается кератоидная дегенерация с образованием слоистых роговых масс, образованием гигантоклеточных гранулем инородных тел. Характерны явления обызвествления и оссификации [24].

ПКФ в отличие от АКФ встречаются у взрослых, имеют более компактное со`лидное строение, реже содержат кисты и петрификаты. ПКФ построены из хорошо дифференцированного эпителия. Пласты многослойного плоского неороговевающего эпителия разделены рыхлой соединительнотканной стромой с большим количеством сосудов. Взаиморасположение стромы и эпителиальных пластов образует папиллярные структуры, морфологически имеющие сходство с плоскоклеточной папилломой [14, 31]. ПКФ, содержащие в своем составе бокаловидные и реснитчатые клетки, еще называют реснитчатыми (Ciliated) КФ. По мнению K. Sato [54], они формируются из базальных клеток кист кармана Ратке путем их сквамозной метаплазии. КФ относятся к доброкачественным опухолям grade I по классификации ВОЗ.

2.1. Местный инвазивный рост КФ

Несмотря на доброкачественную природу, КФ имеют тенденцию к инфильтративному росту. Происходит это за счет фокальной инвазии отдельных эпителиальных комплексов в прилежащую мозговую ткань. Эти комплексы опухолевых клеток вызывают со стороны глиальной ткани реактивные изменения в виде формирования глиоза с образованием розенталевских волокон, так называемой глиальной псевдокапсулы КФ, которая иногда может быть ошибочно интерпретирована как пилоидная астроцитома.

При проведении электронно-микроскопического исследования фрагментов стенок III желудочка, удаленных вместе с КФ, выявлено, что апикальные отделы эпендимоцитов собираются в складки, теряя «реснички», но при этом приобретают множество направленных в разные стороны микроворсинок. Поверхностные клетки уплощены и редки, имеют полигональную форму с 3—7 выступающими гранями. Ультраструктурный анализ выявляет наличие различных типов эпендимарного и субэпендимарного эпителия в виде нескольких слоев. В обоих видах эпителия выявляется обилие нейрофиламентов и выраженные межклеточные контакты. Кроме этого, были обнаружены очаги клеточной дезорганизации [48, 49].

2.2. Рецептор эпидермального фактора роста EGFR (Epidermal growth factor receptor)

EGFR имеет значение в миграции клеток опухоли и инфильтрации мозгового вещества АКФ. При генетическом исследовании АКФ не было выявлено ни мутаций, ни амплификаций гена EGFR. Тем не менее активированный (фосфорилизированный) EGFR обнаружен во фрагментах опухоли, инфильтрирующих мозговое вещество, и располагался вместе с бета-катенином и фасцином. Активированный EGFR вызывает миграцию клеток опухоли [17].

2.3. Малигнизация КФ

Малигнизация КФ встречается редко и преимущественно после многократных рецидивов и облучения.

В литературе описано менее 10 наблюдений злокачественной трансформации КФ.

M. Ishida [19] в 2010 г. сообщил о случае злокачественной трансформации КФ после двух операций и курса лучевой терапии. Биоптаты от первой и повторной операции были представлены типичной морфологической картиной АКФ. В опухоли от третьей операции были выявлены крупные очаги базалиоидных клеток с крупными овальными ядрами с выраженным ядрышком и частыми фигурами митозов (21/10 полей зрения при большом увеличении). Экспрессия p53 была выше в отличие от «доброкачественных» участков опухоли. На основании этой картины был установлен факт малигнизации опухоли.

В других публикациях с указанием на малигнизацию КФ всем пациентам была проведена лучевая терапия, и во всех случаях отмечалась выраженная экспрессия p53 в клетках опухоли.

В литературе описан единственный случай первично малигнизированной КФ без указаний на предшествующее лечение и облучение. Микроскопически в ткани опухоли были обнаружены гнезда эпителиальных базалиоидного вида клеток с округло-овальными ядрами, выраженным полиморфизмом, гиперхромазией ядер, повышенным ядерно-цитоплазматическим соотношением и высокой митотической активностью. Иммуногистохимическое исследование выявило высокие показатели индексов мечения маркеров Ki-67 (44,3%), p53 (98%) и p63 (100%) [4].

Кроме того, описан единственный случай злокачественной трансформации КФ в плоскоклеточный рак [26].

3. Пролиферация и неоангиогенез как факторы прогрессии КФ

3.1. Антигены к белку Ki-67 (антитела клон MIB-1)

Белок Ki-67 является маркером клеточной пролиферации. Моноклональные антитела MIB-1 используются для выявления антигена Ki-67 [55]. В большинстве КФ индекс мечения пролиферативных маркеров низкий [65].

Отмечено, что показатели пролиферативного индекса мечения маркера Ki-67 (клон MIB-1) в эпителиальных клетках выше, чем в строме опухоли, причем экспрессия преимущественно обнаруживается в палисадных клетках эпителиального компонента по периферии эпителиального комплекса.

Индекс мечения MIB-1 не является независимым критерием риска рецидива. У взрослых он находится в пределах 0,1—34,6% (среднее 8,9%; SD 9,8). У детей он остается в диапазоне 1,8—15,0% (среднее 6,3%; SD 3,7). Индекс мечения MIB-1 не считается независимым критерием риска рецидива, но у детей при рецидивах КФ отмечено его повышение в каждом последующем эпизоде возникновения опухоли. Индекс мечения Ki-67 используется для оценки характера опухоли и ее агрессивности [44]. По другим данным, уровень MIB-1 может колебаться от 0,4 до 32,5% (среднее 10,84%). У КФ без рецидива уровень MIB-1 оказался равным 3,4±2,3%. У рецидивировавших опухолей индекс мечения MIB-1 был значительно выше — 13,2±7,7%.

Имеются работы, в которых статистически выявлен «пороговый» уровень индекса мечения MIB-1, составивший 7%, выше которого риск рецидива опухоли значительно возрастает [37].

Уровень MIB-1 в КФ у взрослых выше, чем у детей. Эпителиальные клетки КФ, прилегающие к стромальным кистам, находятся в более активном состоянии в сравнении с прилегающими к нервной ткани. Накопление MIB-1 в ядрах различно в двух типах КФ [12].

Уровень MIB-1 (Ki-67 ) в АКФ и ПКФ, по одним данным, не отличается [12]. По другим данным, индекс мечения Ki-67 и показатель микрососудистой плотности были более выраженными в АКФ, чем в ПКФ (22±6 против 17±3, p=0,05; 21±3 против 17±3, p=0,037) и эти показатели не были связаны ни с рецидивом, ни с продолженным ростом [60].

Индекс Ki-67 (MIB-1) существенно повышен в малигнизированных участках. Малигнизация КФ встречается редко и обычно после многократных рецидивов и облучения [51].

3.2. Белок p53 и связанные с ним p73 и p63

Белок p53 участвует в процессах репарации ДНК и в регулировании транскрипции генов-регуляторов апоптоза. Повышение уровня p53 в ответ на повреждение ДНК обычно вызывает апоптоз [32].

При исследовании уровня p53 экспрессия его мутированной формы (т.е. неспособной регулировать апоптоз) выявляется в обоих типах опухолей — АКФ и ПКФ [35].

Присутствие в опухоли концентрических очажков эпителиальных клеток (p=0,04) и высокий уровень экспрессии p53 (p=0,022) достоверно коррелируют с риском продолженного роста и вероятностью рецидива [60].

Белки p63 и p73 считаются онкосупрессорами. Выраженная экспрессия p63 обнаруживается во всех клеточных слоях, а экспрессия р73 (от умеренной до сильной) только в базальных клеточных слоях [35].

Белок p63 играет роль в регуляции адгезии и жизнеспособности эпителиальных клеток [9].

Повышенная экспрессия p63 выявляется в большинстве АКФ и ПКФ, что сопровождается повышением уровня изоформы deltaNp63 mRNA [8]. Изоформа deltaNp63 экспрессируется в плоскоклеточном раке и, возможно, играет роль в повышении агрессивности в биологическом поведении клеток КФ [35].

Проведенное в Институте нейрохирургии в 2000 г. исследование Ж.Б. Семеновой не выявило экспрессии p53, ракового эмбрионального антигена и эпителиального мембранного антигена ни в одном из 62 наблюдений. В базальных мембранах и цитоплазме фибробластов обнаружена экспрессия Тенасцина. Только в АКФ была выявлена выраженная экспрессия онкопротеина cer B-b2 (окрашивалось от 30 до 100% клеток). При этом была установлена прямая корреляция между экспрессией cerB-b2 и Ki-67. Кроме того, исследовались показатели индекса мечения Ki-S1 — уровень варьировал от 0,3 до 12%. Наибольшие значения были получены в рецидивировавших опухолях. Средний уровень индекса мечения антигена ядер пролиферирующих клеток, обнаруженный в основном в АКФ, составил 25% (показатель варьировал от 12 до 45%). При этом распределение окрашенных ядер было абсолютно равномерным во всех клеточных слоях [1].

3.3. Микрососудистая плотность (МСП, или MVD)

Новообразование сосудов в опухоли, происходящее за счет пролиферации, и миграция эндотелиальных клеток представляются одним из важных возможных механизмов, объясняющих агрессивное поведение КФ.

Оценить МСП опухоли можно иммуногистохимическим методом при помощи моноклональных антител к эндотелиальному маркеру CD34. Сообщают, что антиген CD105 более специфичный эндотелиальный маркер, чем CD34 [11]. Уровень МСП, оцениваемый с помощью CD105, оказывается существенно ниже, чем при использовании CD34 [11]. Примечательно, что лишь 2,5% сосудов в АКФ, окрашенных CD34, экспрессируют рецептор к витронектину (VTN) — integrin alpha-V beta-3 (α_Vβ₃) [65]. Сам витронектин участвует в регуляции (в угнетении) протеолиза, инициированного активатором плазминогена, высокий уровень которого определяет активность процессов ангиогенеза и темпы роста опухолей. Низкий уровень integrin alpha-V beta-3 коррелирует с активным ангиогенезом и высокими темпами роста опухоли [16, 38, 68]. Выявляется положительная корреляция между значением МСП и индексом мечения Ki-67 (клон MIB-1) [65].

При патогистологическом исследовании в строме опухоли обнаруживается сравнительно небольшое количество капилляров в отличие от ее эпителиального компонента. Иммуногистохимическое исследование выявляет экспрессию фактора роста эндотелия сосудов — VEGF (vascular endothelial growth factor) в эпителиальных клетках обоих вариантов КФ — адамантиноподобных и папилломатозных. Метод гибридизации in situ (ISH-метод) выявляет экспрессию мРНК рецептора-2 VEGF (VEGFR-2) не только в эпителиальном компоненте опухоли, но и в эндотелии капилляров.

VEGFR-2 является ключевым модулятором активности VEGF в эндотелиальных и стромальных клетках, играя важную роль в агрессивном поведении КФ [64].

Встречаются и альтернативные мнения, согласно которым уровень экспрессии VEGF и эндостатина в эпителиальном компоненте, а также других стимуляторов и ингибиторов ангиогенеза не зависит от степени выраженности МСП [11].

4. Краниофарингеальные кисты и интерферон

Предполагают, что формирование кист в ткани КФ связано с выраженностью экспрессии VEGF. Экспрессия VEGF в КФ преимущественно кистозного строения значительно выше, чем в опухолях преимущественно со`лидного строения или содержащих немногочисленные мелкие кисты, где экспрессия VEGF может вообще отсутствовать [63].

До сих пор много неясного в механизме формирования кистозной жидкости в КФ, в основном рассматриваются две теории — результат проницаемости гематоэнцефалического барьера, либо результат секреции капсулой.

Белок альфа-дефензин 1—3 представляет собой значимый компонент кистозного содержимого, его присутствие может быть проявлением участия иммунной системы в формировании кисты.

Человеческий альфа-дефензин 1—3 составляет 30—50% всех белков азурофильных гранул сегментоядерных нейтрофильных лейкоцитов — клеток с известной и выраженной антибактериальной и противовирусной активностью. Экспрессия альфа-дефензина значительно повышается в слюне пациентов с плоскоклеточным раком полости рта, в содержимом кист челюстей и в плазме пациентов с сепсисом и менингиомами. Кроме того, экспрессия этих белков снижается при введении альфа-интерферона в кисту, что коррелирует с последующим клиническим результатом.

До сих пор не установлен возможный механизм действия интерферона, посредством которого реализуется это воздействие: прямое влияние на клетки чешуйчатого эпителия кисты или иммуномодулирующий эффект в результате инициирования иммунной системы [40, 45].

Антимикробный белок альфа-дефензин 1—3, отвечающий за инициацию иммунного ответа, был обнаружен в кистозной жидкости КФ до начала лечения. Уровень белков на фоне консервативного лечения существенно снижается. Клинические результаты лечения коррелируют с постепенным снижением уровня альфа-дефензина 1—3. Выявление альфа-дефензина 1—3 исключает нарушение гематоэнцефалического барьера в качестве причины формирования кистозной жидкости и подтверждает участие иммунного ответа в формировании кист. Противоопухолевый эффект интерферона все еще требует уточнения [41].

Карбоангидраза IX (CA IX) — связанный с опухолью и индуцируемый гипоксией фермент, который может быть связанным с продукцией кистозной жидкости. В норме CA IX не выявляется в тканях мозга, а ее экспрессию ингибирует белок p53.

M. Proescholdt и соавт. [43], изучив 20 образцов КФ, обнаружили значительное количество CA IX в 85% кистозных КФ, при этом выраженность ее экспрессии коррелировала с размером кисты. В исследованных КФ не было выявлено мутаций p53.

Дополнительно авторы исследовали экспрессию HIF-1alpha (Hypoxia-inducible factor — гипоксия-индуцируемый фактор — транскрипционный фактор, реагирующий на изменение уровня кислорода в клеточной среде и соответственно гипоксию) и не выявили корреляции с размерами кисты. По их данным, HIF-1alpha чаще всего не выявляется в тканях, где имелась выраженная экспрессия VEGF.

Авторы [43] констатировали, что механизм регуляции CA IX до конца неизвестен, но ни гипоксия, ни p53 не играют существенной роли. По их мнению, ингибирование CA IX может оказаться потенциальной «мишенью» для адъювантной таргетной терапии кистозных КФ.

5. Молекулярно-генетические особенности КФ

В эпителиальных клетках КФ были выявлены мутации генов D32Y, G34R и G34V, обнаруживаемые в некоторых новообразованиях кожи [25].

КФ являются моноклональными опухолями, формирующимися при активации онкогенов, расположенных в определенных локусах хромосом. В большей части опухолей выявляется увеличение количества копий ДНК. Уменьшение количества копий встречается редко [47]. Полисомии или потери хромосом не характерны для первичных опухолей в педиатрической популяции. По мнению M. Yoshimoto и соавт. [67], это свидетельствует о том, что дисбаланс хромосом не играет существенной роли в образовании данных опухолей у детей.

При исследовании ядер эпителиальных клеток АКФ, накапливающих в себе бета-катенин, была выявлена повышенная экспрессия генов Axin-2 и BMP4 (Bone morphogenetic protein 4). Повышенная экспрессия BMP4 подтверждает теорию формирования АКФ из «оральной» эктодермы. Кроме того, в клетках, накапливающих (АКФ) и не накапливающих (ПКФ) бета-катенин, выявлены мутации, связанные с 3-м экзоном. При этом не обнаружено никаких нарушений в генах, отвечающих за мембранные связи и активный/пассивный ядерный транспорт (4-й и 8—13-й экзоны) [18].

5.1. Бета-катенин и сигнальный путь WNT>

Сигнальный путь WNT [50]) представляет сложный каскад большого числа протеинов, участвующих в эмбриогенезе, дифференцировке тканей и канцерогенезе [29]. Нарушения в сигнальном пути WNT представляются одним из молекулярных механизмов неопластической трансформации клеток, характерным для АКФ, и, возможно, определяющим инфильтрацию прилежащей мозговой ткани [18].

В обычном состоянии мембранные рецепторы, связанные с WNT, инициируют внутриклеточный сигнальный каскад, в результате которого инактивируется комплекс цитоплазматической 3-бета-синтаз-киназы (GSK3beta). Этот протеосомный комплекс направлен на деградацию бета-катенина. Инактивация комплекса приводит к переносу молекул бета-катенина в ядра клеток, где они взаимодействуют с транскрипционными факторами семейства TCF (T-cell factor/lymphoid enhancer factor). В результате внутриклеточное накопление бета-катенина усиливает экспрессию генов-мишеней, таких как c-myc и Сyclin D1, играя основную роль в пролиферации, а также в формировании структуры и полярности клеток. Другими словами, накопление бета-катенина в цитоплазме или ядрах клеток стимулирует пролиферацию клеток опухоли и ингибирует апоптоз. В последнее время мутации GSK3beta выявляют в АКФ. Эта мутация, кроме того, становится причиной нарушения экспрессии гена Axin2 в КФ. Повышенная экспрессия Аксина — проявление отрицательной обратной связи с активностью бета-катенина. Увеличение активности первого направлено на деградацию бета-катенина, уменьшение его концентрации в клетке [40]. Предполагается, что значимую роль в формировании КФ играет комплекс WNT—beta-catenin —TCF [15].

Накопление бета-катенина в АКФ происходит в ядрах или цитоплазме соединительных клеток, относящихся к областям концентрических очагов, и клетках, переходящих в «клетки-тени», никогда не экспрессирующих Ki-67. Соединительные клетки (cohesive cells) в концентрических очагах не экспрессируют цитокератины. Гиперэкспрессия бета-катенина в ядрах клеток типичных АКФ коррелирует с гетерозиготными мутациями гена бета-катенина. АКФ нетипичного строения и ПКФ с выраженным плоскоклеточным компонентом не имеют ядерной экспрессии бета-катенина, и в них не обнаруживаются мутации в гене бета-катенина. Эти данные свидетельствуют о морфогенетической гетерогенности КФ. Патогенез типичных АКФ связан с нарушениями в WNT-сигнальной системе, что дает сигнал морфогенезу концентрических очагов и «клеткам-теням» в большей степени, нежели другие пролиферативные стимулы [24].

Кроме того, экспрессия бета-катенина в отдельных случаях обнаруживалась в палисадных клетках, где Ki-67 обычно выявляется [8].

АКФ и ПКФ различаются не только клинически и морфологически, но и генетически. Мутация в гене бета-катенина выявлена только в АКФ. Во всех случаях бета-катенин накапливался и в цитоплазме, и в ядрах клеток этих опухолей. ПКФ характеризуются только мембранной экспрессией бета-катенина. Кроме того, среди АКФ мутации в гене бета-катенина выявлены как в эпителиальных, так и в мезенхимальных клетках, что подтверждает «бифазный» характер этих опухолей [57].

5.2. Одонтогенные белки

АКФ имеют на гистологическом уровне сходство с некоторыми одонтогенными опухолями (амелобластома, кальцифицирующая одонтогенная киста), хотя нет данных, что АКФ развиваются из одонтогенного эпителия [58].

Белок — фактор — LEF1, из которого формируется эмаль зуба, экспрессируется только в зубах и в сочетании с бета-катенином играет роль в развитии зуба. Появление этого фактора и других одонтогенных белков служит признаком одонтогенной дифференциации эпителия.

АКФ характеризуются одонтогенной эпителиальной дифференцировкой. Во всех АКФ обнаружена экспрессия эмалевых белков различной выраженности, включая амелогенин, энамелин и энамелизин, причем в основном — в «клетках-тенях» («ghost cells»). LEF1 также гетерогенно экспрессировался в АКФ, аналогично накоплению бета-катенина в ядрах клеток. Ни в одной из ПКФ не было выявлено экспрессии эмалевых белков и LEF1.

Предполагается, что именно накопление бета-катенина активирует транскрипцию комплекса бета-катенин/LEF1, что может играть значимую роль в формировании опухоли [58].

5.3. Факторы онокогенеза

5.3.1. Цитокератины

Цитокератинами (CK) называют белки, из которых образованы внутриклеточные промежуточные филаменты цитоскелета эпителиальных клеток [56]. При оценке экспрессии СК в КФ получены противоречивые результаты. Одними исследователями установлено, что CK8 выявляется в большинстве КФ, а CK20 — преимущественно в кистах кармана Ратке [27].

Другие авторы [66] сообщают, что в отличие от кист кармана Ратке и средней доли гипофиза КФ не экспрессируют СК8 и СК20. При исследовании рецидивов КФ было выявлено, что СК8/СК18/СК19 экспрессировались в 64% опухолей; СК5 — в 42%; ламинин 8 — в 62%; раковый эмбриональный антиген — в 21%. Не отмечалось значимой разницы в экспрессии СК, ламинина, ракового эмбрионального антигена и кислого глиофибриллярного белка (GFAP) в АКФ и ПКФ [60].

5.3.2. Катепсины

Считается, что активное участие в развитии опухолевых клеток принимают внутриклеточные протеазы — катепсины. В настоящее время уже известно более 15 вариантов катепсинов.

Катепсин B является цистеиновой протеиназой [3]. Экспрессия катепсина B повышается при малигнизации первичных опухолей мозга, но его уровень не коррелирует с агрессивностью КФ [33]. Катепсин D, являясь аспартатной протеиназой, ассоциируется с опухолевой инвазивностью [13]. По другим данным [33], он обнаруживается в клетках рака предстательной железы, где участвует в выработке ангиостатина — потенциального ингибитора ангиогенеза, тормозящего рост первичной опухоли и зависящих от ангиогенеза метастазов. Вероятно, повышение уровня катепсина D в клетках КФ (обычно более дифференцированных) повышает уровень ангиостатина, уменьшает риск рецидива и замедляет темп роста КФ.

Катепсин K является цистеиновой протеиназой из группы папаинов. Он способен разлагать костные белки: коллаген 1-го типа, остеопонтин и остеонектин, вызывая остеопороз. Повышенный уровень катепсина K выявлен в рецидивирующих КФ, характеризующихся снижением клеточной дифференцировки [33].

Выраженность экспрессии катепсинов D и B хорошо коррелирует с уровнем экспрессии бета-рецепторов ретиновой кислоты (retinoic acid receptor (RAR)-beta), а уровень экспрессии катепсина K — с уровнем рецепторов RAR-гамма. В рецидивирующих КФ отмечается повышение уровня катепсина D и снижение уровня катепсина K [33].

5.3.3. Фактор ингибирования макрофагов

Фактор ингибирования макрофагов — MIF (Macrophage-inhibiting factor), возможно, является еще одним фактором онкогенеза КФ. MIF mRNA (мáтричная рибонуклеиновая кислотá, мРНК) в норме экспрессируется в клетках кожи и нервных клетках, а влияние MIF описано в различных патологических процессах кожи от воспаления до гиперплазии. Полагают, что MIF стимулирует рост опухоли и ангиогенез, поскольку anti-MIF антитела эффективно останавливают вышеуказанные процессы. Экспрессия MIF коррелирует с риском рецидива КФ [40]. По другим данным [28], в клетках быстрорецидивировавших КФ уровень MIF оказывался существенно ниже, чем в клетках медленно рецидивировавших опухолей.

5.3.4. Галектин

Аналогично MIF в быстрорецидивирующих КФ понижен уровень galectin-3. Антиапоптотическая роль galectin-3 определяется его участием в фагоцитозе, а снижение его уровня нарушает обычную биологическую элиминацию остатков эмбриональных тканей [28, 40].

6. Рецепторы к половым гормонам в клетках КФ

6.1. Рецепторы к эстрогену и прогестерону

Повышение экспрессии мРНК для рецепторов к эстрогену и прогестерону выявляется в пролиферирующих эпителиальных клетках КФ. Эти рецепторы могут быть маркером потенциально высокой дифференциации ткани, и их коэкспрессия связана с низким риском рецидива опухоли [21].

6.2. Рецепторы ретиновой кислоты и катепсины

Рецепторы ретиновой кислоты (RAR) — группа ядерных рецепторов к стероидным и тиреоидным гормонам. Известно несколько изоформ этих рецепторов — альфа, бета и гамма. Имеется четкая зависимость анаплазии с риском рецидива КФ и экспрессией RAR. Последние являются одним из биологических регуляторов созревания различных типов эпителия, включая эпидермис. Соответственно уровень различных изотипов RAR различается в зависимости от уровня созревания и дифференциации клеток эпидермиса. В рецидивирующих АКФ отмечено снижение уровня RAR-бета и повышение уровня RAR-гамма-изотипов [33].