Согласно критериям ВОЗ, глиомы разделены на четыре группы (grade). Глиомы grade I—II соответствуют опухолям низкой степени злокачественности (low-grade, LGG), глиомы grade III—IV соответствуют опухолям высокой степени злокачественности (high-grade, HGG) [1]. Глиомы высокой степени злокачественности составляют около 80% от всех первичных злокачественных опухолей головного мозга [2]. Правильное определение степени злокачественности глиальных опухолей на дооперационном этапе принципиально важно для подбора оптимального плана лечения и прогнозирования течения болезни [3, 4].

Доказано, что передовые методы МР-диагностики, такие как МР-перфузия, являются более эффективными в определении степени злокачественности глиальных опухолей на дооперационном уровне по сравнению с рутинными методами МР-визуализации [5, 6]. Т2*-МР-перфузия (динамическое изменение магнитной восприимчивости — DSC) является «золотым стандартом» для оценки кровотока опухолей [7—9]. Вместе с тем этот метод основан на внутривенном введении контрастного вещества. При наличии аллергии на препарат гадолиния или в случае почечной недостаточности применение данной методики невозможно [10, 11].

Согласно многочисленным исследованиям [12—19], глиомы с высоким кровотоком являются более злокачественными. Однако в недавнем исследовании [20] была выявлена положительная высокая корреляция между активностью пролиферации и уровнем биомаркера гипоксии в глиобластомах, что предполагает большую агрессивность глиобластом с низкой перфузией. Следовательно, взаимосвязь между кровотоком в глиомах и степенью злокачественности может быть более сложной.

Маркирование артериальных спинов (arterial spin labeling — ASL) представляет собой неинвазивную методику получения карт объемного мозгового кровотока (CBF). В некоторых работах, использующих импульсную ASL (pASL) и непрерывную ASL (cASL) последовательности, было показано, что карты CBF, получаемые методом ASL (ASL-CBF), имеют потенциальную ценность в определении степени злокачественности глиом головного мозга [10, 12, 13, 15, 16, 19, 21] и прогнозировании течения заболевания [11, 14, 17]. Несмотря на то что псевдонепрерывная ASL методика (pCASL) является усовершенствованным методом ASL-перфузии по сравнению с методиками PASL и CASL [22—25], данные последних исследований продемонстрировали противоречивые результаты. В одних работах [6] утверждается, что pCASL неэффективна в дифференциальной диагностике глиальных опухолей, другие, наоборот, подтверждают ее эффективность [26—29].

Цель данного исследования — изучение возможностей псевдонепрерывной ASL-перфузии (pCASL) в определении степени злокачественности глиом головного мозга на дооперационном этапе.

В исследование были включены 126 пациентов (64 мужчины и 62 женщины) в возрасте от 12 до 75 лет (медиана — 44 года, интерквартильный размах — 30—54 года) с впервые выявленными глиальными опухолями супратенториальной локализации, которые обследовались в институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко с 2012 по 2016 г. Всем пациентам в последующем была выполнена операция по удалению опухоли или проведена стереотаксическая биопсия с последующим установлением гистологического диагноза.

Из 126 пациентов с глиомами головного мозга у 35 были диагностированы глиомы низкой степени злокачественности (grade I—II WHO), у 91 — глиомы высокой степени злокачественности (анапластические астроцитомы (grade III WHO) — 41, глиобластомы (grade IV WHO) — 50 (табл. 1).

Сканирование проводили на 3,0 Тл МР-томографе General Electric Signa HD (GE Healthcare) с 8-канальной головной катушкой. В исследовании использовались следующие импульсные последовательности: T1 FSPGR BRАVO с изотропным вокселом 1×1×1 мм и нулевым зазором до и после внутривенного введения контрастного вещества (или аксиальная Т1 с толщиной среза 5 мм и зазором между срезами 1 мм до контрастирования и Т1 в 3 проекциях после контрастирования), аксиальная T2 с толщиной среза 5 мм и зазором между срезами 1 мм, аксиальная T2-FLAIR с толщиной среза 5 мм и зазором между срезами 1 мм, DWI ASSET с толщиной среза 5 мм и зазором между срезами 1 мм, а также режим 3D pCASL.

Карты мозгового кровотока были получены при обработке данных последовательности 3D pСASL (псевдонепрерывное маркирование артериальных спинов), которая проводилась со следующими параметрами: 3D FSE, 8-заходное спиральное сканирование с захватом всего объема головного мозга и последующим реформированием с толщиной срезов 4 мм; FOV = 240×240 мм; матрица 128×128, ZIP 512; TR — 4717 мс; TE — 9,8 мс; NEX=3; постмаркирующая задержка (PLD) — 1525 мс; pixel bandwidth — 976,6 Гц/пиксель. Длительность сканирования — 4 мин 30 с.

Постобработка полученных данных выполнялась при помощи пакета программ ReadyView (GE Healthcare). Для измерения кровотока в опухоли обозначалась округлая область интереса (ROI — region of interest) площадью 20 мм±10 мм² в зоне с наибольшим значением CBF (определялась по цветовым картам кровотока). В обозначенной области определяли среднее значение опухолевого кровотока (tumor blood flow — TBF). Для исключения индивидуальных различий кровотока у разных пациентов мы проводили нормирование показателя TBF (nTBF) к кровотоку в интактном белом веществе семиовального центра контралатерального полушария. Для этого в семиовальном центре (в белом веществе) располагали ROI такой же площадью (20 мм±10 мм²), как и ROI в опухоли. Для получения нормализованного значения делили полученные данные TBF на кровоток в семиовальном центре; nTBF = max TBF/CBF интактного белого вещества семиовального центра контралатерального полушария.

Во всех случаях карты кровотока совмещались с анатомическими изображениями — Т2, T2-FLAIR, Т1 — после внутривенного введения контрастного вещества. Во всех случаях применялась программа коррегистрации — NeuroRegistration (GE Healthcare).

Статистическая обработка проводилась в программе R-project (https://www.r-project.org), для ROC-анализа использовалась библиотека pROC. При проверке нормальности распределений величин кровотока у исследуемых групп критерий Шапиро—Уилка и p-value были близки к нулю. Поэтому для статистического анализа в этой работе использовались непараметрические методы. Групповое сравнение проводилось по тесту Манна—Уитни, коэффициенты корреляции вычислялись методом Спирмена.

В результате исследования были получены и проанализированы максимальные значения кровотока (TBF) и максимальные нормализованные значения кровотока (nTBF) в глиомах различной степени злокачественности. Кровоток в группах глиом grade I и II и группах grade III и IV достоверно не различался (p>0,05). Однако выявлены четкие различия кровотока между low (grade I+grade II) и high-grade (grade III+grade IV) глиомами (p<0,001). Глиомы высокой степени злокачественности (рис. 1)

При проведении ROC-анализа были получены значения чувствительности и специфичности ASL-перфузии при дифференциальной диагностике глиом высокой и низкой степени злокачественности. Данные представлены в табл. 3 и на

Наше исследование продемонстрировало четкое различие кровотока в low- и high-grade глиомах (p<0,001). Была определена достоверная корреляция между показателями TBF, nTBF и степенью злокачественности опухоли. Коэффициент корреляции по Спирмену для ненормализованных значений составил 0,7 (p<0,001), 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,59 до 0,79. Для нормализованных значений коэффициент корреляции составил 0,68 (p<0,001), 95% ДИ от 0,56 до 0,78.

Максимальные значения опухолевого кровотока (TBF) и нормализованные значения кровотока (nTBF) в группе low-grade глиом оказались более гомогенными (TBF=28,85±14,99; nTBF=1,53±0,77) при сравнении с группой high-grade глиом (TBF=152,75±92,82; nTBF=8,09±5,24) (рис. 4).

pСASL-перфузия при измерении кровотока в опухолях (TBF) и получении нормализованных показателей кровотока (nTBF) продемонстрировала высокую чувствительность и специфичность при дооперационной диагностике глиом головного мозга.

DSC-перфузия является основной и наиболее часто использующейся методикой определения кровотока в опухолях головного мозга, которая показала высокую эффективность в визуализации участков неоангиогенеза и определении степени злокачественности глиом на дооперационном этапе [7—9, 27, 28, 30, 31].

DSC-перфузия подразумевает внутривенное введение экзогенного трейсера (контрастного вещества). С этим связаны некоторые ограничения в ее применении: невозможность проведения исследования у пациентов с почечной недостаточностью, наличие аллергии на препарат гадолиния [10, 11], а также невозможность проведения повторного исследования при наличии артефактов от движения [30].

Преимуществом ASL-перфузии является ее неинвазивность вследствие использования эндогенного трейсера (протонов воды артериальной крови). Следовательно, ASL-перфузия может применяться у всех групп пациентов, в том числе у детей, а также может проводиться повторно при наличии артефактов от движения головы пациента из-за плохой седации или по иным причинам. Преимуществом данной методики также является более высокое соотношение сигнала и шума (SNR).

Ряд работ продемонстрировали высокую корреляцию показателей кровотока, полученных с помощью DSC и ASL методик [27, 28, 30, 32, 33]. Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что ASL может служить неинвазивной альтернативной методикой контрастной DSC-перфузии.

Работы последних лет демонстрируют высокую эффективность методик pASL и cASL в дифференциальной диагностике глиом низкой и высокой степени злокачественности на дооперационном этапе [10, 12—16, 19, 21, 34].

Методика псевдонепрерывной ASL-перфузии является более современной и более надежной по сравнению с pASL и cASL [10, 16, 22, 34]. В мировой литературе [6, 26—29] мы нашли ограниченное количество исследований, в которых проводилось изучение эффективности pCASL в предоперационной дифференциальной диагностике глиом головного мозга. Исследования Q. Zeng и соавт. [29], Y. Lin и соавт. [26], H. Ma и соавт. [27] и H. Xiao и соавт. [28] выявили значительные различия кровотока в глиомах низкой и высокой степени злокачественности (p <0,05). Полученные нами данные согласуются с результатами этих авторов, но демонстрируют более высокую чувствительность и специфичность методики pCASL в дифференциальной диагностике low- и high-grade глиом, значительно более высокий показатель AUC (табл. 4). Измеренные нами максимальные показатели кровотока в глиомах низкой степени злокачественности были существенно ниже по сравнению с данными, полученными другими авторами, а в группе глиом высокой степени злокачественности соответственно выше. Также отмечалось выраженное отличие нормированных показателей опухолевого кровотока. Данные различия прежде всего связаны с выбором области интереса, относительно которой проводилось нормирование. В нашей работе для нормирования проводилось измерение CBF в белом веществе семиовального центра контралатерального полушария. В работе Q. Zeng и соавт. [29] использовался кровоток в сером веществе противоположного опухоли полушария, H. Ma и соавт. [27] проводили нормирование к кровотоку в области, отображенной зеркально в противоположном полушарии относительно ROI в строме опухоли. Y. Lin и соавт. [26] нормализованный кровоток для дифференциальной диагностики не использовали. Показатели nTBF, полученные в нашей работе, наиболее близки к данным, опубликованным H. Xiao и соавт. [28], которые для нормирования значения кровотока использовали CBF в белом веществе мозжечка. Однако показатель cutoff при использовании нормированного опухолевого кровотока (nTBF) сопоставим со всеми вышеприведенными работами. Исследование H. Xiao и соавт. [28] продемонстрировало наиболее высокие показатели чувствительности и специфичности (91,7 и 84,2% соответственно), которые наиболее близки к результатам нашей работы (см. табл. 4).

В доступной нам литературе мы обнаружили только одно исследование, демонстрирующее неэффективность pCASL в дифференциальной диагностике глиом низкой и высокой степени злокачественности [6]. B. Roy и соавт. [6] сопоставляли данные DCE и pCASL методик. В этом исследовании на основании данных, полученных при помощи контрастной DCE-перфузии путем математической обработки, строились карты кровотока, по которым проводилось измерение максимального показателя TBF. Далее на картах кровотока, полученных методом pCASL, проводилось измерение TBF в той же области интереса. Нормирование показателей TBF проводилось к CBF, измеряемого в противоположном полушарии без указания локализации зоны измерения (белое/серое вещество). Статистически значимых различий в опухолевом кровотоке, полученном методом pCASL, при сравнении в группах LGG и HGG данное исследование не выявило. Такие результаты могут быть прежде всего связаны с использованием очень маленьких ROI (25—35 вокселей). На наш взгляд, не совсем корректно использовать одни и те же ROI при сравнении контрастных и бесконтрастных перфузионных методик из-за использования различных трейсеров в данных исследованиях. Обращает на себя внимание очень высокий разброс показателей кровотока не только в группе HGG (143,92±108,41), но и в группе LGG (137,34±76,77). В остальных работах и в нашем исследовании также такой выраженной гетерогенности групп не отмечалось.

В нашем исследовании использование как прямых (TBF), так и нормализованных показателей (nTBF) максимального кровотока в опухолях показало высокую чувствительность и специфичность в дифференциальной диагностике глиом высокой и низкой степени злокачественности.

Преимуществом нашей работы является большая выборка по сравнению с аналогичными исследованиями других авторов. Однако распределение пациентов по степени злокачественности глиом в нашем исследовании было неравномерным — глиом высокой степени злокачественности в 3 раза больше, чем глиом низкой степени злокачественности. В нашей работе не проводился анализ выживаемости и взаимосвязи опухолевого кровотока с индексом Ki-67 и наличием IDH-1, IDH-2, а также иных мутаций в генотипе опухолей. В дальнейшем планируется провести анализ еще большей выборки и сопоставить значения кровотока в опухолях с их генотипом.

Исследование опухолевого кровотока методом pCASL показало достоверное различие как прямых, так и нормированных значений в группах глиом низкой и высокой степени злокачественности, а также высокую чувствительность и специфичность при дооперационной диагностике глиом головного мозга.

Исследование выполнено при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант РФФИ № 18−315−00384).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.Н. Пронин, А.А. Потапов, А.И. Баталов

Сбор и обработка материала — А.И. Баталов, Н.Е. Захарова, С.А. Горяйнов, Е.И. Шульц, А.А. Баев, Д.М. Челушкин

Статистическая обработка данных — Л.М. Фадеева, Э.Л. Погосбекян

Написание текста — А.И. Баталов

Редактирование — И.Н. Пронин, Н.Е. Захарова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail:batalov89@gmail.com

Данная статья посвящена актуальной проблеме нейроонкологии — определению степени злокачественности глиом головного мозга методом бесконтрастной перфузии. Материал представлен описанием 126 случаев глиом различной степени злокачественности с подтверждением по данным операций и биопсии.

Актуальность представленной статьи не вызывает сомнений, так как определение степени злокачественности глиомы с помощью методов неинвазивной диагностики имеет важное значение как для выбора тактики ведения пациента при первичном исследовании, так и для динамического наблюдения течения заболевания.

Материал изложен ясно, результаты отражают поставленные авторами задачи. Обращает на себя внимание применение ROC-анализа при статистической обработке результата. Определение чувствительности и специфичности метода с определением порогового значения показателя очень важно для любой диагностической методики. Авторы анализировали не только данные абсолютных значений TBF, но и относительные, что позволяет применять данную методику для МРТ других производителей.

Р.Н. Коновалов (Москва)