Список сокращений

СЛФ — синдром Ли-Фраумени

5-АЛК — 5-аминолевулиновая кислота

МРТ — магнитно-резонансная томография

Синдром Ли-Фраумени (СЛФ) представляет собой клинически и генетически гетерогенный наследственный синдром с преимущественно онкологическими проявлениями, вызванный мутациями в генах TP53, MDM2 и CHEK2. Самым частым вариантом является мутация в гене TP53. Данный ген имеет важнейшее протективное значение — через регуляцию ряда клеточных процессов он реализует свою антионкогенную роль. Причем, не имея тканевой специфичности, он является ключевым регулятором клеточного цикла в большинстве тканей. Именно этим объясняется широкий спектр возникающих при СЛФ злокачественных новообразований, наиболее частыми из которых являются саркома мягких тканей, лейкозы, рак молочной железы и опухоли головного мозга [1, 2].

Новообразования головного мозга встречаются у пациентов с СЛФ в 11% наблюдений, при этом у женщин они выявляются лишь в 6% случаев, в то время как у мужчин в 19%. У 49% пациентов с одной опухолевой патологией в течение 10 лет развивается по крайней мере еще одно онкологическое заболевание. Среди вторичных опухолевых процессов новообразования головного мозга составляют 8%. Наиболее высокий риск их возникновения при СЛФ наблюдается у мужчин старше 45 лет [3].

Цель настоящего исследования — анализ литературы и описание наблюдения пациента с СЛФ и редким его проявлением — множественными анапластическими олигодендроглиомами головного мозга.

Пациент, 42 лет, был госпитализирован в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко» 14.06.16. Поводом для обращения послужили возникшие в начале мая 2016 г. жалобы на головную боль, затруднения при подборе слов, снижение памяти, выпадение правой половины поля зрения. В конце мая развился генерализованный судорожный припадок. В последующем приступы повторялись 2—3 раза в день. Противосудорожную терапию не получал. При МРТ головного мозга выявлены множественные объемные образования в левой височно-затылочной и правой лобной областях.

На момент госпитализации пациент был в сознании, контактен, со сниженной критикой к своему состоянию. Наблюдались выраженный цефалгический синдром, признаки внутричерепной гипертензии (на глазном дне — застойные диски зрительных нервов с кровоизлияниями), правосторонняя гомонимная гемианопсия (с большим выпадением носовой половины поля зрения левого глаза). Кроме того, у пациента выявлялись акустико-мнестическая афазия, дислексия, дискалькулия, нарушение внимания и зрительно-пространственного гнозиса.

При сборе анамнестических данных выяснилось, что в 2007 г. пациенту была удалена аденокарцинома прямой кишки с формированием колостомы. После проведения 3 курсов монотерапии капецитабином выявлено увеличение лимфоузлов надключичной области. При биопсии диагностирована В-клеточная лимфома из малых лимфоцитов (СD20+). Выполнена лимфаденэктомия с последующим проведением 7 курсов полихимиотерапии (флударабин+циклофосфан). Достигнута клинико-рентгенологическая ремиссия. В 2008 г. колостома была закрыта. При динамическом наблюдении в мае 2012 г. выявлен рецидив В-клеточной лимфомы. Проведено 5 курсов полихимиотерапии (ритуксимаб+флударабин+циклофосфан), затем — до августа 2014 г. — проводилась монотерапия ритуксимабом с хорошим клиническим эффектом.

В ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» было проведено молекулярно-генетическое исследование, которое выявило миссенс-мутацию R248W в гене ТР53. Наличие СЛФ с аналогичной мутацией в гене ТР53 установлено также у одного из сыновей пациента, который проходил курсы комбинированного лечения по поводу остеосаркомы нижней стенки правой орбиты, паравертебральной рабдомиосаркомы и ангиомы печени (рис. 1).

МРТ головного мозга (16.06.16) в режимах Т1, Т2, Т2-FLAIR, DWI, ASL-перфузии выявила диффузно растущие внутримозговые образования, гетерогенно и интенсивно накапливающие контрастное вещество в левой височно-затылочной и правой лобной областях. Патологический очаг в левом полушарии вызывал смещение срединных структур вправо на 13 мм и компримировал левую ножку мозга. По данным МР-спектроскопии, в зоне контрастного усиления в височно-затылочной области слева было определено резкое повышение пика холина (Cho), снижение пика N-ацетиласпартата (NAA) и появление пика липида/лактата (Lip/Lac).

По заключению нейрорентгенолога, множественные объемные образования головного мозга, наиболее вероятно, соответствовали глиомам Grade III—IV (рис. 2).

Учитывая множественный характер поражения мозга с признаками грубой латеральной дислокации, внутричерепной гипертензии, наличие в анамнезе опухолей разной гистологической природы (аденокарциномы, рецидивирующей В-клеточной лимфомы), оперативное лечение решено провести в несколько этапов.

Первоначально была удалена наибольшая по размерам опухоль в затылочной доле слева с использованием флуоресцентной диагностики и интраоперационного нейрофизиологического мониторинга (рис. 3).

Морфологическое исследование выявило глиальную опухоль, построенную из клеток с оптически пустой цитоплазмой, полиморфными ядрами, с наличием участков плотного расположения клеток, где отмечались немногочисленные фигуры митоза, и васкуляризированную тонкими сосудами; в единичных сосудах визуализировались начальные явления пролиферации эндотелия (рис. 4, а).

В последующем удалена опухоль из медиальных отделов левой височной и правой лобной областей с использованием нейрофизиологического мониторинга и УЗ-навигации. Патогистологическое исследование показало, что опухолевая ткань идентична биоптату от предыдущей операции. Иммуногистохимическое исследование выявило отрицательную экспрессию IDH-1R132H, положительную экспрессию МАР-2, ИМ Ki-67 до 8%, положительную экспрессию р53 в 30—40% ядер. Заключение: анапластическая олигодендроглиома (WHO Grade III).

На 7-е сутки после последней операции пациент был выписан в удовлетворительном состоянии. В неврологическом статусе отрицательной динамики не отмечалось. Учитывая множественность и объем поражения головного мозга, а также сохранение признаков внутричерепной гипертензии в виде умеренно выраженных застойных дисков зрительных нервов на глазном дне, по заключению радиолога от проведения лучевой терапии решено воздержаться. Химиотерапевтом назначена монотерапия темозоломидом 400 мг (5/23), всего 6 курсов.

В течение последующих 1 года и 8 мес после нейрохирургических вмешательств и через 10 лет после первого проявления заболевания признаков рецидива опухолей не отмечено. Уже в сентябре 2016 г. (через 2 мес после выписки) пациент вернулся к работе, в настоящее время продолжает работать по профессии (инженер) на руководящей должности.

По результатам нейропсихологического обследования отмечается положительная тенденция в виде регресса афатического расстройства при сохранении элементов амнестической афазии, дискалькулии, легкого снижения когнитивных функций. При динамическом нейроофтальмологическом осмотре выявляется полный регресс застойных дисков зрительных нервов при сохранении поражения зрительного пути в левом полушарии головного мозга (полная правосторонняя гомонимная гемианопсия). При контрольной МРТ признаков продолженного роста внутримозговых опухолей не выявлено (рис. 5).

СЛФ впервые описан более 40 лет назад как семейный опухолевый синдром, для которого характерно развитие детской рабдомиосаркомы [4]. Семейная предрасположенность к онкологическим процессам при СЛФ ассоциируется с ранним возникновением рака молочной железы, саркомы мягких тканей, адренокортикальными опухолями и опухолями головного мозга. Со временем понятие СЛФ стало охватывать большее число клинических проявлений, понятие об этиологии синдрома также расширилось [5].

Эпидемиологические исследования показывают, что в семьях с СЛФ риск развития опухолевых заболеваний на протяжении всей жизни составляет 73% для мужчин и 100% для женщин [6]. При диагностике данного заболевания производится идентификация врожденных мутаций в гене TP53 с помощью генетического тестирования в семьях с подозрением на наличие СЛФ. Врожденные мутации, связанные с СЛФ, аналогичны соматическим мутациям, наблюдаемым в клетках спорадических опухолей и затрагивающих ген белка p53 (TP53). TP53 является геном-супрессором пролиферации клетки, при этом мутации гена TP53 чаще всего наследуются аутосомно-доминантным путем [7].

Кроме того, были обнаружены семьи с клиническими проявлениями и структурой наследования, типичной для СЛФ, но без мутаций в гене TP53, что продемонстрировало роль других генов, таких как MDM2 и CHEK2 в развитии данной патологии. Это послужило основанием для выделения трех типов СЛФ [8]. В описываемом клиническом наблюдении у пациента наблюдается 1-й тип СЛФ, возникающий вследствие доминантной миссенс-мутации в гене TP53 (миссенс-мутация R248W).

Мутации данного гена, имеющие значение для развития олигодендроглиом, могут быть различными. Одной из самых частых считается однонуклеотидная замена rs78378222, расположенная в 3’-нетранслируемой области TP5362 и создающая высокий риск возникновения олигодендроглиомы [9, 10]. Этот относительно редкий аллель (около 1% в европейской популяции) дает трехкратное повышение риска глиомы. При этом вариант мутационных изменений, описанный у данного пациента, крайне редко становится причиной анапластической олигодендроглиомы, что и делает представленное клиническое наблюдение весьма примечательным.

Проблема ведения пациентов с СЛФ на сегодняшний день является актуальной. Современная тактика заключается в ранней диагностике новообразований и по возможности полной хирургической резекции опухолей с последующей адъювантной терапией [11].

При олигодендроглиомах с масс-эффектом вне зависимости от степени злокачественности радикальное удаление опухоли с максимальной сохранностью функционально значимых структур уменьшает выраженность симптомов и увеличивает продолжительность жизни [12, 13].

В данном клиническом наблюдении у пациента с множественными анапластическими олигодендроглиомами головного мозга первым этапом лечения выполнена максимальная резекция опухолевых узлов с применением метаболической флуоресцентной диагностики с использованием 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК). Флуоресцентная диагностика с применением 5-АЛК помогает хирургам в идентификации истинных границ глиом, что способствует наиболее полному удалению патологической ткани [14—18]. При резекции накапливающей контраст части глиомы Grade III—IV (по данным послеоперационного МРТ с контрастным усилением) и отсутствии остаточной флуоресценции в конце основного этапа операции общая выживаемость больных выше, чем при аналогичной ситуации, но с наличием остаточного свечения [19].

Больные c олигодендроглиальными опухолями Grade III, у которых выявлена коделеция 1p19q, имеют наиболее благоприятный прогноз. При наличии в опухоли делеции генов CDKN2A, PTEN, амплификации гена EGFR или их комбинаций прогноз менее благоприятен. Одновременное или последовательное применение лучевой терапии и химиотерапии после оперативного лечения у больных с олигодендроглиальными опухолями Grade III позволяет достичь у них наилучшей выживаемости [20—22]. В описываемом клиническом наблюдении по причине большого объема поражения головного мозга лучевое лечение не проводилось.

Иммуногистохимическое исследование биоптата у пациента выявило отрицательную экспрессию IDH1 R132H, положительную экспрессию МАР-2, ИМ Ki-67 до 8%, положительную экспрессию р53 в 30—40% ядер. Кооперативной делеции 1p19q и амплификации генов EGFR и PDGFRA не выявлено.

Среди химиотерапевтических подходов наибольший опыт накоплен в применении схемы PCV (прокарбазин 60 мг/м² в/в, ломустин 110 мг/м² внутрь, винкристин 1,4 мг/м² в/в) в виде 29-дневного цикла, который повторяют каждые 6 нед [14, 23, 24]. Показана высокая эффективность темозоломида в отношении повторных анапластических олигоастроцитом [25]. В данном случае было проведено 6 курсов монохимиотерапии темозоломидом (рекомендуемая доза 200 мг/м², в данном случае — 400 мг (4 капсулы по 100 мг) ежедневно внутрь в течение 5 дней с последующим перерывом 23 дня).

Аналогом нашего наблюдения может быть публикация М. Guidi и соавт. [26], в которой авторы описывают пациента с глиосаркомой головного мозга при СЛФ. После удаления опухоли правой теменной доли была проведена лучевая терапия (59,4 Гр/1,8 Гр) и химиотерапия темозоломидом. Через 24 мес состояние пациента удовлетворительное, без признаков рецидива заболевания.

Подобные случаи демонстрируют важность ранней и точной диагностики наследственных опухолевых синдромов, таких как СЛФ, и необходимость разработки эффективных профилактических и лечебных подходов. В качестве первичной профилактики СЛФ может быть генетическая диагностика эмбриона при экстракорпоральном оплодотворении [27—29]. Появились публикации о генно-терапевтических подходах в лечении пациентов с ТР53-ассоциированными опухолями в составе СЛФ, использующих генно-инженерные конструкции в виде репликационного аденовирусного вектора, несущего ген TP53 «дикого» типа и цитомегаловирусного промотора [30].

Что же мы можем сделать уже сейчас для пациента с диагностированными мутациями в гене ТР53 с помощью имеющихся у нас традиционных методов диагностики и лечения? Во-первых, оценить риски развития злокачественных новообразований на основе клинического анамнеза (с учетом специфики злокачественных новообразований, представленных в родословной), неврологического статуса, данных лабораторных и инструментальных методов диагностики, объем которых зависит от спектра опухолей в семейном анамнезе; во-вторых, проводить медико-генетические консультации родственников I—II степени родства, а при необходимости и всех членов семьи. Для генетического тестирования и наблюдения пациентов — носителей мутаций в гене ТР53 американским обществом клинических онкологов (American Society of Clinical Oncology — ASCO и National Comprehensive Cancer Network — NCCN) были разработаны рекомендации [11]. Согласно им, взрослые и дети с диагностированными мутациями в гене ТР53 должны обращать внимание на появление болевых симптомов, находиться под динамическим наблюдением врачей-онкологов, осведомленных о высоком риске развития редких, в том числе первично-множественных, злокачественных новообразований; взрослые женщины должны наблюдаться у маммолога с 18-летнего возраста с проведением маммографии и МРТ молочных желез уже с 20—25-летнего возраста или на 5—10 лет раньше возраста выявления рака молочной железы у родственника I‒II степени родства; у взрослых пациентов начиная с 25-летнего возраста каждые 2 года должны проводиться скрининговое обследование желудочно-кишечного тракта (ультразвуковая и компьютерная томография органов брюшной полости), анализ крови на опухолевые маркеры, эндоскопические исследования.

Синдром Ли-Фраумени является редким наследственным заболеванием с преимущественно онкологическими проявлениями, вызванным мутациями в генах TP53 (самый частый вариант), MDM2 и CHEK2. Необходимость мультидисциплинарного врачебного подхода к диагностике, лечению и профилактике у пациентов с этим синдромом обосновывается его клинической и генетической гетерогенностью.

Несмотря на тяжесть генетического дефекта и злокачественный характер большинства опухолей, тщательная диспансеризация и своевременное комплексное лечение возникающих новообразований с использованием современных технологий интраоперационного мониторинга, выполнением максимально радикальных хирургических вмешательств, лучевой и химиотерапии обеспечивают увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных.

Данная работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант 17−00−00158 «Исследование клинических и молекулярно-генетических паттернов глиом головного мозга человека с длительным периодом общей выживаемости»).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: owa@nsi.ru

Работа коллектива авторов посвящена описанию редкого клинического наблюдения пациента с синдромом Ли-Фраумени и множественными объемными образованиями головного мозга. Синдром Ли-Фраумени (СЛФ) — клинически и генетически гетерогенный наследственный синдром с преимущественно онкологическими проявлениями, вызванный мутациями в генах TP53, MDM2 и CHEK2. Самым частым вариантом является мутация гена TP53.

В статье приводится детальное описание пациента 42 лет, в анамнезе у которого вместе с одним из двух его сыновей выявлена миссенс-мутация R248W в гене ТР53 и ранее уже проводилось лечение по поводу аденокарциномы толстого кишечника и рецидивирующей В-клеточной лимфомы. Через 9 лет после первой выполненной операции на кишечнике при магнитно-резонансной томографии головного мозга выявлены множественные объемные образования в левой височно-затылочной и правой лобной областях и проведено их успешное удаление (гистология — анапластическая олигодендроглиома WHO Grade III). Прослежен катамнез через 1 год и 8 мес — при контрольной МРТ головного мозга с контрастным усилением признаков продолженного роста нет.

Авторы приводят обзор литературы с описанием синдрома Ли-Фраумени и необходимые методы генетического консультирования пациентов.

Данная работа является примером успешного лечения пациента с многоочаговым поражением головного мозга на фоне редкого генетического заболевания и будет полезна практическим нейрохирургам и неврологам.

В.Л. Пучков (Москва)