Известным фактом является то, что шизофрения связана с повышенной смертностью и сокращением продолжительности жизни больных [1]. Ранее увеличение риска смертности у больных шизофренией связывали с высокой частотой суицидов и другими естественными причинами [2, 3]. Относительно недавно были выявлены сердечно-сосудистые факторы, которые вышли на первое место среди причин смертности пациентов с шизофренией [1, 4]. Таким образом, выявление, профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний должны быть одними из первоочередных терапевтических задач при лечении шизофрении.
Кроме того, прием антипсихотической терапии выступает фактором формирования метаболического синдрома (МС) у больных шизофренией [5, 6]. Формирование же МС значительно повышает риск развития сердечно-сосудистой патологии, а также сосудистых и неврологических осложнений [6, 7]. В связи с этим феномен МС привлекает большое внимание исследователей в психиатрии.
Вопрос о состоянии церебральной гемодинамики у больных шизофренией неоднократно поднимался в течение всей истории ее изучения и в настоящее время остается актуальным [8—10]. В данных работах было показано нарушение кровотока и реактивности сосудов головного мозга у пациентов с шизофренией, а также последствия снижения кровотока в головном мозге в виде анемии, подавление окислительных процессов в мозге, стойкое повышение венозного давления, которое сопутствует застойным явлениям в венозном русле, в том числе в венах головного мозга.
Несмотря на наличие работ, демонстрирующих значительные изменения мозговой гемодинамики у больных шизофренией, ранее не было проведено исследований, направленных на изучение церебральных гемодинамических параметров в зависимости от наличия/отсутствия МС у больных шизофренией. В данном исследовании было выдвинуто предположение, что наличие МС у больных шизофренией может способствовать более выраженным нарушениям мозгового кровотока.
Цель исследования — выявить различия или сопоставимость параметров мозговой гемодинамики между больными шизофренией с сопутствующим МС и без него.
Материал и методы
Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом при НИИ психического здоровья Томского НИМЦ (протокол №157 от 18.11.22). Все обследуемые дали письменное информированное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных.
Отбор пациентов для участия в исследовании осуществлялся на базе отделения эндогенных расстройств клиники Научно-исследовательского института психического здоровья Томского НИМЦ РАН. В исследовании приняли участие 94 больных шизофренией (48 мужчин и 46 женщин) в возрасте 34 [29; 41] лет, длительность заболевания составила 10 [4; 16] лет, возраст манифестации шизофренического процесса — 23 [20; 28] года.
Критерии включения: возраст пациентов 18—55 лет, верифицированный диагноз шизофрении по МКБ-10, согласие на участие в исследовании.
Критерии невключения: наличие выраженных неврологических и соматических заболеваний, приводящих к органной недостаточности, отказ от участия в исследовании. Все пациенты на момент включения в исследование получали базисную терапию препаратами из группы антипсихотиков второго поколения. Все дозы принимаемой терапии были приведены к единообразию в перерасчете на хлорпромазиновый эквивалент (мг), общая антипсихотическая нагрузка составила 332,9 [200; 550], для больных шизофренией с МС — 300 [200; 550], для больных шизофренией без МС — 343,7 [200; 574,3]. Длительность терапии составила 4 [1; 8] года.
Объективная оценка тяжести симптоматики была выполнена с использованием шкалы позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) в адаптированной русской версии SCI PANSS [11]. Диагностика МС осуществлялась по критериям Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, IDF) (2005) [12].
Регистрация параметров регионарной мозговой гемодинамики осуществлялась в первой половине дня (между 9 и 11 ч) методом 4-канальной реоэнцефалографии (РЭГ). Использовался реограф-полианализатор Реан-Поли (ООО НПКФ «Медиком МТД», Таганрог). Запись проводилась в состоянии покоя в положении сидя с закрытыми глазами в полосе 0,5—10 Гц и частоте зондирования 112 кГц во фронтомастоидальных (каротидный бассейн) и окципитомастоидальных (вертебробазилярный бассейн) отведениях справа и слева с референтными электродами на мочках ушей, заземляющий электрод накладывался на правую руку в области запястья. Продолжительность записи составляла 1 мин. Анализировались следующие показатели: частота сердечных сокращений (ЧСС), реографический индекс (РИ) — общий объем крови, поступивший в головной мозг за один сердечный цикл; показатель периферического сопротивления сосудов (ППСС, %) — тонус резистивных сосудов; диастолический индекс (ДСИ, %) — венозный отток крови; время распространения пульсовой волны (ВРПВ, мс) — показатель эластичности стенки магистральных артерий; дикротический индекс (ДКИ, %) — тонус артерий мелкого калибра и артериол; показатель эластичности/тонуса сосудов (ПЭС, %) — тонус артерий среднего калибра.
В качестве группы контроля обследованы 40 психически и соматически здоровых лиц (17 мужчин и 23 женщины), сопоставимых по полу и возрасту с основной группой пациентов (p>0,05).
Статистический анализ выполнен с использованием программного обеспечения Statistica for Windows V. 12.0 («StatSoft»). Проверка на согласие распределения с нормальным законом осуществлялась с помощью критериев Колмогорова—Смирнова (с поправкой Лиллиефорса) и Шапиро—Уилка. Данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха — Me [Q1; Q3]. Качественные данные представлены частотными показателями в абсолютных и относительных единицах — n (%). При сравнении нескольких независимых выборок использовался критерий Краскела—Уоллиса ANOVA с процедурой автоматического апостериорного попарного сравнения. Для сопоставления частот использован критерий χ2. Для выявления взаимосвязей между изучаемыми параметрами применялся корреляционный анализ Спирмена. Пороговый уровень статистической значимости p был принят равным 0,05.
Результаты
Согласно критериям IDF, у 37 (39,4%) из 94 больных шизофренией пациентов был диагностирован МС. В табл. 1 представлены социально-демографические и клинические характеристики исследуемых групп пациентов и здоровых лиц.
Таблица 1. Социально-демографические и клинические характеристики исследуемых групп
| Параметр | Пациенты с шизофренией и МС (n=37) | Пациенты с шизофренией без МС (n=57) | Здоровые лица (n=40) |
| Пол, мужчины (%) | 20 (54,1) | 28 (49,1) | 17 (42,5) |
| Возраст, годы, Me [Q1; Q3] | 35 [29; 44] | 33 [28; 40] | 35 [27; 43] |
| Длительность заболевания, годы, Me [Q1; Q3] | 12 [4; 20] | 11 [4; 16] | — |
| Возраст манифестации заболевания, годы, Me [Q1; Q3] | 23 [19; 27] | 22 [20; 28] | — |
| Длительность терапии, годы, Me [Q1; Q3] | 4 [3; 11] | 4 [2; 10] | — |
| PANSS, Me [Q1; Q3] | |||
| Позитивные симптомы | 19 [16; 22] | 19 [16; 23] | — |
| Негативные симптомы | 25 [21; 28] | 23 [20; 26] | — |
| Общие психопатологические симптомы | 53 [45; 60] | 50 [45; 56] | — |
| Общий балл | 100 [87; 105] | 96 [86; 106] | — |
По полу и возрасту группы пациентов были сопоставимы между собой (p=0,798 и p=0,354 соответственно) и контрольной выборкой (p>0,05). Также исследуемые группы пациентов были сопоставимы по длительности заболевания (p=0,172), возрасту манифестации шизофренического процесса (p=0,655), длительности терапии (p=0,121) и тяжести симптоматики по PANSS (p>0,05).
Анализ показателей церебральной гемодинамики реографическим методом в каротидном и вертебробазилярном бассейнах выявил значительные изменения исследуемых показателей в обеих группах больных (табл. 2).
Таблица 2. Гемодинамические показатели головного мозга у больных шизофренией и здоровых лиц, Me [Q1; Q3]
| Параметр | Пациенты с шизофренией и МС (n=37) | Пациенты с шизофренией без МС (n=57) | Здоровые лица (n=40) |
| ЧСС, уд/мин | 91 [77; 100]# | 79 [71; 94]⁰ | 77 [66; 85] |
| Каротидный бассейн (слева) | |||
| РИ | 0,09 [0,07; 0,12]* # | 0,11 [0,09; 0,15] | 0,12 [0,11; 0,14] |
| ППСС, % | 71 [59; 81] | 71 [63; 84] | 67 [64; 70] |
| ДСИ, % | 59 [47; 69]# | 58 [52; 69]⁰ | 71 [64; 79] |
| ВРПВ, мс | 139 [130; 148]* # | 146 [137; 162]⁰ | 155 [152; 157] |
| ДКИ, % | 55 [39; 66] # | 55 [46; 67]⁰ | 62 [58; 67] |
| ПЭС, % | 114 [100; 143]# | 110 [102; 129]⁰ | 96 [90; 105] |
| Каротидный бассейн (справа) | |||
| РИ | 0,08 [0,07; 0,12]* # | 0,1 [0,08; 0,14]⁰ | 0,13 [0,11; 0,14] |
| ППСС, % | 68 [58; 85] | 67 [59; 84] | 66 [61; 71] |
| ДСИ, % | 56 [46; 70]# | 58 [51; 67]⁰ | 70 [62; 78] |
| ВРПВ, мс | 141 [136; 150]* # | 149 [140; 155]⁰ | 154 [151; 157] |
| ДКИ, % | 52 [36; 65]# | 54 [43; 65]⁰ | 62 [59; 65] |
| ПЭС, % | 117 [100; 133]# | 110 [105; 128]⁰ | 96 [91; 105] |
| Вертебробазилярный бассейн (слева) | |||
| РИ | 0,09 [0,08; 0,11] | 0,1 [0,07; 0,14] | 0,1 [0,09; 0,11] |
| ППСС, % | 67 [64; 82] | 71 [65; 83] | 72 [69; 75] |
| ДСИ, % | 58 [48; 66]# | 61 [53; 69]⁰ | 75 [68; 84] |
| ВРПВ, мс | 140 [132; 153]# | 148 [136; 161]⁰ | 195 [193; 197] |
| ДКИ, % | 55 [45; 65]## | 57 [49; 68]⁰ | 67 [62; 71] |
| ПЭС, % | 105 [93; 125] | 110 [96; 129] | 99 [92; 107] |
| Вертебробазилярный бассейн (справа) | |||
| РИ | 0,09 [0,07; 0,11] | 0,1 [0,07; 0,13] | 0,09 [0,09; 0,11] |
| ППСС, % | 68 [58; 79] | 70 [62; 86] | 73 [70; 77] |
| ДСИ, % | 58 [48; 67]# | 62 [54; 70]⁰ | 77 [67; 83] |
| ВРПВ, мс | 141 [135; 156]# | 150 [140; 168]⁰ | 195 [192; 199] |
| ДКИ, % | 53 [42; 56]# | 59 [49; 69]⁰ | 69 [64; 73] |
| ПЭС, % | 107 [99; 133]# | 112 [98; 131]⁰ | 97 [89; 109] |
Примечание. * — достоверные различия (p<0,05) между группами пациентов с шизофренией с МС и без него, # — достоверные различия (p<0,05) между группами пациентов с шизофренией с МС и здоровыми, ⁰ — достоверные различия (p<0,05) между группами пациентов с шизофренией без МС и здоровыми.
По сравнению с контрольной группой у больных шизофренией, независимо от наличия/отсутствия МС, отмечаются статистически значимо более высокие значения ЧСС и ПЭС в каротидном и вертебробазилярном бассейнах слева и справа, а также низкие значения РИ в каротидном бассейне справа и слева, ДСИ, ВРПВ, ДКИ — в обоих бассейнах справа и слева (p<0,05). В группе больных шизофренией с МС обнаружены статистически значимо меньшие показатели РИ (p=0,044 и p=0,016) и ВРПВ (p=0,044 и p=0,028) в каротидном бассейне справа и слева по сравнению с пациентами без МС.
По данным корреляционного анализа были выявлены статистически значимые связи между клинико-динамическими показателями (возрастом манифестации и длительностью заболевания) и параметрами мозгового кровотока в обеих группах пациентов (табл. 3 и 4). Статистически значимых корреляций с длительностью терапии нам обнаружить не удалось (p>0,05).
Таблица 3. Корреляции между возрастом манифестации заболевания и параметрами мозгового кровотока пациентов
| Параметр | Пациенты с шизофренией и МС (n=37) | Пациенты с шизофренией без МС (n=57) |
| ЧСС, уд/мин | r=–0,297, p=0,017 | r=–0,284, p=0,032 |
| Каротидный бассейн (слева) | ||
| РИ | r=–0,113, p=0,501 | r=0,047, p=0,729 |
| ППСС, % | r=0,407, p=0,013 | r=0,222, p=0,097 |
| ДСИ, % | r=0,45, p=0,005 | r=0,154, p=0,252 |
| ВРПВ, мс | r=0,373, p=0,019 | r=–0,018, p=0,895 |
| ДКИ, % | r=0,415, p=0,011 | r=0,216, p=0,106 |
| ПЭС, % | r=0,379, p=0,022 | r=0,189, p=0,159 |
| Каротидный бассейн (справа) | ||
| РИ | r=–0,159, p=0,348 | r=0,173, p=0,199 |
| ППСС, % | r=0,376, p=0,022 | r=0,202, p=0,132 |
| ДСИ, % | r=0,472, p=0,003 | r=0,227, p=0,09 |
| ВРПВ, мс | r=0,307, p=0,045 | r=–0,067, p=0,622 |
| ДКИ, % | r=0,469, p=0,003 | r=0,231, p=0,083 |
| ПЭС, % | r=0,393, p=0,016 | r=0,179, p=0,183 |
| Вертебробазилярный бассейн (слева) | ||
| РИ | r=0,146, p=0,39 | r=0,187, p=0,164 |
| ППСС, % | r=0,358, p=0,029 | r=0,121, p=0,371 |
| ДСИ, % | r=0,426, p=0,009 | r=0,057, p=0,672 |
| ВРПВ, мс | r=0,332, p=0,045 | r=–0,13, p=0,336 |
| ДКИ, % | r=0,441, p=0,006 | r=0,166, p=0,216 |
| ПЭС, % | r=0,341, p=0,039 | r=0,089, p=0,509 |
| Вертебробазилярный бассейн (справа) | ||
| РИ | r=–0,101, p=0,551 | r=0,258, p=0,052 |
| ППСС, % | r=0,411, p=0,012 | r=0,255, p=0,056 |
| ДСИ, % | r=0,409, p=0,012 | r=0,151, p=0,263 |
| ВРПВ, мс | r=0,303, p=0,049 | r=–0,116, p=0,388 |
| ДКИ, % | r=0,438, p=0,007 | r=0,224, p=0,094 |
| ПЭС, % | r=0,573, p<0,001 | r=0,189, p=0,16 |
Примечание. Здесь и в табл. 4: жирным шрифтом выделены статистически значимые корреляции (p<0,05).
Таблица 4. Корреляции между длительностью заболевания и параметрами мозгового кровотока пациентов
| Параметр | Пациенты с шизофренией и МС (n=37) | Пациенты с шизофренией без МС (n=57) |
| ЧСС, уд/мин | r=–0,18, p=0,285 | r=–0,099, p=0,465 |
| Каротидный бассейн (слева) | ||
| РИ | r=–0,028, p=0,87 | r=–0,183, p=0,174 |
| ППСС, % | r=0,391, p=0,017 | r=0,221, p=0,098 |
| ДСИ, % | r=0,202, p=0,23 | r=0,046, p=0,735 |
| ВРПВ, мс | r=–0,32, p=0,043 | r=–0,02, p=0,881 |
| ДКИ, % | r=0,251, p=0,134 | r=0,069, p=0,609 |
| ПЭС, % | r=0,379, p=0,021 | r=0,275, p=0,039 |
| Каротидный бассейн (справа) | ||
| РИ | r=0,035, p=0,835 | r=–0,202, p=0,132 |
| ППСС, % | r=0,445, p=0,006 | r=0,253, p=0,058 |
| ДСИ, % | r=0,267, p=0,111 | r=0,063, p=0,64 |
| ВРПВ, мс | r=–0,362, p=0,028 | r=–0,032, p=0,815 |
| ДКИ, % | r=0,268, p=0,109 | r=0,107, p=0,428 |
| ПЭС, % | r=0,389, p=0,017 | r=0,357, p=0,006 |
| Вертебробазилярный бассейн (слева) | ||
| РИ | r=–0,146, p=0,387 | r=–0,305, p=0,021 |
| ППСС, % | r=0,396, p=0,015 | r=0,281, p=0,034 |
| ДСИ, % | r=0,223, p=0,185 | r=0,214, p=0,11 |
| ВРПВ, мс | r=–0,376, p=0,019 | r=0,007, p=0,959 |
| ДКИ, % | r=0,264, p=0,115 | r=0,242, p=0,07 |
| ПЭС, % | r=0,401, p=0,014 | r=0,342, p=0,009 |
| Вертебробазилярный бассейн (справа) | ||
| РИ | r=–0,22, p=0,19 | r=–0,327, p=0,013 |
| ППСС, % | r=0,345, p=0,028 | r=0,299, p=0,031 |
| ДСИ, % | r=0,129, p=0,448 | r=0,121, p=0,372 |
| ВРПВ, мс | r=–0,361, p=0,028 | r=–0,097, p=0,474 |
| ДКИ, % | r=0,159, p=0,349 | r=0,217, p=0,104 |
| ПЭС, % | r=0,397, p=0,019 | r=0,376, p=0,004 |
В группе больных шизофренией с МС возраст манифестации заболевания прямо коррелировал с ППСС, ДСИ, ВРПВ, ДКИ и ПЭС в обоих бассейнах и обратно — с ЧСС. В группе пациентов без МС возраст манифестации заболевания коррелировал только с ЧСС. Длительность заболевания в группе больных шизофренией с МС прямо коррелировала с ППСС и ПЭС и обратно — с ВРПВ в обоих бассейнах. Тогда как в группе больных без МС длительность заболевания прямо коррелировала с ПЭС в обоих бассейнах и ППСС в вертебробазилярном бассейне, а также обратно — с РИ в вертебробазилярном бассейне (см. табл. 3 и 4).
Обсуждение
В представленном исследовании были проанализированы показатели мозгового кровотока в каротидном и вертебробазилярном бассейнах методом РЭГ у больных шизофренией по сравнению с контрольной группой здоровых лиц, а также в зависимости от наличия/отсутствия МС. Согласно полученным данным, у больных шизофренией были выявлены значительные изменения гемодинамики головного мозга по сравнению с контролем, что согласуется с результатами предыдущих исследований [8—10, 13]. В целом у больных шизофренией, согласно показателям РЭГ, отмечаются недостаточность кровенаполнения в каротидном бассейне (параметр РИ), снижение эластичности стенки магистральных артерий (параметр ВРПВ), гипотонус артерий мелкого калибра и артериол (параметр ДКИ) и гипертонус артерий среднего калибра (параметр ПЭС) в каротидном и вертебробазилярном бассейнах. Указанные изменения свидетельствуют о цереброваскулярном заболевании у пациентов с шизофренией [14].
Дополнительно обнаружено, что в группе больных шизофренией с МС развитие заболевания в более раннем возрасте сопровождалось более выраженными изменениями мозгового кровотока, тогда как в группе больных шизофренией без МС такой зависимости не обнаружено. В отношении длительности заболевания картина цереброваскулярных изменений была схожа в обеих группах больных: с увеличением длительности заболевания отмечался рост тонуса резистивных сосудов (параметр ППСС) и артерий среднего калибра (параметр ПЭС) в обоих бассейнах. В группе пациентов с МС увеличение длительности заболевания также приводило к снижению эластичности стенки магистральных артерий (параметр ВРПВ), а в группе больных без МС — к снижению кровотока (параметр РИ) в вертебробазилярном бассейне.
У больных шизофренией с МС по сравнению с пациентами без МС отмечены более низкие показатели РИ и ВРПВ в каротидном бассейне. Таким образом, полученные данные позволяют предположить, что наличие МС у больных шизофренией способствует более выраженному снижению кровенаполнения и эластичности стенки магистральных артерий в каротидном бассейне, на который приходится основная часть (75—85%) кровоснабжения головного мозга [15]. Согласно данным литературы, вследствие снижения кровотока в головном мозге развивается гипоксия и даже аноксия тканей [8, 16]. В сочетании с вышеуказанными церебральными гемодинамическими нарушениями у больных шизофренией наличие МС может ускорять патологические процессы в головном мозге, приводя к ухудшению клинической картины и повышению риска неблагоприятного исхода. В таком случае использование в рутинном диагностическом процессе реоэнцефалографии является оправданным с целью мониторинга мозгового кровотока у больных шизофренией, а при разработке лечебно-реабилитационных мероприятий привлечение методов, направленных на нормализацию кровотока в головном мозге, является целесообразным для больных шизофренией, особенно при сопутствующем МС. В плане лекарственной терапии предпочтительно применять антипсихотики третьего поколения, имеющие наименьший риск развития МС.
Заключение
Сравнительный анализ церебральных гемодинамических параметров в группах больных шизофренией с сопутствующим МС и без него выявил значимые различия. Наличие МС у больных шизофренией сопровождалось более выраженными нарушениями мозгового кровотока в виде снижения кровенаполнения и эластичности стенки магистральных артерий в каротидном бассейне. Полученные данные указывают на то, что больных шизофренией с МС следует рассматривать как группу повышенного риска цереброваскулярных заболеваний.
Исследование проведено в рамках выполнения гос. задания №075-01392-23-00 «Персонализированная диагностика и терапия больных полиморбидными расстройствами шизофренического и аффективного спектра», регистрационный номер 123041900006-4.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.